课件：咳嗽变异性哮喘的管理最新指南解读.ppt

加强咳嗽变异性哮喘（CVA）管理 尽快遏制慢性咳嗽,咳嗽-最常见的呼吸道症状,一种重要的防御机制, 也是最常见的呼吸道症状，清除咽部、呼吸道的分泌物或吸入的有害物和异物 因咳嗽就诊者占呼吸专科门诊患者的80以上 慢性咳嗽患者在3个以上医疗机构就诊，就诊次数超过20次1 平均病程达到58个月以上1 80.82%患者曾被诊断为“支气管炎、慢支或慢性咽炎” 1,1.赖克方, 李斌恺, 王法霞, 陈如冲, 刘小燕, 钟南山. 慢性咳嗽患者的诊疗现状调查J. 国际呼吸杂志, 2011, 31(9):645-647.,咳嗽诊治研究大事记,1997年 发表咳嗽的详细综述 Arch Intern Med. 1997;137(9):1186-1191 引入系统诊断程序的概念 咳嗽的研究走进现代水平,1998 年 美国胸科医师协会（ACCP）制定了第一部咳嗽指南 Chest. 1998, 114(2_Suppl): 133S-181S,2005年 中国咳嗽的诊断与治疗指南（草案） 中华结核和呼吸杂志,2005,28(11):738-744,2006 年 ACCP修订咳嗽指南 Chest. 2006;129(1_suppl) 通过急性、亚急性和慢性咳嗽的定义 以上气道咳嗽综合征（UACS）替代鼻后滴流综合征（PNDS） 不明原因的咳嗽（Unexplained cough）替代特发性咳嗽,2009年 修订了咳嗽的诊断与治疗指南（2009版） 中华结核和呼吸杂志,2009,32(6):407-413,咳嗽诊治研究大事记,2015年 中国咳嗽的诊断与治疗指南（2015版）修订完成 2016年5月7日正式发布,中华结核和呼吸杂志,2016,39(5),咳嗽、慢性咳嗽指南的演进,日本呼吸学会,从西方到东方，咳嗽指南不断发布，咳嗽研究逐渐深入,2015版指南修订,2015版咳嗽指南增加及修订内容,指南制定方法和循证方法介绍 增加咳嗽的评估 增加咳嗽中医中药治疗 增加儿童慢性咳嗽病因分布特点和治疗原则 增加慢性咳嗽少见病因 介绍不明原因咳嗽（难治性咳嗽、咳嗽高敏综合征）,中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 咳嗽的诊断与治疗指南 (2015版)J. 中华结核和呼吸杂志, 2016 39(5),咳嗽变异性哮喘（CVA） 上气道咳嗽综合征（UACS） 嗜酸粒细胞性支气管炎（EB） 胃-食管反流性咳嗽（GERC） 变应性咳嗽（AC）,慢性咳嗽的常见病因,CVA的发现与发展,1 Glauser F L. Variant asthmaJ. Ann Allergy. 1972; 30: 457-459. 2 Irwin R S, Corrao W M, Pratter M R. Chronic persistent cough in the adult: the spectrum and frequency of causes and successful outcome of specific therapyJ. Am Rev Respir Dis. 1981;123(4 Pt 1):413-7. 3 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 咳嗽的诊断与治疗指南 (草案)J. 中华结核和呼吸杂志, 2005; 28(11): 738-744.,1972,1979,2005 2009 2015,2000 2010,ACCP 咳嗽指南论述CVA,内容,咳嗽变异性哮喘的主要表现和临床负担 咳嗽变异性哮喘的本质 咳嗽变异性哮喘的临床管理,内容,咳嗽变异性哮喘的主要表现和临床负担 咳嗽变异性哮喘的本质 咳嗽变异性哮喘的临床管理,CVA的主要临床表现：慢性咳嗽,CVA是一种特殊类型的哮喘，咳嗽是其唯一或主要临床表现，无明显喘息、气促等症状和体征，但有气道高反应性,定义,主要表现为刺激性干咳，通常咳嗽比较剧烈 夜间咳嗽为其重要特征 感冒、冷空气、灰尘、油烟等容易诱发或加重咳嗽,临床表现,中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 全科医学临床与教育. 