课件：细胞介导的免疫.ppt

细胞介导的免疫,T细胞介导的免疫的概念,T细胞介导的免疫是由于T细胞的直接作用，并能通过细胞传递，以别于受抗体介导并能通过抗体传递的体液免疫。,T细胞介导的免疫的基本过程,T细胞识别抗原阶段 T细胞活化、增殖和分化阶段 效应T细胞的产生及效应阶段,一.T细胞对抗原的识别,基本概念： 1.抗原识别：是T细胞膜表面的TCR-CD3复合物与APC表面的MHC-抗原肽复合物的特异结合。 2.MHC限制性：TCR在识别抗原肽的过程中，要同时识别与抗原肽形成复合物的MHC分子。,3. APC：指那些能表达MHC分子、并能将抗原加工呈递给免疫应答细胞的细胞。 主要有：单核细胞、巨噬细胞、B淋巴细胞、树突细胞、内皮细胞等。,树突状细胞,巨噬细胞,B细胞,4. Th细胞（T辅助细胞） Th细胞表达CD4分子（ MHC的配体），限定Th与机体中表达MHC类分子的那些细胞相互作用，作用于来自胞外微生物（外源性抗原）。 MHC 4=8 Th细胞的两种类型： Th1细胞：参与介导炎症反应，产生有助于补充巨噬细胞到受感染部位的细胞因子。 Th2细胞：参与诱导体液免疫，诱导B细胞产生Ig，转换产生同型Ig，并诱导Ig亲和力成熟。,5.Tc细胞（细胞毒性T细胞） CTL表面表达CD8分子，以与MHC类分子相互作用，作用于来自胞内微生物，通常为病毒的肽（内源性抗原）。 MHC 8=8,Tc的增殖分化,Tc的细胞内储存的颗粒,Tc对癌细胞的攻击,APC向T细胞提呈抗原的过程： 外源性抗原 被APC摄取，加工和处理，以MHC-分子-抗原肽复合物的形式表达于APC表面，再将抗原有效地提呈给CD4+Th细胞识别。 内源性抗原 病毒感染细胞所合成的病毒蛋白和肿瘤所合成的肿瘤抗原。主要被宿主加工处理及提呈，以抗原肽-MHC类分子复合物的形式表达于细胞表面，供特异性CD8+T细胞识别。,内源性抗原的呈递过程,外源性抗原呈递过程,T细胞与APC的非特异性结合: 初始T细胞在体内循环，可与APC随机粘附结合，本质是T细胞上的粘附分子LFA-1,CD2与APC上的配体ICAM-1，LFA-3的结合，但是短暂和可逆的。未能识别相应特异性抗原的T细胞随即与APC分离，再次进入淋巴循环。,T细胞与APC的特异性结合: 1.T细胞膜表面的TCR-CD3复合物与APC表面的MHC-抗原肽特异性结合。 2.LFA-1分子构象改变，与ICAM-1的亲和力加强（粘附可持续数天）。 3.CD4+,CD8+分子分别与MHC 及MHC 发生识别与结合。增强了TCR与MHC抗原肽的亲和力。,4.协同刺激分子维持及加强了T细胞与APC之间的结合。以CD28B7最为重要。,T细胞突触或免疫突触: 指T细胞与APC识别结合过程中，两种细胞的多种跨膜分子聚集在一定的部位，靠拢成簇，所形成的细胞间相互结合的部位。 免疫突触的中心是：TCR-CD8/CD4-CD28 抗原肽-MHC /-B7 周围环布着大量其他粘附分子，如LFA1/ITCM-1,CD2/CD48等,免疫突触示意图,二.T细胞活化的过程,T 细胞活化涉及的分子 （活化的信号要求，发生在细胞表面） T细胞活化信号的转导途径 （活化信号在T细胞内的传播） 被T细胞活化信号影响的靶基因 特异性T细胞的克隆性增殖与分化,T细胞活化涉及的分子 T细胞活化需要两个信号和细胞因子的作用 1.T细胞活化的第一信号： TCR-CD3 CD4/CD8 MHC-抗原肽复合物 注：ITAM-免疫络氨酸激 活基序,2.T细胞活化的第二信号： 涉及APC及T细胞上的多对免疫分子 T细胞在接受第一信号 的刺激后，若缺乏第二 信号的作用，非但不被 激活，反而会导致细胞 凋亡，呈现无能状态。,只有协同刺激信号,只有特异性信号,CD28/B7是重要的共刺激分子，主要是促进IL-2的合成,细胞因子促进T细胞充分活化： 细胞因子来源：APC,T细胞 细胞因子种类：IL-1，IL-2，IL-6，IL-12 等。