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文档简介
第四章 药物对免疫系统的毒性作用,一、免疫反应生物学 (biology of the immune response),免疫:系指机体对感染有抵抗能力,而不患疾病或传染病。 免疫系统是机体执行免疫应答及免疫功能的一个重要系统。,基本功能: 1)免疫防御功能; 2)免疫监视功能; 3)免疫耐受; 4)免疫调节功能 组成:如图所示,免疫系统,免疫器官,免疫组织,免疫细胞,免疫分子,中枢,外周,粘膜相关 淋巴组织,T淋巴细胞,自然杀伤细胞,单核吞噬细胞,细胞因子,抗体,补体,B淋巴细胞,骨髓,胸腺,脾,淋巴结,(一)免疫器官 中枢免疫器官:骨髓、胸腺、腔上囊(鸟类) 胸腺:T细胞发育成熟 外周免疫器官:淋巴结、脾,(二)免疫细胞 分类: 固有免疫的组成细胞:吞噬细胞、NK细胞等 适应性免疫应答细胞:T细胞、B细胞,T细胞 胸腺依赖性淋巴细胞 表面标志 T细胞抗原受体(TCR); 簇分化抗原(CD);,T细胞亚群 辅助性T细胞(TH): CD4 /CD8 细胞毒性T细胞(TC): CD4 /CD8 调节性T细胞 初始T细胞 效应T细胞 记忆性T细胞,B细胞 骨髓依赖性淋巴细胞 功能:产生抗体、主导体液免疫,(三)细胞因子(cytokines) 概念: 是一大类能在细胞间传递信息、具有免疫调节和效应功能的蛋白质或小分子多肽。 主要有: 白介素、干扰素、造血生长因子、肿瘤坏死因子等,免疫应答 概念 抗原物质进入机体,激发免疫系统发生一系列反应以排除抗原的过程。即免疫细胞识别、摄取、处理抗原,继而活化、增殖、分化,产生免疫效应的过程。,类型 固有免疫 (先天性免疫) 体液免疫 (humoral immunity) 适应性免疫 (特异性免疫) 细胞免疫 (cell-mediated immunity),皮肤、粘膜的物理性阻挡 局部细胞分泌的抑菌、杀菌物质 吞噬细胞的吞噬作用和NK细胞的杀伤作用 血液和体液中存在的抗菌分子,如补体,适应性免疫应答的基本特征 1)特异性:针对某种抗原产生的抗体或效应细胞,发生的免疫应答。 2)记忆性:初次接触某种抗原后,免疫系统可长期保留对该抗原的“记忆性”,发生再次免疫应答。 3)识别“自己”和“非己”:个体发育过中产生。,体液免疫 B细胞活化产生特异性抗体发挥免疫效应 细胞免疫 特异性T细胞活化发挥免疫效应,二、药源性免疫介导疾病 (drug-induced immune-mediated disease),1.实质 药物对免疫系统的毒性作用 2.三种情况 免疫抑制(immunosuppression) 超敏反应(hypersensitivity) 自身免疫(autoimmunity),稳态,免疫抑制,免疫增强,可以导致对疾病的易感性增强,可以导致免疫介导的疾病 (超敏反应、自身免疫),无作用,图4-1 免疫调节的可能结果,(一)免疫抑制 1.概念 药物对免疫系统的一个或多个组分损害,引起免疫功能的低下 2.毒性表现 感染性疾病发生增加;肿瘤发生,3.免疫抑制的治疗药物 免疫抑制剂 环磷酰胺(CYP) 糖皮质激素 硫唑嘌呤(AZA) 环孢素A(CsA) 其他治疗药物 齐多夫定(zidovudine) 大麻素类(cannabinoids),环磷酰胺(CYP) 临床应用: 减少自身免疫性疾病的症状和骨髓移植患者的预处理。 与DNA烷化作用而阻断细胞复制 免疫毒理学研究应用: 免疫抑制实验的阳性对照药 抑制体液免疫和细胞介导的免疫应答,糖皮质激素 淋巴细胞减少 抑制T细胞功能 硫唑嘌呤 应用于同种异体移植排斥反应 抑制嘌呤生物合成,环孢素A 骨髓毒性少见,但肝肾毒性大 选择性地抑制T细胞活化 临床应用:防治器官移植抗排斥反应;自身免疫性疾病,齐多夫定 AIDS治疗药 骨髓毒性大 体液免疫和细胞介导免疫作用 大麻素类 临床应用:青光眼;癌症患者化疗时止吐 体液免疫和细胞介导免疫作用,4.免疫抑制的毒物 工业污染毒物(TCDD、多氯联苯、苯并(a)芘等) 农药(有机磷等) 金属(铅、砷、汞、镉等),免疫介导疾病: 超敏反应 自身免疫 药物导致免疫介导疾病的过程: 图4-1,2019/8/23,25,可编辑,图4-1 化学物(药物)导致超敏反应或自身免疫的示意图,(二)超敏反应 分型:、型(图4-2) 共性:都需要预先接触抗原,以激发初次反应 各型特点:见表41,图4-2 超敏反应分型示意图,图4-3 型超敏反应示意图,图4-4 型超敏反应示意图,图4-5 型超敏反应示意图,图4-6 型超敏反应示意图,表41 各型超敏反应的生物学特点,(三)自身免疫 自身免疫是指对自身组织,包括核酸大分子的抗体诱导和表达 引起自身免疫反应的常见药物 甲基多巴;肼屈嗪、异烟肼、普鲁卡因胺;氟烷 典型疾病:药源性狼疮综合征,药物狼疮与特发性系统性红斑狼疮的异同 相同点:都以关节痛和血中出现抗核抗体为特征 不同点:抗核抗体的类型略有不同;特发性系统性红斑狼疮以肾脏和中枢神经系统并发症为主,而在药物狼疮却没有这些表现;药物狼疮的症状通常在停药后自动消失。,系统性红斑狼疮,三、检测免疫毒性的临床试验 (clinical tests detecting immunotoxicity),评价药物免疫毒性的分析方法 (1)免疫球蛋白浓度 (2)T细胞和B细胞浓度 (3)皮肤无变态反应性 (4)体外试验 (5)免疫抗核抗体分析,四、实验动物检测免疫毒性的试验,目前分层研究推荐用于免疫毒性标准化试验。 第一层,一套评价体液和细胞介导的免疫系统完整性,以及一套免疫系统病理学评价; 第二层,不考虑硬性的成套试验,而是根据第一套实验结果,有选择地进行更特异的试验。(表42),表4-2 免疫毒性第一层和第二层评价内容,免疫抑制可疑时,最直接的测定全免疫系统方法:宿主抵抗力模型 用于宿主抵抗力模型的微生物和
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