课件：单基因遗传病.ppt

包括分子病(molecular disease)和先天性代谢缺陷(inborn error of metabolism) 1949年Pauling等发现了镰形红细胞贫血病，1956年Ingram测定了血红 蛋白的氨基酸取代。由此引出对血红蛋白分子结构的精细研究。 1948年Gibson发现了第一例先天性代谢缺陷高铁血红蛋白血症。 生化遗传病绝大多数属于常染色体隐性遗传，少部分为X连锁隐性遗传， 极少部分为常染色体显性遗传。 分子病血红蛋白病、血浆蛋白病、受体病、膜转运蛋白病等。 先天性代谢缺陷又称为遗传性酶病，主要指代谢过程中酶缺陷所导 致的疾病。,生化遗传病,第十一章 单基因遗传病,第一节 血红蛋白病,一、血红蛋白的分子结构极其遗传控制,类基因簇，16pterp13.3,类基因簇，11pterp15.5,-LCR（ 位点控制区）, G A , Alfa beta gama delta epsilon zita pusai theta,基因结构：,1 31 32 99 100 141,基因结构,1 30 31 104 105 146,从胚胎到成人珠蛋白表达变化,6 12 18 24 36 出生 6 12 18 24 30 (Wk),二、血红蛋白变异体与血红蛋白病 （一）血红蛋白变异体 1、单碱基置换： HbS6(谷缬），AU：GAG GUG 镰型红细胞贫血病，细胞低氧镰变，溶血性贫血。 单碱基置换除导致氨基酸替代外，也可能因终止密码的提前出现或延迟出现， 而导致肽链延长或缩短。 2、密码子缺失或插入： （赖 缬) Hb Lyon 15 16 17 18 19 20 21 15 16 19 20 21 密码子缺失或插入对肽链长度影响取决于插入或缺失的密码子数。,3、移码突变： Hb tak146147位 CAC-UAA CAC-ACU-AA （终止） （苏） 肽链由146aa变成157aa。 移码突变有可能导致肽链的延长或缩短。,融合基因是由于减数分裂中同源染色体不等交换所致，产生了重复和缺失。,含重复片段的染色体 Hb Miyada; Hb P(Congo) Anti-Lepore,缺失染色体 Hb Lepore,4、融合基因：Hb Lepore,（二）血红蛋白病 1、HbS镰形红细胞贫血症， 6(谷缬），纯合子病情严重，杂合子低氧分压下，红细胞镰变。 2、HbC6(谷赖），纯合子轻度溶血性贫血，杂合子无症状。 HbS 和HbC之间的突变位点相同，因此为真等位基因，同一基因突变位点不同则位异等位基因。 3、HbM高铁血红蛋白血症，（AD)，58(组酪)等，Fe原子呈高铁状态，丧失了血红素与氧的结合能力，导致组织缺氧。 4、Hb Bristol 67(缬天冬），血红蛋白不稳定，易变形沉淀而形成Heinz小体。,HbS,三、珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血） 由于珠蛋白合成减少或不能合成所致，分为型和型；缺失型和非缺失型。 （一） 珠蛋白生成障碍性贫血 按照缺失的基因数目不同分为4种： 1、Bart胎儿水肿症（-/-) 大部分珠蛋白为4，对氧亲和力很高，致使组织严重缺氧，胎儿水肿。一般 为流产或出生不久死亡。 2、Hb H病（-/-+） 患者发育早期部分珠蛋白为4，晚期部分为4，中度贫血。 3、标准型地中海贫血（-/+）（-+/-+） 轻度贫血。如果（-/+） x（-/+）将有可能生出Bart胎儿水肿症患儿。 4、静止型地中海贫血（-+/+） 无临床症状。,（二） 珠蛋白生成障碍性贫血(AR) 1、 0珠蛋白生成障碍性贫血（-/-） 重型，出生时正常，半周岁发病，过剩的珠蛋白沉淀为包含体。 2、 +珠蛋白生成障碍性贫血（-/+） 轻度贫血，无明显临床症状。,第二节 血浆蛋白病,AHG位于Xq28，186kb，26个外显子，编码332个氨基酸，基因突变形式主要为核苷酸取代，缺失，倒位、插入和移码突变。自1994年已报道的突变有174种，缺失有117种，插入有10种。 （二）血友病B(XR) 临床症状与血友病A相同。 凝学因子IX功能丧失，编码基因为PTC基因，位于Xq27.1-q27.2。有8个外显子，编码415个氨基酸基因突变形式主要为核苷酸取代，缺失，插入和移码突变。大部分为核苷酸取代。