4醌类-山东大学天然药物化学

第四章 醌类化合物,Quinones,主要内容,第一节 醌类化合物的结构类型,蒽醌 （anthraquinones）,苯醌 （benzoquinones）,萘醌 （naphthoquinones）,醌类化合物 （quinones）,菲醌 （phenanthraquinone）,是具有醌型结构的最简单化合物; 按其结构可分为邻苯醌及对苯醌两大类; 邻苯醌不稳定，故天然存在的苯醌化合物多为对苯醌衍生物，其母核上常有-OH、-OCH3、-CH3等基团取代;,一、 苯醌类 (benzoquinones),苯醌类化合物具有一定的生物活性。 中药凤眼草的果实中得到的2,6-二甲氧基苯醌有抗菌作用； 白花酸藤果中得到的信筒子醌有驱肠内寄生虫作用。,邻苯醌和对苯醌均可由相应的二元酚氧化制得;,二、 萘醌类 (naphthoquinones),-(1,4)萘醌 -(1,2)萘醌 amphi-(2,6)萘醌,目前从自然界得到的几乎均为-萘醌类。 -萘醌类是黄色结晶，可升华，微溶于水，能溶于乙醇和乙醚。 天然萘醌衍生物多为橙黄色或橙红色结晶，个别为紫色结晶。 许多萘醌类有很明显的生物活性。,从热带柿科一植物中分得的三色柿醌为一橙红色针晶，属邻醌衍生物，该植物在非洲曾用作治疗麻风病。 胡桃醌、拉帕醌有抗癌活性。,从中药紫草及软紫草中分得一系列萘醌类衍生物，有止血、抗炎、抗菌、抗病毒及抗癌作用。,紫 草 Lithospermum erythrorhizon,软紫草 Arnebia euchroma,维生素K类是一类自然界存在的萘醌衍生物，主要包括VK1、VK2 (肠道细菌合成)、VK3，具有促进血液凝固作用，可用于新生儿出血、肝硬化及闭塞性黄疸出血等。,三、菲醌类 (phenanthraquinone),邻菲醌 (I) 邻菲醌 (II) 对菲醌,天然菲醌衍生物包括邻醌及对醌两种类型。,丹参 Salvia miltiorrhiza,抗菌、扩张冠状动脉；治疗冠心病和心肌梗塞；,四、蒽醌类 (anthraquinones),(一) 蒽醌类 (anthraquinones),1, 4, 5, 8-位为-位; 2, 3, 6, 7-位为-位; 9, 10-位为meso-位;,大黄素型: 羟基分布在两侧苯环上，多数化合物呈黄色。,蒽醌衍生物：天然蒽醌有1,2-蒽醌、1,4-蒽醌、9,10-蒽醌，但由于C-9、C-10位氧化产物较为稳定，故9,10-蒽醌最为常见。蒽醌母核上多有羟基取代，根据羟基取代位置不同，可将羟基蒽醌分为两大类:,大黄素型羟基蒽醌,大黄 Rheum palmatum,虎杖 Polygonum cuspidatum,茜草素型羟基蒽醌,茜 草 Rubia cordifolia,蒽醌在酸性条件下被还原，生成蒽酚及其互变异构体蒽酮； 蒽酚及蒽酮类一般只在存于新鲜植物中，存放期间易被氧化，生成蒽醌类； 蒽酚的中位羟基与糖缩合成苷后，则难以被氧化，较稳定，因为形成的苷只有被水解除去糖才易被氧化而转变为蒽醌衍生物；,(二) 蒽酚及蒽酮,可看作是两分子的蒽酮脱去一分子氢后相互结合而成。又分为中位连接(C-10C10)和位(C-1C-1或C-4C-4)相连； 这类物质多为黄色结晶，多以苷的形式存在，若催化加氢还原则生成二分子蒽酮，用三氯化铁氧化则生成二分子蒽醌;,(三) 二蒽酮衍生物,番泻叶 Folium Sennae (Senna Leaf ),现在已知道，大黄泻下作用的有效成分不下20余种，在体内真正起泻下作用的物质是大黄中的番泻苷A受大肠内细菌作用的还原产物，但不是番泻苷元，而是大黄酸蒽酮或其8-葡萄糖苷。但这仍不能完全代表大黄的泻下效力，大黄中还有起协同作用的物质或其它泻下作用较强的物质存在。,(四) 萘骈二蒽酮衍生物,金丝桃属某些植物如贯叶连翘、小连翘中含有的金丝桃素(hypericin)、假金丝桃素(pseudohypericin)均为萘骈二蒽酮衍生物。,贯叶连翘 Hypericum perforatum,St Johns Wort 抗抑郁、抗病毒,贯叶连翘很早在欧洲被用于镇静、抗抑郁及其他中枢神经系统疾病。德国于1991年6月上市了一个以金丝桃素为标准的新的抗抑郁药。目前，贯叶连翘的标准化水提取物含有0.15%的金丝桃素和5%的hyperforin。 目前国际上对金丝桃属植物的兴趣，很大程度上是由于金丝桃素和假金丝桃素的抗病毒作用。研究表明，两种化合物在体外强烈地抑制各种逆转录病毒，包括人免疫缺陷病毒(HIV)，有报道认为金丝桃素在细胞内的HIV-1抑制作用是由于其与感染细胞中残留的毒粒成分相结合所致，是一种有杀病毒作用的药物。,第二节 醌类的理化性质与呈色反应,理化性质,一、物理性质,二、化学性质,(一) 酸性,醌核上的羟基取代相当于插烯酸结构，酸性与羧基取代相当，可溶于5% NaHCO3溶液。