课件：内科学——白血病.ppt

白血病 (Leukemia),主要内容,概述 病因和发病机制 临床表现 实验室检查 诊断标准 鉴别诊断 治疗,概述,定义： 白血病是一类造血干细胞的恶性克隆 性疾病。其克隆中的白血病细胞增殖 失控、分化障碍、凋亡受阻，而停滞 在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其 他造血组织中白血病细胞大量增生累 积，并浸润其他器官和组织，而正常 造血受抑制并浸润其他器官和组织。,Pluripotential stem cells,Myeloid stem cells,Lymphoid stem cells,Unipotential progenitor cells,Immature hematopoietic cells,mature hematopoietic cells,Erythrocytes: transport oxygen,Neutrophil Basophil Eosinophil Monocytes/Macrophage,Defense against infection,Platelets: Mediate blood clotting,T-lymphocytes: antigen presenting,B-lymphocytes Plasma cell:,Source of antibodies,白血病的分类,急性白血病 （AL）,慢性白血病 （CL）,急性淋巴细胞白血病（ALL）,急性非淋巴细胞白血（ANLL,AML）,慢性粒细胞白血病（CML）,慢性淋巴细胞白血病（CLL）,少见类型白血病,【发病情况】,发病率： 3-4/10万（14亿38640） ALCL，AML ALL CML CLL 男性女性 （1.81:1） 病种随年龄呈不均匀分布 与亚洲其他国家接近，低于欧美 死亡率：第6位（男性）、第8位（女性） 第1位（儿童及35岁以下成人）,【病因和发病机制】,【病因和发病机制】,一、生物因素（病毒感染-人类T淋巴细胞病毒型，EB病毒；免疫功能异常） 二、物理因素（电离辐射，日本广岛-30倍，长崎-17倍，DNA裂变 断裂、重组） 三、化学因素（苯-油漆、染料、塑料、农药，烷化剂-CTX、氮芥） 四、遗传因素（同卵双生，1/5，唐氏综合征-50/10万） 五、其他血液病（MDS、淋巴瘤、PNH.),第二节 急性白血病,定义：,急性白血病（acute leukemia， AL）是造血干细胞的恶性克隆性疾 病，发病时骨髓中异常的原始细胞及 幼稚细胞（白血病细胞）大量增殖并 广泛浸润肝、脾、淋巴结等各种脏 器，抑制正常造血。主要表现为贫 血、出血、感染和浸润等征象。,FAB分类法,AL,ANLL（AML）,ALL,M0（minimally differentiated AML） M1（AML without maturation） M2（AML with maturation） M3（APL） M4（AMML） M5（AMoL ） M6（EL） M7（AMeL）,L1 L2 L3,M0（急性髓细胞白血病微分化型） 骨髓原始细胞30 无嗜天青颗粒及Auer小体，核仁明显 髓过氧化物酶(MPO)及苏丹黑B阳性细胞3 电镜下MPO阳性 CD33或CD13等髓系标志可呈阳性，淋巴系抗原通常为阴性，血小板抗原阴性,M1（急性粒细胞白血病未分化型） 原粒细胞（型型，原粒细胞浆中无颗粒为型，出现少数颗粒为型）占骨髓非红系有核细胞（NEC，指不包括浆细胞、淋巴细胞、组织嗜碱细胞、巨噬细胞及所有红系有核细胞的骨髓有核细胞计数）的90以上 其中至少3以上的细胞为MPO阳性,M3（急性早幼粒细胞白血病） 骨髓中以颗粒增多的 早幼粒细胞为主，此类 细胞在NEC中30,M2（急性粒细胞白血病部分分化型） 原粒细胞占骨髓NEC的3089 其他细胞10 单核细胞20 （我国将M2分为M2a和M2b， M2a即M2，M2b特点：骨髓中原始及早幼粒细胞增多，但以异常的中性中幼粒细胞为主，有明显的核浆发育不平衡，核仁常见，此类细胞30）,M4（急性粒-单核细胞白血病） 