2009;7(5):453-456,2009 中国咳嗽的诊断与治疗指南,CVA是一种特殊类型的哮喘 咳嗽是其惟一或主要临床表现 无明显喘息、气促等症状或体征 有气道高反应性 慢性咳嗽最常见病因,CVA的定义（2015版）,中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 咳嗽的诊断与治疗指南 (2015版)J. 中华结核和呼吸杂志, 2016 39(5),慢性咳嗽严重影响患者生活质量,李斌恺、赖克方、王法霞、钟南山.慢性咳嗽患者的生活质量调查.中华哮喘杂志( 电子版). 2011;5(1):11-14,对295例广州呼研所门诊慢性咳嗽患者，以调查问卷方式进行的调查。,临床中，碰到一个慢性咳嗽病人，有多大可能是CVA？,慢性咳嗽：不明原因的慢性咳嗽，咳嗽时间超过8 周, 以咳嗽为唯一症状或主要症状，X 线胸片无明显病变者。,周新.慢性咳嗽的定义病因与诊断程序. 中国实用内科杂志. 2006;26(1):5-6,2009年中日友好医院调查（北京）,刘国梁,林江涛. 不明原因慢性咳嗽的病因构成和临床特征分析. 中华结核和呼吸杂志. 2009;32(6):422-425,入选2005年10月-2009年2月在中日友好医院门诊或住院的慢性咳嗽患者102例，共发生慢性咳嗽123例次。入选标准：(1)咳嗽时间8周；(2)常规胸部x线检查未见明显病变；(3)年龄14岁；(4)非吸烟者；(5)近8周内无急性呼吸道感染,5.7%,8.5%,26.7%,51.4%,0,10,20,30,CVA n=54,后鼻漏综合征 n=28,病毒感染后咳嗽 n=9,嗜酸粒细胞性支气管炎 n=6,慢性咳嗽病因频率分布（%）,调查对象： 2003年5月至2004年8月连续105例在上海同济医院呼吸科就诊的门诊咳嗽患者,杨忠民, 邱忠民, 吕寒静, 等. 慢性咳嗽病因的前瞻性研究J. 同济大学学报: 医学版, 2005, 26(1): 62-64.,CVA是慢性咳嗽的最常见病因（上海）,40,50,CVA占慢性咳嗽的一半以上,12.3%,13.6%,17.1%,22.4%,0,5,10,15,酸粒细胞性支气管炎 51例次,鼻炎/鼻窦炎 39例次,CVA 31例次,变应性咳嗽 28例次,慢性咳嗽病因频率分布（%）,调查对象： 2003 年7月至2004年6月前来广州呼吸疾病研究所门诊就诊的慢性咳嗽患者，入选资料完整者194例，包括复合病因，共228例次,赖克方, 陈如冲, 刘春丽, 等. 不明原因慢性咳嗽的病因分布及诊断程序的建立J. 中华结核和呼吸杂志, 2006, 29(2): 96-99.,20,25,CVA是慢性咳嗽的常见病因（广州）,2013年全国多中心慢性咳嗽病因调查,前瞻性、多中心研究，中国8大城市的9家医院共同参与，于2009年3月-2010年2月12个月内连续入选慢性咳嗽患者，入选标准：(1)年龄15岁；(2)咳嗽为唯一或主要症状，持续至少8周，无肺部疾病的影像学证据；(3)受试者为调查区域当地居民；(4)从不吸烟或戒烟至少6个月。