课件：早期乳腺癌辅助治疗研究分析与思考及病例分享.pptx

早期乳腺癌辅助治疗研究分析与思考,天津医科大学肿瘤医院57,701.022 乳腺一科 肖春花,审批编号：57,701.022,主要内容,OS不是乳腺癌辅助内分泌治疗的主要研究终点 绝经后激素受体阳性起始辅助AI治疗疗效与安全性 临床实践中，医师对乳腺癌辅助内分泌治疗的选择现状,OS不是乳腺癌辅助内分泌治疗的 主要终点及原因解析,OS不是辅助内分泌治疗全球公认的主要研究终点 哪些因素可能对OS产生影响？,绝经后辅助内分泌治疗策略,所有这些研究的主要终点都是无病生存期,DFS是激素受体阳性早期乳腺癌 辅助内分泌治疗全球公认的终点,DFS通常定义为患者从随机分组到肿瘤复发或由任意原因引起死亡的时间 DFS最常用于根治性手术或放疗后的辅助治疗 尽管在大多数辅助治疗的情况下，OS是一个传统终点，但是当生存期延长而使得生存期终点不现实的情况下，DFS可以作为一个重要的终点 DFS已成为乳腺癌辅助内分泌治疗、结直肠癌辅助治疗以及乳腺癌的辅助性细胞毒治疗的主要审批基础,抗肿瘤药物临床研究终点的技术指导原则. 2007年5月美国FDA发布.,评估“复发”的临床意义,初始局部-区域或系统治疗后应采取何种治疗以及维持期,Saphner T, et al. J Clin Oncol 1996; 14:2738-2746. Buzdar A, et al. ASCO 2008 abstract 552.,OS并非乳腺癌辅助治疗的疾病特异性疗效终点,由于非乳腺癌死亡事件的影响，乳腺癌研究中总生存作为明确疗效终点已受到挑战。总生存作为安全性指标毋容置疑，但其并非准确的疗效终点指标、也不能真实反映疾病相关死亡。,Chlebowski R, et al. Breast 2009; 18(s2):s1-s11. 10. Cuzick J. Lancet 2008: 371:2156-57.,OS不是乳腺癌辅助内分泌治疗的 主要终点及原因解析,OS不是辅助内分泌治疗全球公认的主要终点 哪些因素可能对OS产生影响？,样本量是否足够大且合适？ 死亡事件是否归因于疾病本身？ 基线特征有无影响？,评价OS的样本量还不够大,现有起始AI辅助治疗的研究所设定的把握度只足够用于评价研究主要终点DFS DFS获益中乳腺癌死亡事件的获益仅占2/3 (EBCTCG),Chlebowski R, et al. Breast 2009; 18(s2):s1-s11.,OS不是乳腺癌辅助内分泌治疗的 主要终点及原因解析,OS不是辅助内分泌治疗全球公认的主要终点 哪些因素可能对OS产生影响？,样本量是否足够大且合适？ 死亡事件是否归因于疾病本身？ 基线特征有无影响？,非乳腺癌死亡已经成为影响OS的主要原因,Hanrahan, et al. J Clin Oncol 2007; 25: 4952-4960.,不同治疗策略、不同研究中的死亡事件分析,Chlebowski R, et al. Breast 2009; S*:S1-S11.,不同治疗策略、不同研究中的非乳腺癌死亡事件,A，阿那曲唑；E，依西美坦；HR+，激素受体阳性；L，来曲唑；T，他莫昔芬 a 优势比计算所采用的事件数来源于最新的数据；优势比1代表他莫昔芬更好 b 更新自BIG 1-98的初期核心分析 c 更新自ABCSG 8的序贯样本，交叉(回顾),Chlebowski R, et al. Breast 2009; S*:S1-S11.,不同治疗策略、不同研究中的乳腺癌死亡事件,A，阿那曲唑；E，依西美坦；HR+，激素受体阳性；L，来曲唑；T，他莫昔芬 a 优势比计算所采用的事件数来源于最新的数据；优势比1代表他莫昔芬更好 b 更新自BIG 1-98的初期核心分析 c 更新自ABCSG 8的序贯样本，交叉(回顾),Chlebowski R, et al. Breast 2009; S*:S1-S11.,OS不是乳腺癌辅助内分泌治疗的 主要终点及原因解析,OS不是辅助内分泌治疗全球公认的主要终点 哪些因素可能对OS产生影响？,样本量是否足够大且合适？ 死亡事件是否归因于疾病本身？ 基线特征有无影响？