骨髓中原始细胞占NEC的30以上 各阶段粒细胞占3080 各阶段单核细胞20 M4Eo 除上述特点外，嗜酸性粒细胞在NEC中5,M5（急性单核细胞白血病） 骨髓NEC中原单核、幼单核及单核细胞80 原单核细胞80为M5a 原单核细胞80为M5b,M6（红白血病） 骨髓中幼红细胞50 NEC中原始细胞（型型）30,M7（急性巨核细胞白血病） 骨髓中原始巨核细胞30 血小板抗原阳性 血小板过氧化物酶阳性,L1 原始和幼淋巴细胞以小 细胞（直径12m）为 主,L2 原始和幼淋巴细胞以大 细胞（直径12m）为 主,L3（Burkitt型） 原始和幼淋巴细胞以 大细胞为主，大小较一 致，细胞内有明显空泡， 胞浆嗜碱性，染色深。,【临床表现】 起病急缓不一，临床征象： 贫血、发热、出血（均为正常骨髓造血功能受抑制表现） 浸润（白血病细胞增殖浸润表现）,正常骨髓造血功能受抑制表现,贫血 部分患者因病程短，可无贫血 半数患者就诊时已有重度贫血，尤其是继发于MDS者 贫血原因：红细胞生成受抑、出血,正常骨髓造血功能受抑制表现,发热 半数患者以发热为早期表现 可出现低热或高热，伴有畏寒、出汗 高热往往提示继发感染，口腔炎、牙龈炎、咽峡炎最常见；肺部感染、肛周炎、肛旁脓肿亦常见 最常见的致病菌为革兰阴性杆菌 长期应用抗生素者可出现真菌感染 可发生病毒感染，偶见卡氏肺孢子虫病 发热原因：肿瘤性发热、感染,正常骨髓造血功能受抑制表现,出血 以出血为早期表现者近40 出血部位：以皮肤瘀点、瘀癍、鼻出血、牙龈出血、月经过多为多见；眼底出血可致视力障碍；APL呈全身广泛性出血 多数AL死于出血，其中多数为颅内出血 出血原因：白血病细胞在血管中淤滞及浸润、血 小板减少、凝血异常、感染,白血病细胞增殖浸润的表现,淋巴结、肝、脾肿大 淋巴结肿大以ALL多见，纵隔淋巴结肿大常见于T细胞ALL 骨骼和关节 常有胸骨下段压痛，儿童多见关节、骨骼疼痛，骨髓坏死出现骨骼剧痛 眼部 绿色瘤粒细胞白血病,口腔和皮肤 牙龈增生、肿胀；皮肤蓝灰色斑丘疹 M4和M5 中枢神经系统白血病（CNSL） 常发生在治疗后缓解期，儿童常见 白血病髓外复发的最常见部位 ALL最常见，其次为M4、M5和M2 睾丸 白血病髓外复发的第二常见部位，多见于ALL 其他,课间休息,【实验室检查】 血象 骨髓象(M) 细胞化学 免疫学检查(I) 染色体(C)和基因改变(M) 血液生化改变,血象 WBC：多数，也有正常或 WBC10109/L白细胞增多性白血病 WBC1.0109/L白细胞不增多性白血病 多数可见数量不等的原始和/或幼稚细胞 RBC：多数为正常细胞性贫血，少数可找到幼红细胞 PLT：，约5060109/L，晚期极度减少（2109/L）,骨髓象 诊断AL的主要依据和必做检查 参见FAB分类法 需要特殊注意的几个问题： 原始细胞/全部骨髓有核细胞（ANC）30为AL的诊断标准 低增生性白血病 Auer小体仅见于ANLL，有独立诊断意义,Auer小体,细胞化学,AML，POX,ALL，PAS,M5，非特异性酯酶,M5，非特异性酯酶，NaF抑制,免疫学检查,白血病免疫学积分系统（EGIL，1998）,急性白血病免疫学分型,急性淋巴细胞白血病的亚型和分布,特别提示： APL：CD13，CD33，CD9，CD68+， HLA-DR,染色体和基因改变,白血病常见的染色体异常和受累基因,APL患者染色体异常t(15;17)(q22;q21),2019/8/20,46,可编辑,PML-RAR形成示意图,血液生化改变 血清尿酸（特别在化疗期间） 尿酸排泄量尿酸结晶 凝血机制障碍DIC 血清、尿溶菌酶活性M4、M5 脑脊液检查：压力，WBC，Pro， Glu，涂片可找到白血病细胞 CNSL,【诊断】,1、临床表现：贫血、感染、出血、浸润 2、血象：WBC高低不一，以高为主，涂片可有原始或幼稚细胞；Hb；PLT 3、骨髓象：骨髓增生明显或极度活跃，原始细胞30%；具体参考FAB分类法 