,Kefang Lai, Ruchong Chen, Jiangtao Lin, et al. CHEST 2013; 143(3):613620,小结1：,CVA的主要临床表现是慢性咳嗽，夜间为重 慢性咳嗽严重影响患者的生活质量 约1/3的成人慢性咳嗽由CVA所致,内容,咳嗽变异性哮喘的主要表现和临床负担 咳嗽变异性哮喘的本质 咳嗽变异性哮喘的临床管理,哮喘的重要特征是慢性气道炎症,粘液分泌过多,嗜酸性粒细胞,肥大细胞,过敏原,Th2 细胞,血管扩张 心血管形成,血浆渗出 水肿形成,嗜中性粒细胞,粘液栓,巨噬细胞/ 树突状细胞,胆碱能反射,上皮脱落,上皮纤维化,感觉神经激活,神经激活,成纤维细胞增殖和胶原合成,Barnes PJ, et al. IMAJ 2003;5:68-72,平滑肌细胞肥厚/增生,与典型哮喘一样， 嗜酸性粒细胞炎症在CVA发病中发挥重要作用,血嗜酸性粒细胞 L-1 血清ECP水平 g-1 支气管肺泡灌洗液分析 总细胞数X106 巨噬细胞 % 淋巴细胞 % 嗜酸性粒细胞% 中性粒细胞 % 上皮细胞 % 支气管嗜酸粒细胞 mm-1,典型哮喘,咳嗽变异型哮喘,健康对照,统计分析,Niimi,et A,et al. Eur Respir J, 1998; 11: 10641069,入选14例CVA患者，21例典型哮喘患者和7例健康对照患者,CVA和典型哮喘患者的嗜酸性粒细胞炎症水平 显著高于正常对照，但两组间无差异。,ECP：嗜酸性粒细胞阳离子蛋白；CA：典型哮喘；C：健康对照；CVA：咳嗽变异性哮喘,512,CVA与典型哮喘在诱导痰中的 嗜酸粒细胞和嗜酸性细胞阳离子蛋白水平相似,Yoo Y, et al. Allergy ,2004: 59: 10551062,CVA,典型哮喘,正常对照,CVA,典型哮喘,正常对照,痰嗜酸性粒细胞计数（%）,痰嗜酸性细胞阳离子蛋白（g/L）,痰嗜酸性粒细胞计数,痰嗜酸性细胞阳离子蛋白水平,*P0.01,入选41例CVA患者，41例PC20匹配的典型哮喘患者和20例健康儿童作为对照，分析其诱导痰炎症细胞水平,*P0.01,De Diegol A, et al. Allergy, 2005: 60: 14071411,CVA与典型哮喘患者 诱导痰中的炎症因子水平相似,P=NS,P=NS,P=NS,入选12例未使用激素治疗的CVA患者，15例未使用激素治疗的典型哮喘患者，分析其诱导痰中的炎症细胞水平和炎症因子水平,诱导痰中炎症因子水平,CVA与典型哮喘患者的气道反应性相似,Nakajima T, et al. Allergol Int, 2006;55:149-155,典型哮喘,咳嗽变异性哮喘,Log PD35Grs（单位）,PD35Grs：呼吸传导 (Grs)自基线下降35%时 乙酰甲胆碱的累积剂量,入选29例CVA患者，22例典型哮喘患者,与典型哮喘一样，CVA同样存在气道重构,Niimi A, et al. Lancet ,2000;356:564565,健康对照组,CVA,典型哮喘,基底膜厚度（m）,入选16例CVA患者，22例典型哮喘患者和8例健康对照患者，进行支气管活检，评估支气管壁的基底膜厚度。,平均厚度5.0m,平均厚度8.6m,平均厚度7.1m,具有与典型哮喘类似的病理生理特性,CVA与典型哮喘的本质相同,席寅, 赖克方, 陈冲如, 等. 咳嗽变异性哮喘的临床特征及其与典型哮喘的关系J 中华哮喘杂志（电子版）. 2011, 5(3): 150-155. Pavord ID. Cough and asthmaJ Pulmonary Pharmacology 17:399402.,27,30%的CVA患者可进展为典型哮喘,Fujimura M, Thorax. 2003;58(1):14-18.,入选82例过敏性咳嗽患者，55例CVA患者（其中35例长期吸入倍氯米松治疗，20例未治疗），中位随访时间：过敏性咳嗽随访4.8年，CVA随访3.7年。,进展为典型哮喘的患者比例,患者比例（%）,该研究提示， CVA是典型哮喘的前期表现，而过敏性咳嗽不是,2019/8/22,29,可编辑,席寅, 赖克方, 陈如冲, 等. 咳嗽变异性哮喘的临床特征及其与典型哮喘的关系J. 