,ATAC研究与BIG1-98研究 分布较为均衡的基线特征,Both trials are well-balanced between study drug and Tamoxifen Arm. ATAC Group, Lancet 2002; 359:2131-2139.; Coates AS et al, JCO 2007;25(10):486-492.,ATAC研究与BIG1-98研究 分布较不均衡的基线特征：激素受体状态,BIG1-98研究入组的所有患者均为激素受体阳性 ATAC研究入组的患者有近20%为激素受体阴性,ATAC Group, Lancet 2002; 359:2131-2139.; Coates AS et al, JCO 2007;25(10):486-492.,ATAC 研究入组的 HR-患者将稀释HR+患者治疗获益,ATAC研究与BIG1-98研究 分布较不均衡的基线特征：淋巴结阳性率,BIG1-98研究入组患者的淋巴结阳性率比ATAC研究高8%,ATAC Group, Lancet 2002; 359:2131-2139.; Coates AS et al, JCO 2007;25(10):486-492.,淋巴结阳性率 (%),+8%,ATAC 研究入组的 患者复发的 危险度更低,ATAC研究与BIG1-98研究 分布较不均衡的基线特征：淋巴结阳性率,BIG1-98研究入组患者的淋巴结阴性率比ATAC研究低4%,ATAC Group, Lancet 2002; 359:2131-2139.; Coates AS et al, JCO 2007;25(10):486-492.,淋巴结阴性率 (%),ATAC 研究入组的 患者复发的 危险度更低,-4%,小结：基线特征有无影响？,淋巴结与激素状态是影响AI疗效绝对获益的重要因素 ATAC研究比BIG1-98研究 淋巴结阳性患者比例 少7.7% 激素受体阳性患者比例 少16% ATAC研究中的患者复发危险度比BIG1-98研究中的患者更低，预后更好，自AI治疗的绝对获益降低；因此，可能需要更长的时间才能观察到、甚至不能观察到显著性差异,OS不是乳腺癌辅助内分泌治疗的 主要终点及原因解析：小结,乳腺癌辅助治疗全球公认的主要终点并不是总生存期，而是更能反映复发事件的无病生存期 影响OS的主要因素有： 以DFS为主要终点设计的临床研究的样本量是否有足够的效力来检验OS的差异 大部分早期乳腺癌死亡事件并非乳腺癌相关死亡，OS无法很客观、准确地反映药物的获益程度 基线入组患者如果复发风险较低，则其自AI治疗的绝对获益降低，更难以观察到OS的差异 阿那曲唑是目前唯一证实能长期获益并具有显著治疗延续效应的芳香化酶抑制剂，且总生存期有获益趋势,主要内容,OS不是乳腺癌辅助内分泌治疗的主要研究终点 绝经后激素受体阳性起始辅助AI治疗疗效与安全性 临床实践中，医师对乳腺癌辅助内分泌治疗的选择现状,ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) 研究设计,The ATAC Trialists Group. Lancet 2002; 359:2131-2139. The ATAC Trialists Group. Lancet Oncol 2004. The ATAC Trialists Group. Lancet Oncol 2008; 9:45-53. Cuzick J et al. Lancet Oncology 2010; 11:1135-1141.,ATAC10年：瑞宁得显著改善 无病生存期(DFS)并体现出延续效应,Cuzick J. Presented at 12th Milan Breast Cancer Conference June, 2010.,ATAC10年：瑞宁得显著 降低复发风险(TTR)并体现出延续效应,Cuzick J et al. Lancet Oncology 2010; 11:1135-1141.,ATAC10年：瑞宁得显著降低 远处复发风险(TTDR)并体现出延续效应,Cuzick J et al. Lancet Oncology 2010; 11:1135-1141.,ATAC10年：瑞宁得显著降低 对侧乳癌风险(CLBC)并体现出延续效应,Cuzick J et al. Lancet Oncology 2010; 11:1135-1141.,无论治疗期间还是完成治疗后，阿那曲唑都能更明显地降低远处复发风险,TTR(至复发时间)：平滑风险曲线 (HR+) 瑞宁得显著降低术后1-3年和8-10年 2大复发高峰发生风险,HR=0.77;95%CI:(0.65-0.91) p=0.002,The ATAC Trialists Group. Cancer 2003; 98:1802-1810. The ATAC Trialists Group. Lancet Oncol 2008; 9:45-53. Cuzick J et al. Lancet Oncology 2010; 11:1135-1141. Saphner T, et al. J Clin Oncol 1996; 14:2738-2746.,瑞宁得是唯一证实 显著持久降低对侧乳腺癌事件风险的AI,无 报 告,无 报 告,Cuzick J et al. Lancet Oncology 2010; 11:1135-1141.,瑞宁得：拥有最完整起始治疗疗效数据的AI,Cuzick J et al. Lancet Oncology 2010; 11:1135-1141. Regan MM, et al. Lancet Oncol 2011; 12:1101-1108.,BIG 1-98：研究设计理想与现实,BIG 1-98研究随访26个月后的实际方案1,1. Thurlimann B et al. N Engl J Med. 2005;353:2747-2757. 