课件：缺血性心肌病的代谢治疗与康复.pptx

王磊 江苏省中医院 江苏省老年医院 南京江宁医院 德国乌尔姆大学,缺血性心脏病的代谢治疗与心脏康复,主 要 内 容,IHD面临的严峻挑战及治疗理念的转变,IHD的代谢治疗的理论与实践,IHD与心脏康复,主要内容,IHD临床治疗的前景与展望,缺血性心血管病的发病率大幅度增加，并且20年内仍然会大幅度增长 心血管疾病介入治疗及药物治疗与国际接轨 危险因素的预防和治疗已经成为心血管临床的常规任务,缺血性心脏病，已经成为 威胁人类健康的重大的公共卫生问题,冠状动脉疾病（CAD）=缺血性心脏病（IHD）？动脉狭窄是最关键问题？,心绞痛患者均一致有冠脉粥样硬化性阻塞表现吗? 否,瑞典注册研究：超过60%的女性胸痛患者和30%的男性胸痛患者，冠脉造影显示无狭窄,瑞典冠脉血管造影和血管成形术注册研究，入选2006-2008年间12200例稳定性胸痛患者，评估诊断性冠脉造影和心血管药物应用的合理性，并检测冠脉造影发现和临床终点之间的关系,1VD：1支血管病变；2VD：2支或2支以上血管病变,冠脉狭窄对心肌灌注有可预测的影响吗?,Park SJ, et al. Circulation. 2011;124:951-957.,FFR:血流储备分数 MLA:minimal lumen area,最小管腔面积,狭窄程度并不能预测冠脉血流,对心绞痛治疗，解除狭窄能持续控制症状吗?,COURAGE研究,PCI+最佳药物治疗,仅最佳药物治疗,34%,42%,治疗后1年心绞痛发作比例,治疗后1年心绞痛发作比例,N=2287，有明显缺血证据的稳定性冠心病患者，1149例接受PCI+最佳药物治疗，1138例仅接受最佳药物治疗。PCI+最佳药物治疗组术后1年，仍有34%的患者发生心绞痛,Boden WE, et al. N Engl J Med. 2007;356:1503-16,心肌缺血机制的不断更新：具有多种病因机制，且可能多重机制重合,European Heart Journal (2014) 35, 11011111,缺血性心脏病的治疗原则： 心肌代谢需求与冠脉血供平衡,控制危险因素 稳定冠脉斑块 减少心肌缺血 改善症状和生活质量 预防冠脉疾病事件 延长预期寿命,缺血性心脏病是一种多因素共同作用的综合征。新的治疗更新：代谢治疗和运动康复治疗,抗心肌缺血治疗措施,仅仅改善血流动力学？,缺血性心脏病理念的重要更新,1.缺血性心脏病可能是由多种血管或非血管性机制共同参与的结果。 2.无论何种机制导致的缺血，关注心肌细胞的缺血保护是临床治疗的关键所在。 3.恢复心肌氧供平衡，改善心肌能量代谢,美国心脏病学会 美国心脏学会 美国内科学会 欧洲心脏病学会 中华医学会心血管病学分会,缺血性心脏病治疗策略：代谢治疗,心肌氧供特点,心肌氧摄率NO.1,心肌氧供特点,组织需氧增加时,增加血流量,增加氧摄取率,正常情况下的主要来源，潜力有限，调节空间小,需求增加时的主要来源，调节空间相对大,血管调节机制：冠状动脉,阻力型小动脉：构成对血流的阻力，直径：100-450um 控制进入心肌的血流量,阻力型小动脉张力调节机制,1.压力机制：舒张压（DBP）和心肌张力 70-150mmHg波动，血流量变化约40% 2.神经机制：交感：a1，增加Ca-内流，收缩 2，小动脉，扩张 1，大动脉，扩张 副交感（胆碱能受体），血管扩张,冠脉血管调节重要机制：微循环,每一根心肌纤维都有一条毛细血管,冠状微循环调节机制,1.神经性调控系统：收缩/扩张 2.血管内皮调节系统：释放一氧化氮扩张 释放内皮素收缩 3.代谢性血管扩张系统：心脏局部代谢产物（重要） 作用部位：小动脉平滑肌 毛细血管前括约肌,冠脉微循环调节机制,腺苷对冠脉血流的调节作用,作用：正常情况下对冠脉血流影响小 病理情况下（缺血、缺氧）生成，并发挥重要作用 来源：ATP降解生成 摩尔比：ATP:腺苷=1:1000 靶点：1.直接作用 阻力型小动脉，直径100um，毛细血管前括约肌 2.间接作用 ATP敏感性钾通道,腺苷对冠状血流的调节作用,嘌呤类受体,P1受体 对腺苷敏感,P2受体 对ATP敏感,A1型 心肌细胞,A2型 血管平滑肌细胞,抑制cAMP形成，作用于抑制性G蛋白，使窦房结细胞超级化，心脏停搏。,增加cAMP形成，血管扩张。,激活ATP敏感性K通道，血管扩张。