独特药代铸就简单有效：阿奇霉素的PKPD.ppt

阿奇霉素的药代动力学 / 药效学,张菁,复旦大学附属华山医院抗生素研究所,问题（一）,健康成人口服阿奇霉素 500mg 后， 72-96 小时，肺组织,浓度与血清浓度的比值为：,A. 10,B. 30,C. 50,D. 100,问题（二）,阿奇霉素给药 1 小时后，人多型核中性粒细胞内阿奇霉素浓度,和细胞外浓度的比例为：,A. 2,B. 48,C. 97,D. 146,阿奇霉素分子结构,红霉素,阿奇霉素,CH 3,CH 3,H 3 C,N(CH 3 ) 2,N(CH 3 ) 2,O,N,OH HO,OH HO,H 3 C,CH 3,HO,HO,CH 3,CH 3,O,O,O,O,CH 3,CH 3,HO,HO,CH 3,CH 3 O,CH 3,O,CH 3,CH 3,CH 3,O,O,O,O,CH 3,CH 3,CH 3,CH 3,OH,OH,O,O,CH 3 OCH 3,CH 3 OCH 3,阿奇霉素氮环内酯类。红霉素衍生物，在红霉素内酯环中 9a 位置上的羰基被甲氨基,取代，并增加一个碳原子，成为 15 元环结构。,希舒美 ? ：阿奇霉素二水合物，立体化学结构稳定性强,Peters DH et al. Drugs . 1992;44:750-799.,阿奇霉素口服制剂及给药方案,? 阿奇霉素片剂： 250mg/ 片,给药方案： 3 天疗法： 500mg/ 天 3 天,5 天疗法： 500mg 1 天， 250mg 4 天,? 阿奇霉素二水合物缓释干混悬剂,给药方案：单剂给药： 2g 1 天,日 1 次，短程,阿奇霉素药代动力学特性,血药浓度维持持久，消除半衰期（ t 1/2 ）长,0.6,平均药物浓度 (mg/L),0.5,3-Day,5-Day,0.4,0.3,0.2,0.1,0.0,0,48,96,144,192,240,288,时间 ( 小时）,健康志愿者口服阿奇霉素片剂平均药时曲线,Data on file, Pfizer Inc,阿奇霉素不同给药方案的 PK 参数,给药方案 （疗程） a,PK 参数,缓释干混悬剂,片剂,500mg( 第 1 日 ),2.0g( 单剂 ),500mg/ 日 (3 日 ),250mg/d( 第 25 日 ),Cmax (ug/ml),0.821,0.441 b,0.434 b,2.5 b,2.5 b,T max (h) C,5.0,2.58 b,2.60 b,AUC 24 (ug*h/ml),8.62,20.0 d,AUC inf (ug*h/ml),17.4,14.9,58.4 d,t 1/2 (h),71.8,68.9,a: 缓释干混悬剂结果与片剂结果来自于不同临床试验； b: 第 1 日数据； c : 中位数； d: n=21,阿奇霉素 PK 特性,阿奇霉素与不同抗菌药 PK 参数比较,Cmax (mg/L),Vd (L/Kg),阿奇霉素,0.4,23,头孢克洛,5.0,0.2,环丙沙星,3.5,1.4,红霉素,0.91.4,1.5,青霉素,10.0,0.2,表观分布体积（ Vd) 显著高于其他类抗菌药物,独特 PK 特性 PK 特性,阿奇霉素,阿奇霉素和 内酰胺类的组织穿透性比较（组织 / 血清比例）, 内酰胺类,阿奇霉素,感染组织,肺, 100,0.31,扁桃体、鼻窦组织, 100,0.24 0.16,中耳渗液, 300,0.15,皮肤,35,阿奇霉素组织穿透性更高,Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1993;31(suppl):39-50.,Omnicef package insert. North Chicago, Ill: Abbott Laboratories; 2000.,9,阿奇霉素 PK 特性,高而稳定的组织浓度,吸收后快速分布到组织中,弥散到细胞外，回到组织间液,和血流,细胞、组织间液和血流之间的,不仅分布在组织间液，,动态平衡使得组织内保持高而,并在组织细胞内蓄积,稳定的浓度,Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1993;31(suppl):39-50.,阿奇霉素 PK 特性,健康成人口服阿奇霉素 500mg 