4、免疫学、细胞遗传学、分子生物学检查,治疗,一般治疗,（一）紧急处理高白细胞血症,按诊断分类实施相应方案,化疗前短期预处理,ALL地塞米松，10mg/m2，iv,AML羟基脲，1.52.5g/6h，po 约36h,（二）防治感染,入住层流病房或消毒隔离病房 应用G-CSF或GM-CSF 适用：ALL；老年、强化疗或伴感染的AML 微生物培养，迅速进行经验型抗生素治疗,（三）成分输血支持,严重贫血吸氧、输浓缩红细胞Hb80g/L 注意：白细胞淤滞时，不宜马上输红细胞 PLT输注单采血小板悬液 出血直至止血 预防严重出血PLT10109/L 合并感染PLT 20109/L 去除白细胞；灭活淋巴细胞,（四）防治尿酸性肾病,多饮水，24h持续静脉补液每小时尿量150ml/m2 碱化尿液，保持碱性尿 别嘌醇，100mg，tid，po 少尿和无尿按急性肾衰竭处理,（五）维持营养,维持水、电解质平衡 高蛋白、高热量、易消化食物 必要时静脉补充营养,抗白血病治疗,（一）治疗策略 1、诱导缓解治疗 目标：迅速获得CR 方法：化学治疗（化疗） CR：白血病的症状和体征消失，外周血中性粒细胞绝对值1.5 109/L，血小板100109/L，白细胞分类中无白血病细胞； 骨髓中原粒细胞早幼粒细胞（原单幼单核细胞或原淋幼淋巴 细胞）5，M3型除了原粒早幼粒细胞5，还应无Auer 小体，红细胞及巨核细胞系列正常，无髓外白血病。 理想的CR：白血病的免疫学、细胞遗传学和分子生物学异常标志 均应消失。 2、缓解后治疗 目标：争取无病生存（DFS）和痊愈 方法：化疗和HSCT,细胞周期,（二）ALL的治疗, 缓解后治疗,复发,复发：CR后在身体任何部位出现可检出的白血病细胞 时间：多在CR后2年内 部位：骨髓复发最常见 治疗： 原方案诱导； HDAra-c 联合米托蒽醌/氟达拉宾 治疗效果：2次缓解期短，长生存率低。 髓外复发 多见于CNS、睾丸，常有骨髓MRD 治疗：局部治疗+全身化疗 CNSL未接受过放疗者 HDMTX/Ara-c 联合CNS照射/鞘内给药，接受放疗者鞘内给药效果差。,（三）AML的治疗, 诱导缓解治疗,维甲酸综合征 多见于APL单用维甲酸诱导过程中，3%-30%发生率。 易患因素：初诊时白细胞高及治疗后迅速上升者 表现：发热，体重增加，肌肉、骨骼疼痛，呼吸窘迫、肺间质浸润、胸腔积液、心包积液、皮肤水肿、低血压、急性肾衰甚至死亡。 机制：细胞因子大量释放（IL-1，TNF、IL-6） 粘附分子表达增多 治疗：停用、吸氧、利尿、激素、单采、化疗,AML与ALL不同点： AML CNSL发生率低 2% 初诊时血中白血病细胞高、伴髓外病变、M4/M5、CD7+和CD56+应预防性鞘内给药 国内多数单位在CR后常规预防性鞘内给药，次数少于ALL AML比ALL治疗时间明显缩短, 缓解后治疗, 复发和难治性AML治疗, HD Ara-C联合化疗 新药联合化疗：如氟达拉宾+IDA+G-CSF 年龄大或继发性：预激方案 HSCT：HLA相合、部分相合、半相合 免疫治疗：NST（非清髓性干细胞移植）、DLI（供体淋巴细胞输注）、髓系单抗,（四）老年AL的治疗,疾病特点：由MDS转化而来、继发于某些理化因素、耐药、重要器官功能不全、不良核型者多见。,治疗特点：强调个体化治疗，多数需减量化疗,对于少数体质好、支持条件好的患者，可采用中年患者的方案治疗，有HLA相合同胞供体者可行NST,急性白血病,平均生存期3个月,不经特殊治疗,ALL，19岁， WBC50109/L,5070长期生存 至治愈（最好）,CR，巩固 与维持治疗,女性ALL,预后好于男性,APL,预后良好 多可治愈,年龄较大 白细胞高,预后不良,染色体改变,继发于放、化疗或MDS， 复发，多药耐药，较长时间 化疗达到缓解，髓外白血病,预后差,ANLL，伴-5、-7 和复杂染色体异常,预后差,ANLL，伴t(8;21)、 t(15;17)、inv（16）,预后好,ALL，伴t(9;22)、 WBC25109/L,预后差,课间休息,第三节 慢性粒细胞白血病,概 述,CML是一种发生在早期多能造血干细胞上的恶性骨髓增生性疾病（获得性造血干细胞恶性克隆性疾病）。 