,（一）血友病A(XR) 自发性、反复出血不止。由于AHC遗传性缺乏所致。,凝学因子VIII,抗血友病球蛋白(VIIIAHC) VIII因子相关抗原(VIIIAgn) 促血小板粘附血管因子(VIIIvWF),（三）血友病C(AR) 由于第XI凝血因子缺乏所致，症状较轻，基因定位于15q11。,（四）血管性假性血友病 即促血小板粘附血管因子(VIIIvWF)缺陷所致，基因定位于12pter-p12，长度为180kb，临床症状较轻。,2019/8/20,13,可编辑,第三节 胶原蛋白病,胶原占人体总蛋白20以上，由多种细胞合成。 组成胶原的多肽链有三种： 1、 2、3。 胶原蛋白病又称为结缔组织病，主要有： *成骨不全AD遗传，发病率1/15000，分为I型和II型。 I型：骨质疏松，易骨折，巩膜蓝色，牙生长不齐，身材矮小。 致病基因位于17q21.3和7q22.1，编码的1蛋白178甘半胱，或末端移码突变。 II型：致死性成骨不全。 1蛋白94甘半胱以及其他突变。,*Ehlers-Danlos综合征(EDS)多种亚型，AD或AR，发病率1/5000，典型症状是皮肤可过渡伸展，脆弱易碎，愈合差，骨关节易脱位。分子病因有多种。与多种胶原蛋白突变有关。,第四节 肌营养不良,肌营养不良,Duchenne muscular dystrophy, DMD Becker muscular dystrophy, BMD,DMD发病率为1/3300，呈XR遗传，35岁开始发病，进行性加重，20岁前死于呼吸衰竭和心力衰竭。基因位于Xq21.2，2500kb，是已知最大的基因，80个外显子，蛋白质分子量为427kD，称为dystrophin。 DMD可发生多点缺失和突变。 BMD症状较DMD轻，和DMD同属同一基因，但缺失范围小，能合成一定量的dystrophin。,第五节 受体蛋白病,受体蛋白病是一类由于细胞膜或细胞质受体缺陷，导致信号分子对细胞 调节的变异，从而使机体产生的病理反应。,家族性高胆固醇血症AD, 19p13.1-13.2 患者由于血液中胆固醇和甘油三酯增高，导致冠心病、心肌梗死。 此症共有6种类型，分别决定于不同的位点。其中2型是由于细胞膜上低密度脂蛋白受体缺陷而导致。,LDL受体缺陷使负反馈受阻,第六节 膜转运蛋白病,肝豆状核变性（Wilsons Disease) 1. AR 2. 临床症状： 进行性肝硬化，伴有基底神经节豆状核变性，引起神经症状。 3. 病因：存在细胞膜上的与铜转运有关的ATP7B缺陷导致铜不能从细胞内及时清除而在组织中沉积。 4、基因定位：13q14.3,第七节 酶蛋白病,由于基因变异导致代谢酶的改变而引起的疾病。先天性代谢病,一、氨基酸代谢病(p180） （一）苯丙酮尿症 (PKU)（AR） 1934年首次发现，欧美地区发病率为1/16000。杂合子频率为1/50-1/70。 主要症状：智力发育障碍，易激动，好动，肌张力高，共济失调，小便和汗液有特殊气味等。,PKU的检查和防治: 新鲜尿液可与氯化铁发生颜色反应，形成绿色环，但阳性率低。应该应用高效液相色谱法进行血液苯丙氨酸浓度检查。 早期确诊后，应给予低苯丙氨酸饮食，并维持终生。,恶性苯丙酮尿症,二氢蝶呤还原酶的缺乏 使苯丙氨酸在体内积累，导致恶性苯丙酮尿症。,（二）尿黑酸尿症(AR) 大量尿黑酸产生。机体中也积存了大量的尿黑酸，在结缔组织中沉积，导致褐黄病，发展为关节炎。 基因定位于3q21-23。发病率为1/250000。 （三）白化病（AR） 皮肤、毛发呈白色。眼呈浅兰色。畏光，眼球震颤。暴露皮肤易生皮肤癌。 I型酪氨酸酶阴性。 II型酪氨酸酶阳性。能合成褐黑色素，不能合成真黑色素，病因不明。 两个白化病人婚配可能生出正常儿，因为一个是I型，另一个为II型： aaBBAAbbAaBb,眼皮肤白化病,二、糖代谢病 （一）半乳糖血症具三种亚型：I; II; III,半乳糖代谢途径,*具有多态性,半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶编码基因具有多态性：Gt+; GtD; gt，各种等位基因的组合酶活性不同。,第八节 1抗胰蛋白酶缺乏症,1抗胰蛋白酶(1-AT）广泛存在于各种体液中，其作用是抑制多种酶，如胰蛋白酶、胶原酶、凝血酶、弹性蛋白酶等。如果1-AT含量下降，将导致弹性蛋白酶升高，引