2. Regan MM, et al. Breast Cancer Research 2011; 13:209-224.,BIG 1-98研究中期 揭盲、选择性交叉入组的后果,Regan MM, et al. Breast Cancer Research 2011; 13:209-224.,BIG 1-98研究有可能得到更好的结果,使他莫昔芬组中约1/4的患者在完成计划中的5年他莫昔芬治疗之前换为更有效的治疗方案(来曲唑) 更多患者接受了一种更有效的治疗 改变了原先研究设计中来曲唑与他莫昔芬组的双盲设计，约1/4的患者“被揭盲” 他莫昔芬作为对照组的可靠性降低,Regan MM, et al. Breast Cancer Research 2011; 13:209-224.,由于选择性交叉入组的存在和随访时间的延续，BIG1-98研究中他莫昔芬对照组的患者变成了对照组与研究组的混合群体，使得随机分配的获益被破坏，研究变为随机研究与观察研究的混合体,MA.27：研究设计,R,MA.27研究方案,Goss, et al. Presented at 33th SABCS 2010.,研究旨在得到依西美坦组的EFS显著优于瑞宁得组，如没有达到该优效性，则视为研究失败,MA.27研究：研究背景及统计学假设,阿那曲唑与来曲唑已经获得批准用于绝经后激素受体阳性的乳腺癌患者起始辅助内分泌治疗，而依西美坦未获批，因此，MA.27研究旨在比较起始依西美坦与起始阿那曲唑的疗效与安全性 研究采用优效性设计，即统计学设定为在80%的把握度，双侧=0.05的情况下，HR=0.80，5年EFS(主要终点)从瑞宁得的87.5%提高到依西美坦的89.9%,Goss, et al. Presented at 33th SABCS 2010.,MA.27：主要终点EFS 未证明依西美坦优于瑞宁得，未达到研究目的,Goss, et al. Presented at 33th SABCS 2010.,无论既往是否有辅助化疗或淋巴结状态如何， 依西美坦的EFS都不优于瑞宁得,Goss, et al. Presented at 33th SABCS 2010.,MA.27：次要终点 未证明依西美坦优于瑞宁得,Goss, et al. Presented at 33th SABCS 2010.,MA.27：依西美坦组在临床骨折 和脆性骨折发生率上较瑞宁得组无优势,依西美坦组和瑞宁得组在临床骨折发生率和脆性骨折发生率方面无差异,*任何时间,Goss, et al. Presented at 33th SABCS 2010.,MA.27：依西美坦组房颤、肝功能异常等 不可逆严重不良事件发生率更高,Goss, et al. Presented at 33th SABCS 2010.,2019/8/25,41,可编辑,ATAC研究 瑞宁得不增加心血管事件发生风险,*包括冠脉疾病、心肌梗塞或心肌缺血,ATAC Trialists Group. Lancet Oncol 2006; 7:633-643.,BIG 1-98研究 来曲唑显著增加3-5级任何心血管事件发生风险,Mouridsen H et al, J Clin Oncol 2007; 25:5715-5722.,*脑血管意外/暂时性脑缺血,BIG 1-98研究：来曲唑显著增加 其他心血管事件和高脂血症发生风险,Coates AS, et al. J Clin Oncol 2007; 25:486-492.,*脑血管意外/暂时性脑缺血 *其他心血管事件包括上述未提及心血管事件，有主动脉狭窄、静脉曲张、静脉狭窄等,TEAM研究 依西美坦显著增加心律失常/心力衰竭/高血压等心血管严重不良事件的发生风险,Rea D et al. presented at 2009 SACBS.,ATAC研究 瑞宁得缺血性脑血管事件发生率低于他莫昔芬,1. ATAC Trialists Group. Lancet Oncol 2006; 7;633-643. 