课件：系统性红斑狼疮诊断及治疗4.ppt

系统性红斑狼疮的 诊断及治疗,北京大学人民医院,栗占国,概 念,系统性红斑狼疮是一种多系统、多器官受累的全身性自身免疫病。 * 临床表现复杂，多系统损害。 * 血清中有多种自身抗体。 * 患病率为4070/10万人，男女之比 为1:913。发病高峰为生育期。,发病原因,、感染因素：细菌、病毒等 、自身免疫紊乱 、环境因素：如紫外线、化学物质 、遗传因素 、性激素失调,与SLE相关的环境因子,肯定有关的： 紫外线、感染（细菌，病毒） 很可能有关的： 化学物质：肼类、酒石酸、食物色素、染发剂 (含芳香族胺) 、 其他芳香族胺 食 物：含补骨脂素的（芹菜，无花果，欧芹，防风） 含联胺基团的（蘑菇，烟熏食物） 含L-刀豆素的（苜蓿，豆荚类） 精神因素：心理压力 可能有关的： 烟草（含联胺、芳香族胺），氯化乙烯， 石棉，硅石， 硅酮多聚物，免疫接种,遗传因素与SLE的关系,1. 家族发病的倾向 2. 同卵双生子SLE患病率25-70% 3. 异卵双生子SLE患病率1-3% 4. HLA、TCR基因参与 * 普通人群40-70/10万人,与SLE相关的基因,1. HLA-I： HLA-DQa , DQb, DQW5,6 (与自身抗体有关） 2. HLA-II： HLA-DR2 , HLA-DR3 3. HLA-III: C1、 C1q、C1r/s、C4、C2缺乏， TNF-a表达减低 4. TCR: Vb2,7 5. 自身免疫基因：？,SLE的细胞免疫异常,1. Th2活化增强(IL6, IL10增加) 致体液免疫增强 2. Th1活化减低(IL6, ZFN 减少) 致细胞免疫增强 3. CD4+ CD45RO+细胞减少 4. CD4- CD8- T细胞减少 5. B细胞功能亢进： CD5+ B细胞增加,系统性红斑狼疮的发病机制,免疫系统,遗传,环境因素,体液免疫,自身免疫异常,抗原,性激素,细胞免疫,T抑制细胞 T辅助细胞,“失能”,细胞因子,B细胞,自身抗体产生,免疫复合物形成,SLE发病,系统性红斑狼疮的临床表现(1),疲劳 发热 消瘦 关节炎 关节痛 皮肤损害 光过敏 黏膜损害 脱发 胸膜炎 肺损害 心包炎,症 状 发病时 (%) 病程中(%),65 36 20 44 77 53 29 21 27 16 7 13,90 80 60 63 85 78 58 52 71 30 14 23,雷诺现象 血小板减少 心肌炎 血管炎 肾损害 肾病综合征 中枢神经受损 胃肠道病变 胰腺炎 淋巴结肿大 肌炎,系统性红斑狼疮的临床表现(2),症 状 发病时 (%) 病程中(%),33 2 1 23 38 5 24 18 1 16 3,60 6 3 56 74 11 54 45 2 32 3,抗核抗体的分类,1. 抗DNA抗体,抗双链DNA (dsDNA) 抗体 抗单链DNA (ssDNA) 抗体 抗左旋DNA (z-DNA) 抗体,2. 抗组蛋白抗体,总组蛋白抗体（AHA） H1、H2a、H2b、H3、H4,3. 抗非组 蛋白抗体,抗可溶性核抗原(ENA)抗体：Sm、RNP、SSA、SSB、Scl70、Jo-1、pM-1、PCNA、RANA、Ku、Mi-1、-2抗体、DNP抗体等。,抗着丝点抗体(ACA),4. 抗核仁抗体: 抗5rRNA、核小体、U3nRNP、Nor-90抗体。,5. 抗其它细胞成分: 线粒体、中心体、肌动蛋白等。,系统性红斑狼疮的自身抗体,抗 体 敏感性（%） 特异性（%）,抗核抗体 (ANA) dsDNA抗体 组蛋白抗体 核蛋白抗体 Sm抗体 U1-RNP抗体 SS-A (Ro) 抗体 SS-B (La) 抗体 磷脂抗体 类风湿因子 PCNA抗体 膜DNA抗体 核小体抗体 抗端粒酶抗体,80 95 50 50 99 87-94 70 40 75 30 95 97 92 87,99 70 30-80 58 25 50 25-35 15 20-40 25 5 80 85 71,风湿病的诊断依据,1、临床特征： （1）发热 （2）皮疹 （3）关节痛/炎 （4）浆膜炎 2、辅助检查： （1）自身抗体 （2）遗传标记: DR4 （3）影像学,* 临床为主、检验为辅、正确运用诊断标准,2019/8/24,21,可编辑,SLE误诊的原因,1. 相关知识较少及警惕性不足 2. 不典型病例 如RA-like，ITP-like。 3. 忽视病史及非特异性化验 如口腔溃疡，C3，血小板减少 4. 过多依赖实验室化验 如ANA阴性,SLE患者ANA阴性的可能原因,1. 严重肾病综合征引起低蛋白血症，抗体水平低 2. 静脉穿刺时溶血现象，使白细胞核抗原与抗体结合 3. 前带现象（循环抗原过量） 4. 应用免疫抑制剂治疗 5. 诊断错误 6. 技术操作 7. 