,ATP 病理情况下冠脉血流调节的重要物质,正常心肌能量代谢,低效途径：合成单位ATP需6.3分子氧,高效途径：合成单位ATP需5.6分子氧,葡萄糖氧化,脂肪酸氧化,约占心肌供能的70%,约占心肌供能的30%,FABPpm:细胞质膜脂肪酸结合蛋白；GLUT：葡萄糖转运蛋白； CM：乳糜微粒；PDH：丙酮酸脱氢酶；VLDL：极低密度脂蛋白,葡萄糖,脂肪酸,1分子葡萄糖氧化产生38分子ATP,一分子软脂酸可净产生129分子ATP,万爽力，代谢调节剂 对血流动力学参数无影响,Fundamental 27:942,*长链3-酮酰辅酶A硫解酶，简称3-KAT：线粒体内进行脂肪酸氧化的关键酶,万爽力选择性抑制3-KAT酶，使心肌脂肪酸代谢途径向葡萄糖代谢途径转变 每消耗1个氧分子，葡萄糖氧化产生6.4分子ATP，游离脂肪酸氧化产生5.6分子ATP，也即消耗同等量的氧，葡萄糖氧化供能比游离脂肪酸氧化供能高出,Fundamental 27:942,1228,缺血条件下，有氧脂肪代谢相对增强，无氧糖酵解增加，有氧糖代谢减少,缺血情况下，血脂肪酸水平在应激状态下显著增加，脂肪酸氧化增加，抑制无氧糖酵解产物丙酮酸进一步发生氧化代谢，无氧糖酵解产物乳酸增加，进而造成细胞酸中毒和钙超载,Stanley WC. European Heart Journal Supplements . 2001; 3 , O2O7,(2H+O=H2O),曲美他嗪的作用,利用有限的氧产生更多ATP, 改善心肌能量代谢抑制脂肪酸氧化，刺激心肌葡萄糖代谢，优化心肌能量代谢； 通过非血流动力学机制，作用于线粒体水平，直接细胞保护作用； 是抗心肌缺血传统治疗的重要补充，或联合应用,减少心肌缺血发作-心绞痛 增加缺血心肌收缩力-缺血性心肌病 减轻缺血导致的心肌细胞凋亡和死亡 减轻缺血导致的心肌纤维化 稳定细胞膜-减少缺血性心律失常,减轻左室重构,万爽力 安全性,不良反应发生的比率,万爽力：联合用药,IHD患者消除症状和恢复活动同等重要,J Am Coll Cardiol 2012;60:e44 164.,全面或近乎完全的消 除心肌缺血症状,保持和恢复物理活动，功能状态和生活质量,另一个误区：心功能决定机体功能？,心脏病能运动？ 何时运动？ 怎么运动？ 安全性？ 效果？ 药物？,全身慢性炎症 身体成分的改变 运动能力下降 骨骼肌损害 无力 萎缩 心理改变,全身效应,全身效应：生活质量全面下降,对其它器官的损害 糖尿病 周围血管病变 慢性肾病 肺部疾病 ,运动系统,神经系统,心血管系统,呼吸系统,内分泌系统,免疫系统,心血管疾病的全身效应,1. Grigaliuniene A, et al. Hellenic J Cardiol. 2013;54:107-118 2. Kinnard DR, et al. J Am Coll Cardiol. 1988;12(3):791-796 3. Giullauria F, et al. Eur J Prev Cardiol. 2012;19(6):1410-19 4. Redfield MM, et al. JAMA. 2013;309(12):1268-77,研究显示：IHD患者运动耐量 显著下降40-60%,运动耐量下降与心肌缺血/心绞痛发作相关,22,20,18,16,14,12,10,8,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,峰值耗氧量(ml/kg/min),血流储备分数(FFR),Tanaka S, et al. Circ J. 2009;73:2308-2314,N=15，男性稳定性心绞痛患者，通过心肺运动试验测量患者峰值耗氧量，评估心肌缺血严重度(用血流储备分数-FFR衡量)和运动耐量之间的关系,y=25.4x-4.3,肌少症导致心衰患者 运动耐量下降，肌肉力量下降,Fulster S, et al. European Heart Journal (2013) 34, 512519,横断面研究，评估心衰患者中肌少症的发生率及临床影响。入组了200例稳定性心衰患者，测量患者的肌肉量、力量，峰值耗氧量、六分钟步行距离等指标,握力降低与全因及心血管死亡风险和心血管疾病（CVD）发生风险升高有关,运动康复是稳定性冠心病治疗的Ia推荐,美国IHD诊治指南(2012)1,ESC稳定性冠心病诊治指南(2013)2,中国心脏康复专家共识(2013)3,1. Fihn SD, et al. Circulation. 2012 Dec 18;126(25):e354-471 2. Eur Heart J. 2014 Sep 1;35(33):2260-1 3.