中华哮喘杂志 (电子版), 2011, 5(3): 1-6. Fujimura M, Ogawa H, Nishizawa Y, et al. Comparison of atopic cough with cough variant asthma: is atopic cough a precursor of asthma?J. Thorax, 2003, 58(1): 14-18.,很多哮喘患者在起病最初阶段仅以咳嗽为主要临床表现，进而出现喘息、呼吸困难等经典的哮喘症状 30%咳嗽变异性哮喘患者可在数年内进展为典型哮喘,典型哮喘,30%,37%,咳嗽变异性哮喘,咳嗽变异性哮喘,间歇喘鸣,CVA的转归,30,主要表现为刺激性干咳，通常咳嗽比较剧烈 夜间咳嗽为其重要特征 感冒、冷空气、灰尘、油烟等容易诱发或加重咳嗽,咳嗽的诊断与治疗指南 (2015版)1,1中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 咳嗽的诊断与治疗指南 (2015版)J. 中华结核和呼吸杂志, 2016 39(5) 2 Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2014J. 2014.,慢性咳嗽是CVA患者的主要或唯一症状 CVA在儿童中特别常见 症状通常在夜间更为显著，白天检查则可能正常,CVA的典型症状,GINA 20142,1 张永明, 林江涛. 咳嗽变异性哮喘诊断和治疗新认识J. 中华结核和呼吸杂志, 2012, 35(1): 62-64. 2 赖克方, 陈如冲, 林玲，等. 不同病因慢性咳嗽临床特征的诊断价值J. 中华结核和呼吸杂志, 2009, 32(6): 418-421.,国内外咳嗽指南的诊断流程都十分重视病史的采集。通过对咳嗽时相、性质、诱发因素等特征及相关伴随症状的仔细询问和总结，有助于CVA与其他病因慢性咳嗽的鉴别诊断。1,不同病因咳嗽患者临床特征的诊断价值(%)2,夜间咳嗽是CVA的重要临床特征,抗哮喘治疗有效 支气管舒张剂治疗有效不建议列为诊断标准 （约30%哮喘患者对支气管舒张剂治疗反应不佳，不建议列为诊断标准-2015版）,治疗 反应性,辅助检查,支气管激发试验阳性 或呼气峰流速日间变异率10 （若无法开展激发试验，可监测PEF） 或支气管舒张试验阳性,慢性咳嗽，常伴有明显的夜间刺激性咳嗽,症状,咳嗽变异性哮喘(CVA)诊断标准（2015版）,中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 咳嗽的诊断与治疗指南 (2015版)J. 中华结核和呼吸杂志, 2016 39(5),小结2：CVA的本质就是哮喘,CVA的本质就是哮喘,CVA与典型哮喘具有相同的发病机制：慢性气道炎症 CVA与典型哮喘具有相似的气道重构和气道高反应性 30%的CVA可在数年内进展为典型哮喘,Dicpinigaitis PV. CHEST 2006; 129:75S79S,内容,咳嗽变异性哮喘的主要表现和临床负担 咳嗽变异性哮喘的本质 咳嗽变异性哮喘的临床管理,病理基础,CVA的治疗原则与典型哮喘相似,指南,中国咳嗽指南 2009年,权威指南推荐， CVA的治疗原则与典型哮喘相似,MORICE AH, et al. Thorax (2006) 61(Suppl. 1):i1-124. Peter V. /Dicpinigaitis,et .Chest 2006;129;75-79 /中华医学会. 中华结核和呼吸杂志, 2009,32:407-413 / Respirology (2006) 11 (Suppl. 