后的各组织体液浓度,组织或体液,给药后时间,组织或体液,相应的血浆,组织或体液浓,浓度,或血清浓度,度与血浆或血,(h),清浓度比值,(ug/ml),(ug/ml),皮肤,72-96,0.4,0.012,35,肺,72-96,4.0,0.012,100,痰液 a,2-4,1.0,0.64,2,痰液 b,10-12,2.9,0.1,30,扁桃体 c,9-18,4.5,0.03,100,扁桃体 c,180,0.9,0.006,100,子宫颈 d,19,2.8,0.04,70,a: 首次给药后 2 4h 标本 ;b: 首次给药后 10 12h 标本 ;c: 首次给药 250mg ， bid ， q12h;d: 单次给药 500mg 后 19h,阿奇霉素组织内分布广泛及穿透性高,Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1993;31(suppl):39-50.,阿奇霉素 PK 特性,阿奇霉素单剂口服 500mg 后各组织中药物半衰期,部,位,半衰期 (h),前列腺,60,扁桃体,76,女性生殖系统,67,Krohn K: Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:864-868,Foulds G: Eur j Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:868-871,阿奇霉素 PK 特性,行选择性肺部手术病人口服阿奇霉素后支气管、肺组织体液药物浓度,阿奇霉素在支气管、肺组织体液、肺泡巨噬细胞中浓度高、长时间的持续存在,Foulds G. et al.J Antimicrob Chemother.1990;25(suppl A):73-82,阿奇霉素 PK 特性,体内的分布模型,组织间隙,排泄,细胞内,吸收,血清,血清,溶酶体,吞噬小体,组织间隙,阿奇霉素 PK 特性,12 例健康成年志愿者口服阿奇霉素 500mg 3 天给药后血清及血细胞内浓,度,血清,多型核中性粒细胞,10000,血清和白细胞中药物浓度 ( ? g/mL),单核细胞,1000,100,10,1,0.1,0.01,0.001,0,50,100,150,200,250,300,给药后时间 (h),白细胞中阿奇霉素浓度约高于同期血清浓度 100 倍,Amsden GW. et al. Antimicrob Agents Chemother. 1999;43:163-165.,15,阿奇霉素 PK 特性,给药 1 小时后人多型核中性粒细胞对抗菌药摄取率比较,阿奇霉素,C:E: 细胞内浓度 / 细胞外浓度,多型核中性粒细胞阿奇霉素摄取率远高于其他抗菌药,Hand WL,et al.Int J Antimicrob Agents 2001,18:419,Hand WL,et al.Antimicrob Agents Chemother 1993,37:2557,阿奇霉素 PK 特性,单核细胞中阿奇霉素与克拉霉素浓度比较,500mg bid 10 天,Amsden GW.Int J Antimicrob Agent 1999;11(Suppl 1):S7,阿奇霉素 PK 特性,阿奇霉素迅速并持久在细胞内聚集,Gladue RP, Bright GM, lsaacson RE, Newborg MF. In-vitro and in-vitro uptake of aztthromycin (CP-62,993) by phagocytic cells: possible mechanism of delivery,and release at site of infection. Antimicrob Agents Chemother 1989;33:277-82.,阿奇霉素 PK 特性,阿奇霉素在巨噬细胞自发性释放比其他药物缓慢,Gladue RP, Bright GM, lsaacson RE, Newborg MF. In-vitro and in-vitro uptake of aztthromycin (CP-62,993) by phagocytic,cells: possible mechanism of delivery and release a