中华医学会心血管病学分会等. 中华心血管病杂志. 2013;41(4):267-275,34,心脏运动康复的作用和可能机制,增强心肌收缩力 增加冠状动脉血流，促冠脉侧支形成，增加电稳定性 可调节血压和心率，降低血管阻力 抑制心肌纤维化和病理性重构 抑制或延缓动脉硬化的发生和进展 减少血小板聚集 改善内皮功能 抑制炎症反应,2019/8/21,35,可编辑,36,调节糖、脂代谢，增加胰岛素的敏感性 减轻体重或保持理想体重 改善神经内分泌和自主神经功能 消除情绪紧张，有助于改善睡眠 提高机体的最大摄氧量和运动耐力 提高骨骼肌摄氧和利用氧能力 改善生活质量和社会适应能力,冠心病患者规律的运动训练 可降低15-31% 的全因死亡和心脏性死亡,心脏运动康复的作用和可能机制,CPET,6MWT,ET,Stress Echo,心脏康复的运动评估方式,38,制定运动处方,运动强度：中低强度有氧运动 无氧阈或6080% VO2 max/kg（METs） 以最大心率的60%85% 为指标 RPE Borg分级约13-15级 运动方式：步行、自行车、太极拳 运动时间和频率：10-60分钟,以运动为基础的心脏康复项目中并发症的发生率,b死亡率14%；c死亡率75%；d死亡率0 Exercise and acute cardiovascular events;placing the risks into perspective.A Scientific Statement from the American Heart Association Council on Nutrition,Physical Activity,and Metabolism and the Council on Clinical Cardiology.Circulation,2007:1643-55.,药物治疗是提高运动耐量的重要途径,1.Ladage D , et al. Cardiovasc Ther. 2013，31(2):76-83 2.Toshima H, et al. Jpn Heart J. 1986 Sep;27(5):701-15 3.Nyberg G, et al. Eur Heart J. 1986;7:835-842 4.Stroes ES, et al. Eur Heart J. 2015;36(17):1012-22 5.Fragasso G, et al. Eur Heart J. 2006;27(8):942-8 6.Monti LA， et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2006;290: E54E59,1,2,3,4,5,6,万爽力独特作用机制 优化“心”“肌”能量代谢,5.Fragasso G, et al. Eur Heart J. 2006;27(8):942-8 6.Monti LA， et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2006;290: E54E59,心脏康复五大处方专家共识,冠心病康复二级预防共识 心血管科就诊患者心理处方专家共识 心血管疾病戒烟处方专家共识 心血管疾病营养处方专家共识 冠心病患者运动指导专家共识 冠心病心脏康复药物处方管理专家共识,中国康复医学会第四届心血管病专业委员会,目的是为了规范心脏康复中的药物使用，明确药物对运动耐量和运动风险的影响，药物对心理状态的影响，指导心脏康复的医护人员合理、规范用药。,冠状循环,缺血性心脏病的管理,不仅关注冠状动脉，还要关注微血管 不仅关注血管，还要关注心肌（线粒体） 不仅要关注心肌，还要关注骨骼肌,缺血性心脏病的管理,即使经最佳药物或血运重建治疗，早期心绞痛复发风险仍高，且缺血病变仍在进展 心肌细胞是真正发生缺血的部位，能量代谢异常贯穿缺血性心脏病的始终 骨骼肌细胞的有氧代谢能力，是运动耐量的重要体现，与心功能有重要的代偿关系 及早联合万爽力，显著改善SCAD患者症状、提高心功能、增加运动耐力并有可能改善长期预后,心脏康复中心,心脏运动康复解读 王磊 -心脏运动康复临床实践培训教材 -Clinical Cardiac Rehabilitation Training Textbook,47,谢谢,电话Email：,万爽力：心脏影响,49,血管平滑肌,尼可地尔,尼可地尔的抗心绞痛双重作用机制,49,激活Ca2+泵，钙离子外流 降低收缩蛋白对Ca2+的敏感性,Ca2+通道关闭， Ca2+内流,曲美他嗪显著降低无症状心肌缺血发作,糖尿病合并缺血性心脏病患者（n=30），在标准治疗基础上随机予曲美他嗪（20 mg t.i.d.）