,酸性强弱顺序： 含-COOH 含2个以上-OH 含1个-OH 含2个-OH 含1个-OH 5% NaHCO3 5% Na2CO3 1% NaOH 5% NaOH,-OH -OH,显色性质,(二) 颜色反应,Borntragers,1. Feigl反应,取醌类化合物水或苯溶液1滴，加入25Na2CO3水溶液，4HCHO及5邻二硝基苯的苯溶液各1滴，混合后置水浴加热，14分钟内产生紫色。在该反应中，醌类只起到电子传递的作用。,2. 无色亚甲蓝显色试验：无色亚甲蓝溶液可作为喷雾剂用于PPC和TLC显色，专用于检出苯醌及萘醌，区别于蒽醌。 3. 碱性条件下的呈色反应 (羟基蒽醌的反应称为Borntragers反应)：羟基苯醌、萘醌、蒽醌均可与碱性试剂反应呈现一定颜色，蒽酮及蒽酚衍生物氧化成蒽醌后才可发生碱性试剂的呈色反应。,红色,Borntragers反应：用于检查中草药中是否含蒽醌,对于醌环尚未完全取代的苯醌或萘醌，可在氨的碱性环境中与活性次甲基试剂（乙酰乙酸酯、丙二酸酯、丙二腈等）的溶液反应，生成蓝绿或蓝紫色； 蒽醌类无此反应； 萘醌苯环上有羟基取代时，此反应受抑制；,4. 与活性次甲基试剂的反应,5. 与金属离子的反应,第三节 醌类化合物的提取分离,蒽醌苷类与苷元的分离,3,一、游离醌类的提取,有机溶剂 提取： 氯仿、乙酸乙酯,碱提取-酸沉淀法： 带游离酚羟基的醌类,水蒸气 蒸馏法： 分子量小的苯醌及萘醌,超临界流体萃取、 超声提取,二、游离羟基蒽醌的分离,1. pH梯度萃取法,2. 色谱法 硅胶、聚酰胺；一般不用氧化铝；,三、蒽醌苷类与苷元的分离,根据它们的溶解性不同分离。 苷元： 极性小，难溶于水，易溶于乙醚、氯仿等有机溶剂。 苷： 极性大，溶于水，难溶于乙醚、氯仿等有机溶剂。,四、蒽醌苷类的分离,这类成分水溶性强，分离及精制工作都较为困难，层析前用铅盐法或溶剂法处理，得较纯总苷后再进一步分离，常用层析法。 铅盐法：加入醋酸铅溶液，使之沉淀，分离后用硫化氢脱铅，得总蒽醌苷类； 溶剂法：是用中等极性的有机溶剂如乙酸乙酯、正丁醇等，从除去游离蒽醌衍生物的水溶液中，将蒽醌苷萃取出来，再作进一步分离； 层析法：硅胶、反相硅胶、凝胶、HPLC、MPLC；,第四节 醌类化合物的结构测定,紫外光谱 红外光谱 1H-NMR 13C-NMR MS 衍生物的制备,一、紫外光谱,苯醌,240 nm 强 285 nm 中强 400 nm 弱,萘醌,醌类化合物由于存在较长的共轭体系，在紫外区域均出现较强的紫外吸收；,蒽醌,醌样结构： 第峰 272 nm 第峰 405 nm,苯样结构： 第峰 252 nm 第峰 325 nm,羟基蒽醌,羟基蒽醌有五个主要吸收带:,第峰：230 nm左右，与-OH有关，对推断母核上酚羟基的数目很有 意义，一般来说，酚-OH越多，红移越多。 第峰：240260 nm, 由苯样结构引起。 第峰：262295 nm, 由醌样结构引起，与b-酚OH有关。 第峰：305389 nm, 由苯样结构引起，与苯环上供电基取代有关。 -位-CH3, -OCH3, -OH 取代，峰位红移，强度降低。-位-CH3, -OCH3, -OH取代，强度增加。 第峰： 400 nm，由醌样结构中的羰基引起，与-酚OH 有关， - 酚OH 越多，红移越多。,二、红外光谱,羰基,1678-1653 cm-1,羰基,1616-1592 cm-1,1592-1572 cm-1,三、1H-NMR,醌环质子,芳环质子,90 MHz,300 MHz,300 MHz,300 MHz,400 MHz,300 MHz,300 MHz,甲氧基： 3.84.2, s, 3H; 芳香甲基： 2.12.5, s, 3H；a-CH3: 2.72.8; 羟甲基(-CH2OH)： 4.44.7 (-CH2)；4.06.0 (-OH); 乙氧甲基(-CH2-O-CH2-CH3)： 4.45.0, s (-CH2-)；3.63.8, q (-CH2-)；1.31.4, t (-CH3); a-酚OH位于较低场， 12.25；两个-OH与同一个羰基成氢键时， 11.612.1； -酚OH在较高场，邻位无取代时， 11.111.4; 邻位有取代时， 10.9;,取代基质子,1,4-萘醌类化合物 醌环上取代基的影响：羟基、烃基取代； 苯环上取代基的影响：8-OH, OMe, OAc;,四、13C NMR,9,10-蒽醌类化合物,五、MS,游离醌类分子离子峰常为基峰； 出现丢失1-2个分子CO的碎片离子峰； 苷类需采用FD-或FAB-MS；,六、衍生物制备,甲基化：羟基酸性越强，甲基化反应越易进行。 由易到难：-COOH，b-OH，a-OH，醇羟基; CH2N2/Et2O：-COOH， b-OH，-CHO; CH2N2/Et2O+MeOH：-COOH， b-OH， 两个a-OH之一， -CHO; (CH3)2SO4+K2CO3+丙酮： b-OH，a-OH CH3I + Ag2O + CHCl3: -COOH，所有酚羟基，醇羟基，-CHO;,甲基化反应,乙酰化试剂的反应