课件：肾小球足细胞病发病机制.ppt

肾脏病理之- 肾小球足细胞病发病机制,医务科：石伟院长,一、肾小球足细胞（脏层上皮细胞）功能,1、肾小球足细胞是滤过屏障的一部分，其滤过孔径为2540nm，是滤过膜中最后一道屏障，又是滤过膜中最小的滤过孔。 2、足细胞是合成富含带阴电荷组成屏障的硫酸类肝素的主要来源细胞，并将硫酸类肝素分布于基底膜（GBM）及其两侧。足细胞本身也覆盖着带阴电荷的唾液酸糖蛋白，共同维持着滤过膜的电荷屏障功能。,3、足细胞通过旁分泌途径合成与分泌前列环素E2(PGE2)、前列腺素I2（PGI2）和血栓素2（TXA2），参与肾小球血流动力学的调节功能。 4、足细胞可产生组成肾小球基底膜主要胶原成分的型胶原与氨基多糖类一起参与对损伤基底膜的修复。,二、足细胞的损伤机制与足细胞病,1、损伤足细胞的致病因素： （1）免疫介导的损伤。 （2）肾小球血流动力学异常改变对足细胞损伤。 （3）肾毒性药物与毒物对足细胞的损伤； （4）代谢异常性损伤。 （5）大量蛋白尿漏出。 （6）感染（HIV）均可对足细胞损伤。,2、损伤后足细胞数量减少的原因 （1）足细胞是一种高度分化的细胞，增生能力弱。 （2）足细胞分裂中的缺陷，导致分裂障碍。 （3）足细胞由于局部血管紧张素（Ang）和趋化生长因子（TGF-）生成增加，促使了足细胞的凋亡，数量减少。 （4）足细胞周围环境因素造成足细胞和基底膜连接受损，足细胞从GBM脱落。,3. 足细胞损伤后的功能变化 （1）受损伤后的足细胞可分泌多种细胞因子，进一步导致足细胞的减少和其他固有细胞损伤。 2）高表达巨细胞游走抑制因子（MIF）的足细胞，一方面导致自身的损伤，另一面也导致系膜基质分泌增多，进而引起系膜增生。,（3）足细胞的脱落，GBM裸露，导致裸露区域毛细血管袢的张力与肾小球静水压平衡紊乱。（4）裸露的GBM与鲍曼氏囊接触粘连，壁层上皮细胞粘附沿基底膜生长，致毛细血管结构毁损，继发透明物质沉积，肾小球硬化形成。,三、足细胞损伤后的形态改变 退行性变进展到经典的局造节段性病变; 炎症反应后进展到新月体形成； 异常增生导致塌陷型局造节段性肾小球固有细胞硬化。 四、足细胞损伤后的病理变化 1、足细胞空泡变性与肿胀、坏死。 常见于以大量蛋白尿和肾病综合征为主的肾小球肾炎和肾小球病。,细胞型局造节段性肾小球硬化时，足细胞不但肥大和变性，尚可见增生。,2、足细胞足突融合: 电镜下足细胞的足突融合或称微细绒毛状变性，称足突细胞融合，主要是由于足细胞表面电荷减少或消失造成的（见图2-14、15），常见于微小病变性肾小球病，以大量蛋白尿或肾病综合征为主的肾小球肾炎或肾小球病。足突细胞粘连、倒状、融合成电子密度高的堤状，附于 GBM外侧。,3、足细胞增生： 足细胞增多并松散地分布与肾小囊内，可行成假新月体状（见图2-16）。常见于细胞型局造节段性肾小球硬化症。,4、泡沫细胞形成： 此改变常见于大量蛋白时，足细胞吞噬较多的蛋白和脂质，在细胞内出现大量蛋白或脂质空泡。,五、足细胞损伤后的临床表现 原发性足细胞损伤后常以微小病变、局造节段性肾小球硬化以及膜性肾病的表现形式而发病。,1、以微小病类型发病的临床表现: 发病特点：该类型发病常见于儿童，发病高峰年龄为26岁。 发病率：人群发病率为万分之二，占儿童肾病综合征的7590以上。 