或安慰剂治疗6个月，期间行24小时心电图监测,0,10,-10,-20,-30,-40,37%,42%,无症状心肌缺血 发作次数/24h,无症状心肌缺血发作 总时间min/24h,P0.01,P0.01,Int J Cardiol. 2007;120:79,与基线相比变化比例（%）,及早联合曲美他嗪 显著增加患者最远步行距离达23%,Vitale C, et al. Pharmacol Res. 2001;63(4):278-83,N=100，外周动脉疾病且跛行患者，随机接受安慰剂或曲美他嗪治疗3个月，通过平板试验评估患者最远步行距离,P0.001,最远步行距离(米),86%的患者正在服用他汀,曲美他嗪快速提高缺血阈值及运动耐量助力患者更早运动,双盲、安慰剂对照、交叉研究，入选10名稳定性心绞痛患者，患者分别单次服用曲美他嗪(单次60mg)或安慰剂，服药后2h测量运动耐量，评估曲美他嗪对运动耐量的影响,Sellier, et al. Presse Med. 1986;15(35):1771-1774,曲美他嗪服药2小时即显著增加缺血阈值,17% P0.02,0.8METs P0.02,曲美他嗪,曲美他嗪是一种抗心肌缺血的代谢调节剂，对血流动力 学无影响 曲美他嗪20mg tid与普萘洛尔具有相同的抗心绞痛疗效 曲美他嗪 35mg bid与受体阻滞剂联合应用，改善劳力 诱发的心肌缺血 曲美他嗪改善糖尿病患者的糖化血红蛋白和高血糖 缺乏曲美他嗪对稳定性冠心病预后影响的大规模研究,ATPCI研究：将揭示曲美他嗪对SCAD患者长期预后的影响,研究设计：国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究,10300例PCI术后稳定心绞痛患者 (中国入选900例),曲美他嗪35mg，bid，n=3433,安慰剂n=3433,随访24-48个月,随机,曲美他嗪70mg，bid，n=3433,主要终点：复合终点，包括心源性死亡，因心脏事件入院，因再发/持续性心绞痛而加药、换药或药物加量，或进行冠脉血管造影 研究进程：于2012年9月启动，2013年3月开始招募患者，预计2017年11月，全部研究结束 研究意义：ATPCI是第一个大型临床研究，揭示代谢治疗对PCI术后冠心病患者长期硬终点的影响,Manchanda SC, et al. Heart;1997;78:353-357,2000年欧洲的多中心研究（EMIP-FR）选择了19725例急性心肌梗死在24小时内的患者作随机、双盲、安慰剂对照研究，将患者给与溶栓治疗分层。患者在溶栓同时给与曲美他嗪40mg静脉注射，然后60mg/d持续静脉给与48小时 结果：曲美他嗪和安慰剂组的短期病死率（30/d）差异无统计学意义。溶栓组曲美他嗪和安慰剂组的短期病死率无差异（11.3% vs 10.5%, P=0.98），但非溶栓组曲美他嗪可降低30天死亡率（13.3% vs 15.1%, P=0.027）,曲美他嗪治疗对急性心肌梗死的作用 KAMIR研究,13733急性心肌梗死患者分为用曲美他嗪和不用曲美他嗪组,2013,曲美他嗪显著降低急性心肌梗死患者 死亡率和MACE事件,死亡率下降69%,MACE事件下降76%,代谢调节剂万爽力治疗 扩张型心肌病具有心脏和心脏外益处,2008,血液指标,万爽力组：血糖和胰岛素减低，胰岛素抵抗指数减低 HDL显著增高，对照组无显著差异,11项研究，644例患者,联合万爽力改善扩张型心肌病患者 左心室射血分数和6分钟最大步行距离,心衰和胰岛素抵抗的恶性循环,打破心衰与胰岛素抵抗的恶性循环 是心衰治疗的新策略和新靶点,曲美他嗪导致锥外症状的机制,Trimetazidine 曲美他嗪,目前曲美他嗪导致锥外症状的机制尚无定论，凡是提及该机制的的文献认为，曲美他嗪分子式中含哌嗪核心，后者及其衍生物可阻滞中枢多巴胺D2受体，从而引发运动障碍。万爽力导致的锥体外系症状不常见（7/100万人/）年 、发生率低、停药后可逆,Flunarizine 氟桂利嗪 ，西比灵,尽管不常见、发生率低、停药后可逆。,氧化的生化历程,乙酰CoA,RCH2CH2CO-SCoA（脂酰辅酶A-活化脂肪酸）,脂酰CoA 脱氢酶,脂酰CoA,-烯脂酰CoA 水化酶,-羟脂酰CoA 脱氢酶,-酮酯酰Co