实验方法的敏感度低 （用Hep-2细胞系或KB细胞系作底物比用鼠肝作底物 的敏感度高）,SLE的分类诊断标准 (ACR, 1997),1、颊部红斑 2、盘状红斑 3、光过敏 4、口腔溃疡 5、关节炎 6、浆膜炎： 胸膜炎或心包炎 7、肾损害： 尿蛋白0.5/24小时或3+或细胞管型 8、神经系统异常：抽搐或精神病 9、血液学异常： 溶贫或白细胞4000/mm3 或淋巴细胞1500或血小板 103/mm3 10、免疫学异常： dsDNA抗体+或抗心磷脂抗体+ 或Sm抗体+ 11、抗核抗体阳性,* 以上11项中先后或同时至少4项阳性者可诊断。 敏感性97 、特异性89,狼疮活动性标准,1、关节炎 非侵蚀性关节炎 2、实验室检查异常 LE细胞阳性 白细胞5 RBC/高倍视野,判断标准,定 义,WHO狼疮肾炎分类标准 (1989),I类 正常 a 无改变（以所有方法检查） b 光镜正常，但电镜或免疫荧光检查有沉积 II类 单纯系膜性肾炎 a 系膜增宽和/或轻度细胞增生；b 中度细胞增生 III类 局灶性肾炎 A 局灶节段性肾炎 a“活动性”坏死性病变；b “活动性”及硬化性病变 B 局灶增殖性肾炎 a“活动性”坏死性病变；b “活动性”及硬化性病变 IV类 弥漫增殖性肾炎 a 无节段性病变；b 有“活动性”坏死性病变 c 有“活动性”及硬化性病变；d 有硬化性病变 V类 弥漫性膜性肾病 a 单纯膜性肾病；b 伴II型病变 c 伴III型病变； d 伴IV型病变 VI类 进展性硬化性肾炎 (148例肾穿结果),系统性红斑狼疮的治疗原则,1、病人教育 2、早期治疗 3、联合治疗 4、方案及剂量个体化,系统性红斑狼疮的治疗方法,1、非甾体抗炎药 2、抗疟药 3、糖皮质激素 4、免疫抑制剂 5、免疫净化 6、中药治疗 7、干细胞移植 8、基因治疗 9、其他,双氯酚酸、布洛芬、扶他林、奥湿克 羟氯喹、氯喹 强的松、氢化考的松、甲强龙 环磷酰胺、骁悉、环孢素A、甲氨蝶呤、 来氟米特、FK506、硫唑嘌呤、长春新碱 血浆置换、双滤过法、免疫吸附法 帕夫林、雷公藤等 外周血干细胞移植 IL11等 达那唑、溴隐亭、免疫球蛋白,SLE治疗的药物选择,发热 浆膜炎 关节炎 皮损 肌炎 肾炎 血管炎 神经精神症状 心肌炎 狼疮肺炎 血液系统 溶血性贫血 血小板减少 脾肿大 淋巴结肿大,+ + + , + + ,+ + + + + + + + + + + + +, + + + + + + + ,NSAIDs 抗疟药 糖皮质激素 免疫抑制剂,+ 有指征； 无指征；,糖皮质激素 (激素),误区：滥用 不用,SLE治疗方案的选择,1. 氯喹/羟氯喹：0.25/0.2 Bid。适于轻症患者 2. 氯喹/羟氯喹+NSAID：轻症及有关节、肌肉 症状者 3. 激素：15-40mg, qd。渐减量。全身症状重， 但无脏器受损者。 4. 激素+免疫抑制剂： 强的松：15-80mg, qd。渐减量。 环磷酰胺：200-800mg 静滴, 2-4周 5. 新型免疫抑制剂： 骁悉 0.5g, Tid；爱若华 10-20mg, Bid 6. 免疫净化及干细胞移植 7. T细胞疫苗 8. 试验治疗：多肽、单抗、细胞疫苗、DHEA,SLE治疗中环磷酰胺的应用,传统用法： 200-800mg静滴，2-4周一次； 100mg，口服，1次/日。 小冲击： 400mg静滴， 2周一次，连续3月后改 4周一次，连续3月，每2月一次。,(1) 出血性膀胱炎很少发生（1%），而国外达5-10%。 (2) 致癌：不肯定。本院尚无发生者。 (3) 恶心，脱发，白细胞减少。,系统性红斑狼疮治疗的金标准,NIH 1. CTX iv + GC po CTX po + GC 2. CTX iv MP iv 3. CTX iv + MP iv MP iv Euro CTX 500mg/2W 3m = 800mg/m,免 疫 净 化,误区(1980s): *免疫清除滥用 (适应症及方法)。 *忽视与药物联合：免疫清除只能使病情得到缓解, 但不能控制SLE的发展。 1、免疫清除 (1) 血浆置换: 部分血浆清除。 (2) 双重过滤：清除大分子免疫球蛋白，部分白蛋白失。 *(3) 免疫吸附：吸附免疫球蛋白, 巨噬细胞, 单核细胞， 或单个核细胞。 *(4) 选择性细胞清除: 选择性去除单个核细胞等。 2、免疫重建干细胞移植,免疫净化对难治性SLE 治疗作用的评价,1. 疗效： 免疫吸附和细胞清除治疗对顽固性SLE有明 显疗效，副作用少。 2. 适应症：严格选择适应症 (正规治疗无效, 免疫球蛋 白明显增高, 多种自身抗体阳性, 非晚期患 者, 无重要脏器受累等)。 3. 方法： 1次/W4 - 8；或每日一次3。 4. 联合治疗：联合免疫抑制剂治疗, 如CTX小冲击， 既有近期疗效，又可能取得远期的效果。 D. Furst, A&R, 1999 J. Bertram, J Rheum.1999 B. Weissman, J Rheum. 2000,已完成6例，效果良好，无明显不良反应。,T细胞疫苗,T细胞疫苗治疗前后临床症状的变化,患者,临床症状,LJH,低热、乏力、脱发、关节痛 无,