前驱病：约1/3患者病前有上呼吸道感染或其他感染。,起病大多较急，典型病例首发症状多为明显的肾病综合征，血压正常。 血尿：20患者可见不同程度的镜下血尿，随着年龄增大，镜下血尿发病率也增加，特别是在60岁以上的患者中，由于肾间质炎症、纤维化、血管病变，镜下血尿的发病率更高，但肉眼血尿罕见。,蛋白尿：严重病例中，24小时尿蛋白可超过40克。儿童中尿蛋白是典型的高选择性蛋白尿，主要包括清蛋白及极少量大分子蛋白，如IgA、巨球蛋白C3;成人则表现不一，60岁以上的老年患者的微小病病型肾病，可表现为非选择性蛋白尿，而且常伴有高血压和GFR下降。,2、以局造性节段性肾小球硬化型发病形式足细胞损伤后的临床表现; 原发性局造节段性肾小球固有细胞硬化症，主要是由于肾小球血流动力学的异常导致足细胞损伤。该类病人中存在着体液免疫与细胞免疫的损伤因素。 该类型病人的临床表现:可发生任何年龄，但以青年为主，也可发生在儿童，人群发病率为万分之一，男性多于女性。,临床表现为持续性蛋白尿，以白蛋白为多见，典型病例以肾病综合征形式起病。蛋白尿越多预后较差。 有50%-60%的患者有血尿 有高血压和固有细胞功能损害者10%-50%不等。,3、以膜性肾病形式发病的足细胞损伤后的临床表现 以膜性肾病形式发病的患者，主要是以大量蛋白尿或肾病综合征为主要临床表现。 根据导致足细胞损伤的病因和发病机理不同，可分为原发与继发两大类型,临床表现 （1）发病特点：可发生于任何年龄，以成人多见，高发年龄为35-40岁。 （2）发病率：原发性膜性肾病形式发病的占所有原发性肾小球疾病的8.8%-11.6%。男性为女性的2倍。 （3）起病特点：起病隐匿，少数有前驱感染,（4）蛋白尿：无症状性蛋白尿为首发症状， 均为非选择性蛋白尿。 （5）血尿：成人镜下血尿约占60%，儿童可有肉眼血尿 （6）尿沉渣检查：出现管型尿，少见卵圆形的脂滴，颗粒管型，透明管型和脂肪管型，但红细胞管型很少见。 （7）血压变化：早期血压可正常，随着病程进展，约50%的患者出现高血压，可随病情缓解而消失。,（8）水肿。 （9）免疫指标：补体水平正常，若补体水平下降应考虑为继发性对足细胞损伤 （10）肾脏功能变化 11）严重并发症 高凝血症导致肾静脉血栓形成；合并抗肾小球基底膜新月体肾炎。,六.足细胞病临床、病理学动态观察,1、以微小病变型发病者的病理改变与观察 在电镜下显示足细胞肿胀呈弥漫性，足突融合与消失，是微小病变型的主要诊断依据。,2、以局灶阶段性肾小球肾炎发病的病理改变与观察 （ 1）顶端型改变： 肾小球尿极足细胞聚集、空泡样变、GBM与小囊粘连、毛细血管细胞肿胀与泡沫样变、GBM透明变性,2019/8/24,27,可编辑,（2）塌陷型病变：即肾小球毛细血管内腔隙因GBM闭塞性收缩和皱缩而变小，而无系膜与毛细血管内基质增多。电镜下显示GBM广泛皱缩和折叠。足细胞肿胀 、充填囊腔，胞质内看大量再吸收的蛋白小滴。肾小管和间质病变显著与肾小球病变不成比例。,（3）细胞型病变：表现为局灶阶段性分布的毛细血管内外细胞增多，而毛细血管外，足细胞肿胀，肥厚、形成一个不与壁层上皮细胞相连的假性新月体。,而电镜发现：硬化病灶有大块电子致密物沉积，非硬化的毛细血管袢呈广泛性足细胞足突融合和消失，血管塌陷、GBM断裂、系膜细胞增生、基质增多，病重时足细胞与GBM分离、脱离。