,T细胞活化的信号转导途径： 不同TCR识别不同的抗原，但活化信号在细胞内的转导过程是相似的，最终都导致控制细胞应答的基因活化及表达。TCR胞内部分较短，要借助CD3，CD4/8，CD28等分子将刺激信号传到细胞内部，致转录因子活化，转位到核内，活化相关基因。这一过程称为信号转导。,T细胞活化信号涉及的靶基因,靶基因：细胞因子基因，细胞因子受体基因，粘附因子，MHC分子等。,三.抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化,被特异性抗原活化的T细胞株进入有丝分裂而大量增殖，并进一步分化成为效应细胞，到达特异性抗原聚集部位，发挥效应作用。 1 .多种细胞因子参与T细胞的增殖与分化，如：IL-2 , IL-4 , IL-6, IL-7, IL-12, IL-15, IL-18。,2.IL-2是促进活化后T细胞增殖的重要的细胞因子： IL-2R表达： 静止T细胞：中等亲和力受体， 活化T细胞：高亲和力受体， IL-2选择性地促进经抗原活化的T细胞增殖,CD4+T细胞（Th）的增殖分化,CD8+T细胞(Tc)的增殖分化： （1）Th细胞依赖性：常见于低表达/不表达协同刺激分子的靶细胞 ，APC及CD4+（ Th1）协助其增殖为CTL。 （2） Th细胞非依赖性：高表达协同刺激分子的病毒感染的靶细胞，无需APC，CD4+协助即增殖分化为CTL,四.效应T细胞的应答效应,Th1细胞的效应 1.通过分泌多种细胞因子活化及作用在巨噬细胞，使之具有强的抗胞内感染的功能。,2. Th1细胞对淋巴细胞的作用： 分泌产生IL-2，促Th1，CTL等细胞增殖。还可促B细胞产生具有强调理作用的抗体IgG2a,增强巨噬细胞对病原体的吞噬。 3. Th1对中性粒细胞的作用： 产生的TNF-a可活化中性粒细胞。,Th1细胞参与介导炎症反应,Th2细胞的效应 1.辅助体液免疫应答：IL-4/5/10/13，使B细胞活化。 2.参与超敏反应性炎症：IL-4/5等可激活肥大细胞，嗜碱性粒细胞，嗜酸性粒细胞。,Th2细胞参与诱导体液免疫,CTL细胞的效应： 可识别MHC-提呈的抗原，特异地杀伤胞内感染的靶细胞和肿瘤细胞-细胞毒效应。 1.效靶细胞结合： 已活化、增殖的CTL高表达粘附分子，TCR复合物，可与表达MHC-抗原肽及粘附分子配体的靶细胞识别并结合。,2.CTL的极化 在CTL与靶细胞结合的部位，TCR复合体向中心聚集，引发细胞骨架重排，胞浆颗粒向结合部位集中，从而保证CTL分泌的非特异性分子作用于所接触的靶细胞，而不影响邻近的正常细胞。,致死性攻击（杀伤机制）： CTL通过两条途径杀伤靶细胞 1，穿孔素/颗粒酶途径 穿孔素生物学效应类似于补体的攻膜单位，插入细胞膜，形成穿膜孔径。 颗粒酶通过孔道进入细胞，激活细胞凋亡酶系统，介导细胞凋亡。,2、 Fas/ FasL途径 多数细胞可以表达膜Fas分子，但只有少数具有杀伤作用的细胞表面表达FasL。效应CTL表达膜FasL,并分泌TNF /,它们与靶细胞表面的Fas，TNF受体结合可激活靶细胞内Caspase转导途径，诱导细胞凋亡。 完成杀伤作用后，效靶细胞解离，CTL可以再与其他靶细胞结合，发挥杀靶作用。,CTL细胞发挥效应的基本过程,Tc细胞对靶细胞杀伤的特点,1、具有抗原特异性和MHC分子限制性 MHC表达于所有有核细胞，防御范围广，但在效应期，Tc细胞又只受到自身MHC分子约束，所以不杀伤异体MHC分子介导的靶细胞，只对自身表达MHC分子的细胞起作用。 2、直接接触 杀伤过程需要与靶细胞直接接触，不伤害其他无关细胞 3、反复杀伤 可反复杀伤表达MHC分子及相应特异性抗原的多个靶细胞，但不伤害自身。,抗体依赖细