4) S135S136 / Eur Respir J 2004; 24: 481492；Dicpinigaitis PV. CHEST 2006; 129:75S79S,病理基础,CVA与哮喘均存在气道慢性炎症及气道高反应性的病理和病理生理学特征,日本咳嗽指南 2006年,欧洲慢性咳嗽诊断及治疗指南2004,ACCP CVA指南2006年,CVA推荐治疗方式：吸入性支气管舒张剂、吸入性激素、白三烯受体拮抗剂以及口服激素 CVA的治疗与典型哮喘相似，初始应用支气管舒张剂一周内咳嗽症状通常会获得改善 而取得完全疗效则需要支气管舒张剂联合激素治疗8周以上 最新研究表明白三烯受体拮抗剂对CVA治疗有一定疗效,Morice A H and committee members. The diagnosis and management of chronic coughJ. European Respiratory Journal, 2004, 24(3): 481-492.,欧洲呼吸学会（ESR）指南,CVA患者应接受初始标准抗哮喘治疗（IBD+ICS） 对于吸入激素无效者应尽早进行气道炎症的评估，如果证实气道持续性嗜酸粒细胞增多则应进行更积极的抗炎治疗 对于IBD/ICS联合治疗无效的患者，在排除了低依从性或其它相关因素后，在升级采用全身糖皮质激素治疗之前，应加用白三烯受体拮抗剂 对于病情严重的CVA患者可考虑予以1-2周的短期全身激素治疗，此后改为吸入激素治疗,Irwin R S, Baumann M H, Bolser D C, et al. Diagnosis and management of cough executive summary ACCP evidence-based clinical practice guidelinesJ. CHEST Journal, 2006, 129(1_suppl): 1S-23S.,IBD：吸入性支气管舒张剂 ICS：吸入性糖皮质激素,美国胸科医师学会（ACCP）指南,CVA治疗原则与典型哮喘相同 ICS联合支气管舒张剂治疗优于ICS或支气管舒张剂单用 推荐使用ICS+LABA复方制剂 (1B) ， 如布地奈德/福莫特罗、氟替卡松沙美特罗 治疗时间至少8周以上，部分患者需长期治疗(2D) 必要时可短期口服糖皮质激素治疗（10-20mg/d,3-5d）(2C) 白三烯受体拮抗剂治疗CVA有效 (2B) 中药苏黄止咳胶囊治疗CVA有效(2B),中国咳嗽的诊断与治疗指南（2015）,中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 咳嗽的诊断与治疗指南 (2015版)J. 中华结核和呼吸杂志, 2016 39(5),张永明, 林江涛. 咳嗽变异性哮喘诊断和治疗新认识J. 中华结核和呼吸杂志, 2012, 35(1): 62-64.,吸入糖皮质激素可有效抑制气道内炎性细胞数量及其活性，一旦诊断CVA后就应尽快开始吸入糖皮质激素治疗 如单用糖皮质激素吸入治疗不能缓解症状，应联合支气管舒张剂治疗 在咳嗽缓解后可以考虑逐渐减量降阶梯治疗,吸入糖皮质激素（ICS）在CVA治疗中的临床应用,1 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 支气管哮喘防治指南J. 中华结核和呼吸杂志, 2008, 33(3): 177-185. 2 练睿, 林江涛. 咳嗽变异性哮喘的诊治进展J. 中华结核和呼吸杂志, 2008, 31(3): 218-219. 3 Ken O, Masao Y. Kazuo A, et al, Japanese Guideline for Adult AsthmaJ. Allergology International. 