病程发展较缓慢，主要涉及髓系，外周血粒细胞显著增多并有不成熟性，脾大。 在受累的细胞系中，可找到Ph染色体和（或）BCR-ABL融合基因。 降白细胞治疗，中位生存期为35年。 分为慢性期（CP）、加速期（AP）、急性变期（BP/BC）。,中年多见，男女；起病缓慢 慢性期 （1-4年） 无症状：偶尔发现血象异常、脾大 代谢亢进症状：低热、多汗、盗汗、乏力、 体重 腹胀、巨脾脾梗死 白细胞淤滞症 胸骨压痛阳性,【临床表现和病程演变】,加速期 （数月-数年） 发热、体重、骨痛、贫血、出血加重及脾脏进行性肿大 、原有治疗药物无效 急性变期 （数月） 临床表现与AL相似，多为急粒变，少数急淋变、急单变 预后极差,CML病程演变的可能分子机制,p53丢失 RAS改变 MYC异常 p190BCR-ABL出现 BCR-ABL位点DNA甲基化 IL-1,（一）血象: 1、WBC：计数显著升高，常超过20109L，早期常在50109L以下，晚期可达100109L以上 分类：中性粒细胞为主，以中性中幼、晚幼、杆状核粒细胞增多为主；原始细胞10；嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞增多 2、血小板计数，早期正常或，晚期 3、RBC计数，早期正常，晚期,【实验室检查】,一、慢性期,（二）中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP） 活性减低或阴性，治疗有效时活性恢复，复发时下降 （三）骨髓 增生明显至极度活跃，以粒系为主，粒/红比例明显增高，中性中、晚幼及杆状粒细胞明显增多，原粒10 嗜酸、嗜碱性粒细胞增多 红系相对减少 巨核细胞正常或增多，晚期减少,CML骨髓象,（四）细胞遗传学及分子生物学检查 90以上病人有Ph染色体：(9;22) (q34；q11) 9号染色体长臂C-ABL原癌基因易位至22号 染色体长臂断裂点簇集区BCR，形成BCR-ABL融合基因，编码p210蛋白，具有酪氨酸激酶活性，引起CML。 Ph染色体见于粒细胞、红细胞、单核细胞、巨核细胞、淋巴细胞。 5病人BCRABL融合基因阳性，Ph染色体阴性。 （五）血液生化 尿酸 LDH,PH染色体形成示意图,血或骨髓原粒细胞10% 外周血嗜碱性粒细胞20% 不明原因的血小板进行性减少或增加 除Ph染色体以外又出现其他染色体异常 粒-单系祖细胞（CFU-GM）培养，集簇增加，集落减少 骨髓活检示胶原纤维显著增生,二、加速期,骨髓中原粒细胞或原淋+幼淋细胞或原单+幼单细胞20% 外周血原粒+早幼粒细胞30% 骨髓中原粒+早幼粒细胞50% 出现髓外原始细胞浸润,三、急性变,1、不明原因的持续性白细胞数增高 2、脾大 3、血液学改变 4、骨髓象改变 5、Ph染色体 6、BCR-ABL融合基因,【诊断】,一、Ph染色体阳性疾病 2%AML、5%儿童ALL、25成人ALL 鉴别点：骨髓象 二、其它原因引起的脾大 血吸虫病、慢性疟疾、黑热病、肝硬化、脾亢 鉴别点：原发病特点、血象、骨髓象、Ph染色体,【鉴别诊断】,类白 慢粒 原发病 感染、恶性肿瘤等 无 脾 不大或轻度肿大 明显（巨脾） WBC 很少50109/L 可100109/L 中毒颗粒 常有 常无 嗜酸嗜碱细胞 正常 增多 NAP 强阳性 活性 Ph （-） （+） 治疗 随原发病治愈而消失 需特殊治疗而缓解,三、类白血病反应,相似处：脾大、血象中WBC ，出现幼粒细胞 鉴别点：多数WBC30109/L NAP阳性 外周血中见幼红，泪滴样红细胞易见 骨髓穿刺干抽 Ph染色体（-） 骨髓活检网状纤维染色阳性,四、骨髓纤维化,一、白细胞淤滞症的紧急处理 白细胞单采 羟基脲化疗 水化 碱化尿液,【治疗】,二、化学治疗 只能达到血液学缓解，不改变生存期 化疗同时水化、碱化尿液，口服别嘌醇， 防止尿酸性肾病,（一）羟基脲：首选化疗药 DNA合成抑制剂，作用于晚阶段及成熟粒细胞 起效快，持续时间短，需小剂量维持。 （二）白消安（马利兰）：作用于早期祖细胞 23周后细胞开始下降，停药后仍继续