2. Coates AS, et al. J Clin Oncol 2007; 25:486-492.,*脑血管意外/暂时性脑缺血,ATAC 10年随访结果总结 迄今唯1拥有长达10年随访数据并具有明显延续效应的AI 迄今唯一证实能显著降低DFS/TTR/TTDR/CLBR4大复发风险的AI 迄今唯一证实能显著降低2大复发高峰发生风险的AI 迄今唯一不增加心血管严重不良事件发生风险的AI 进一步巩固了瑞宁得作为绝经后早期激素受体阳性乳腺癌患者辅助内分泌治疗标准方案的地位,瑞宁得：5 年治疗、10 年获益,FACE：头对都比较瑞宁得与来曲唑的 多中心、随机、开放、III期临床研究,截止2008年3月，研究入组已完成 主要终点：5年DFS 次要终点：OS、TTDR、至CLBC时间、安全性 研究具有足够的效力以检测到来曲唑组的5年DFS高于瑞宁得组(HR=0.83),期 待 结 果,Monnier A. Cancer Management and Research 2010; 2:267-276.,主要内容,OS不是乳腺癌辅助内分泌治疗的主要研究终点 绝经后激素受体阳性起始辅助AI治疗疗效与安全性 临床实践中，医师对乳腺癌辅助内分泌治疗的选择现状,绝经后乳腺癌女性辅助内分泌治疗：医师的选择,*包括：骨质疏松、卒中、缺血性心脏病、高脂血症 Shaikh AJ, et al. Int J Breast Cancer 2012; doi:10.1155/2012/849592.,问卷的发放与反馈,Shaikh AJ, et al. Int J Breast Cancer 2012; doi:10.1155/2012/849592.,参与医师所在的国家,Shaikh AJ, et al. Int J Breast Cancer 2012; doi:10.1155/2012/849592.,结果：对于没有严重并发症的绝经后 激素受体阳性早期乳腺癌女性，您的首选是？,瑞宁得是首选,Shaikh AJ, et al. Int J Breast Cancer 2012; doi:10.1155/2012/849592.,超过2/3的参与者认为 首选该药物的主要原因是数据的充分性,Shaikh AJ, et al. Int J Breast Cancer 2012; doi:10.1155/2012/849592.,感 谢 关 注,TTR(至复发时间)：平滑风险曲线 (HR+) 瑞宁得显著降低术后1-3年复发高峰,The ATAC Trialists Group. Cancer 2003; 98:1802-1810. Cuzick J et al. Lancet Oncology 2010; 11:1135-1141.,申明,本幻灯中可能含有探索性药物的科学信息或者已获批药物的探索性研究。本次讲课所提供的信息仅作学术交流用而非建议用药。适应证外的用药可能不在医保范围或第三方报销范围内。,阿那曲唑新辅助治疗乳腺癌 病例分享,审批编号：58,709.022,患者张某某，女，68岁 2011年7月11日门诊就诊，主诉：右乳外上肿物2个月，临床查体：右乳外上肿物，大小2.5cm，质地硬，边界不清，活动度尚可，右腋下触及淋巴结，活动度好。,门诊彩超：左乳外上实性肿物考虑为乳腺癌（BIRAD:5级）,右乳外上肿物，约3.1*2.5*1.4cm，右腋下考虑转移性淋巴结可能大,钼靶报告,粗针吸活检：左乳浸润性癌，免疫组化结果：ER90%+.PR60%+,HER2(-),Ki6715%,P53 5% 追问病史，患者既往有风湿性心脏病史20年 动态心电图：室早12000个/24小时 超声心动图：二尖瓣关闭不全，射血分数54% 遂行全面检查：上腹CT：未见异常 ECT：全身未见明显骨转移 请本院乳腺内科及ICU会诊： 提示该患者目前心脏功能不全，手术风险较大，不适于全麻下行乳腺癌仿根治术。,充分向家属交代手术治疗风险后，患者及家属拒绝手术治疗，要求保守治疗 向患者交代可以进行紫杉醇联合卡培他滨化疗（T+X）方案，患者及家属拒绝化疗副反应,Randomized Phase II Neoadjuvant Comparison Between Letrozole, Anastrozole, and Exemestane for Postmenopausal Women With Estrogen ReceptorRich Stage 2 to 3 Breast Cancer: Matthew J. Ellis, Vera J. Suman, Jeremy Hoog, Li Lin, Jacqueline Snider, Aleix Conclusion Neoadjuvant AI treatment markedly improved surgical outcomes.,治疗决定