,3、以膜性肾病发病的病理改变与观察 由于免疫复合物沉积导致足细胞损伤，足细胞损伤导致大量蛋白尿，大量蛋白尿导致肾小管上皮细胞继发空泡变形和脂肪变性。这是以膜性肾病发病的特点。发病早期可见肾皮质苍白、增厚、肾体积增大表现。,膜性肾病发病之足细胞损伤病理特点： 根据原发性 膜性肾病的发病规律，其形态学的特点可分为五期： 期：光镜检查仅有足细胞下少量颗粒状嗜复红蛋白沉着与炎性细胞浸润；电镜检查：基底膜明显增厚，足细胞下，可见多数排列有序的电子致密物沉积，有足突融合（见图3-12、18、19、21）。,期：免疫病理检查为典型阳性，光镜下肾小球基底膜弥漫增厚，可见钉突形成，钉突间排列有序的嗜复红蛋白沉积；电镜下，基底膜明显增厚，足细胞下可见许多排列有序的电子致密物沉积，足突融合（见图3-13）。,期：免疫病理出现典型阳性，光镜下基底膜增厚更加明显，系膜基质增多，增厚的基底膜内有许多嗜复红蛋白沉积，基底膜的钉突结构不明显，甚至消失，呈现双轨征，或环状体；电镜下，可见增厚的基底膜内有许多电子致密物沉积，足突融合（见图3-14、15）。,期：光镜下见基底膜更加增厚，系膜基质更加增多，毛细血管腔狭窄，纤维化，硬化的肾小球增多，增厚的基底膜呈环状体或双轨征，基底膜内嗜复红蛋白沉积。说明病变进入晚期；电镜下，仍可见电子致密物在基底膜内沉积，有时则见电子致密物吸收溶解后遗留的空白区，使之呈虫噬状，足突融合（见图3-16、20）。,期：为膜性肾病吸收好转期。当上述各期的膜性肾病的免疫复合物停止沉积，均可转为该期。免疫病理检查多为阴性。光镜下，可见肾小球毛细血管基底膜阶段性不规则增厚或基本正常。电镜下基底膜可见空白区，足突阶段性融合或基本恢复正常（见图3-17）。,4、导致足细胞病恶化进展之主要病理改变与临床观察 （1）足细胞病早期异常病理改变抑制了免疫抑制剂药效的充分发挥。 （2）足细胞病的晚期，肾小球硬化，肾小管间质纤维化的形成促进了病情恶化进展。,导致肾小球固有细胞功能下降的主要原因是未被控制的大量非选择性蛋白尿，激活了肾小球硬化、肾小管间质纤维化进展，,七.足细胞病的诊断要点,（1）临床表现：大量蛋白尿或肾病综合征表现：膜性肾病时中老年多见，微小病变型以儿童与青年多见； （2）光镜检查：肾小球病变早期轻微，微小病变型晚期与早期局灶阶段性肾小球肾炎早期均为局灶阶段性病变。病变部分仅有系膜基质增多，而无细胞硬化，后期可见肾小球固有细胞硬化。 塌陷型肾小球病变呈现基底膜塌陷，足突细胞严重空泡变性。 膜性肾病时基底膜增厚，钉突形成，管腔变狭窄，形成假双轨与环状体结构。 （3）电镜检查：足细胞足突广泛融合，病变部位系膜基质增多，伴有电子致密物沉积，使管腔狭窄或闭塞。,中药活性物质阻断肾脏纤维化多靶点治疗，为什么会降低蛋白尿？,大量蛋白尿能促进慢性肾衰竭发生与发展，是导致慢性肾衰竭的决定因素。在治疗中使尿蛋白量降低，促使氨形成减少；使肾小管的高代谢状态减轻以及能缓解等措施，均能减少肾小管的耗氧量，是阻止肾脏纤维化的关键。,1、抑制对电荷屏障的破坏。 2、促进对电荷屏障与机械屏障的修复 3、抑制蛋白分解代谢，减少氨的形成： 4、降低肾小球内压，减少蛋白漏出,大量蛋白尿会导致严重的肾脏纤维化，肾脏纤维化如果进展到不易被降解的瘢痕形成阶段，是不可逆转的，肾功能必然会恶化。故应尽早抓住早干预、早