2011; 60: 115-145.,2-受体激动剂的分类1,LABA：长效2-受体激动剂,适用于各种程度的CVA患者，能迅速解除支气管痉挛2 LABA和ICS联用可以减少ICS的用量3 ICS和LABA联用比ICS和缓释茶碱联用更有效3,长期、大量使用2-受体激动剂可使机体受体数量减少或敏感性降低，建议按需短期使用2 不推荐长期单独使用LABA，应该在医生指导下与吸入激素联合使用1,2-受体激动剂在CVA治疗中的临床应用,经吸入糖皮质激素和支气管舒张 剂治疗疗效不佳的CVA患者，在排除依从性差等影响因素后，可以在升级到口服激素治疗前先增加白三烯受体拮抗剂治疗1,使用白三烯受体拮抗剂治疗CVA时最好同时联合吸入糖皮质激素治疗2 对吸入糖皮质激素不能耐受或依从性差的患者，方可考虑白三烯受体拮抗剂单药治疗2,1 Irwin R S, Baumann M H, Bolser D C, et al. Diagnosis and management of cough executive summary ACCP evidence-based clinical practice guidelinesJ. CHEST Journal, 2006, 129(1_suppl): 1S-23S 2 张永明, 林江涛. 咳嗽变异性哮喘诊断和治疗新认识J. 中华结核和呼吸杂志, 2012, 35(1): 62-64.,白三烯受体拮抗剂（LTRA）在治疗中的临床应用,42,赖克方, 陈如冲, 林玲，等. 不同病因慢性咳嗽临床特征的诊断价值J. 中华结核和呼吸杂志, 2009, 32(6): 418-421.,运动相关咳嗽,剧烈运动后诱发或加重咳嗽,异味相关咳嗽,闻吸油烟、灰尘、汽油、油漆、香水等气味诱发或加重咳嗽,饮食相关咳嗽,进食期间、进食后2 h以内出现咳嗽或咳嗽加重,冷空气相关咳嗽,天气变冷或在冷气空调房诱发或加重咳嗽,主要危险因素,72%,58%,4%,14%,患者还应该避免暴露于引起咳嗽的危险因素,典型哮喘的治疗： ICS+LABA为中重度哮喘的首选控制药物,GINA updated 2014.,STEP4,STEP5,STEP3,低剂量 ICS+LABA,中等/高剂量 ICS+LABA,CVA患者初始治疗选择何种控制药物？,ICS,ICS+LABA？,首先，从尽快确诊CVA的角度看， 需要快速、强效的初始抗哮喘治疗药物,CVA与典型哮喘相比：症状不典型，难以确诊,CVA的症状1,典型哮喘的症状2,慢性咳嗽是唯一症状,喘息 气促 胸闷 咳嗽,中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 全科医学临床与教育. 2009;7(5):453-456 GINA 2014,2009 中国咳嗽的诊断与治疗指南强调： 慢性咳嗽的诊断性治疗很重要,慢性咳嗽的经验性治疗是指在病因诊断不确定的情况下，根据病情和可能的诊断给予相应的治疗措施，通过治疗反应来确立或排除诊断。 根据病史推测可能的慢性咳嗽病因，如患者的主要表现为夜间刺激性咳嗽，则可先按CVA治疗,中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 全科医学临床与教育. 2009;7(5):453-456,ACCP指南强调： 只有当抗哮喘治疗咳嗽症状缓解后才能确诊CVA,可疑CVA但体格检查和肺活量测定无法确诊者，应进行乙酰胆碱吸入试验以确诊哮喘。但是，只有当抗哮喘治疗咳嗽症状缓解后，才能确诊CVA。如果无法进行乙酰胆碱吸入试验，应进行经验性治疗；对激素治疗有反应不能除外非哮喘性嗜酸性粒细胞性支气管炎。A类推荐,Dicpinigaitis PV. CHEST 2006; 129:75S79S,从尽快确诊CVA的角度看，需要快速、强效的初始抗哮喘治疗药物，如ICS+LABA,其次，从成功治疗CVA的角度看， 同样需要快速、强效的初始抗哮喘治疗药物,初始治疗的成败对于战胜哮喘意义重大,初始治疗的成败对于患者树立战胜疾病的信心、建立对医生的信任, 以及能否坚持长期维持治疗, 具有重要的意义2。