骨髓增生异常综合征的中西医结合治疗.ppt

骨髓增生异常综合征的中西医结合治疗,一、概述,定义：骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，mds）是一种源于造血干/祖细胞水平损伤而产生的克隆性疾病，常同时或先后累及红细胞、粒细胞及巨核细胞系造血祖细胞，并伴有病态和无效造血，导致周围血红细胞、粒细胞及血小板减少。 主要临床表现,贫血,出血,感染,命 名,1976年由法、美、英（fab）协作组命名为骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，mds） 1997年，血液病理学会和欧洲血液病学家协会联合世界卫生组织(who)提出新的分型标准，明确将mds归入髓系造血系统恶性肿瘤。,19761980年,19861990年,2008年,1.3/10万,4.1/10万,5/10万,mds的发病率呈上升趋势,发病率,4.9/10万,22.8/10万,49岁 5069岁 70岁 年龄,年发病率,0.22/10万,mds在老年人群的发病率高,分型,二、病因和发病机制现代医学,病因 mds的病因尚不明确 接触放射线（放疗）、电离辐射、高压电磁场 接受烷化剂等化疗药治疗、接触工业反应剂（如苯、聚氯乙烯）、氯霉素、石油产品、有机溶剂、重金属、杀虫剂、染发剂、烟尘、吸烟和酗酒等,根据分子流行病学方法，较为肯定的易感人群： 某些遗传性疾病，如fanconi贫血、型神经纤维瘤病（nf-1），其家系中mds/aml发生率明显高于一般人群 家族性血小板病伴发白血病（fpd/aml）家系中易发生mds/aml，其易感位点已被定位于21q22，累及cbfa2（aml1）基因 自然发生的基因多态性与mds易感，可能的mds遗传易感基因有遗传易感基因gstt1、gstm1和苯醌氧化还原酶（nqo1）等,病理机制（尚未完全查明）,mds的细胞遗传学异常 mds骨髓细胞凋亡 mds免疫发病机制,mds的细胞遗传学异常,染色体异常 大约40%-70%的原发性mds患者有获得性克隆性染色体异常 以数目异常最为常见，其次为染色体长、短臂增加或缺失 。 mds异常核型可以分为两大类： 一类与aml的染色体改变相似，如1q三体、t(1;3)(p36;g21), t(1;7)(g10;p10),t(2;11)(p21;q3)、 -5,-7,-y,+8,+11、(17q)等。 一类为单纯性染色体缺失，如lp,lq,5q-,7q -,ll q -,12q-,13q-,18q,20 q-等，约见于50%染色体异常的mds病例。,多种基因的异常 mds疾病进展与基因rsa、p53和flt3突变，特殊基因启动子的进行性甲基化有关。 p15ink4b基因:近61%（25/41）的mds患者存在p15ink4b基因的甲基化，该基因的甲基化与骨髓存在原始细胞数量明显相关，序贯分析表明甲基化随着疾病向aml转化而增加。在mds诊断早期及疾病发展过程中均可发现p15ink4b甲基化，且与mds的aml转化有关。,近年来越来越多的基因被发现与mds的发病有关。但对哪些基因改变是导致mds发生的初始事件、mds病情进展中又伴随哪些基因异常等尚未明确。,mds的细胞遗传学异常,mds骨髓细胞凋亡,用单克隆抗体免疫标记三系细胞，分别测定凋亡率，结果发现，无论是总的凋亡率还是红系、粒系、巨核系的凋亡率均明显增高。 fas/fasl系统及肿瘤坏死因子-（tnf-）在骨髓细胞凋亡过程中起重要作用。,mds骨髓细胞“凋亡差异”,mds免疫发病机制,体液免疫和细胞免疫均受累 部分患者可产生异源抗体或自身抗体 患者体内存在t细胞的克隆性扩增，效应性cd8+t细胞数量增多，且t细胞受体v有显著增多的异常v谱系,中医病名 mds主要有贫血、出血、发热等临床表现 以贫血为主者 以出血为主者 以发热为主者,虚劳,血证,内伤发热,外感发热,积聚,痰核,部分患者有 肝脾肿大、 淋巴结肿大,病因和发病机制中医学,脾肾亏虚为本,肾为先天之本，主骨生髓、主藏精。,脾为后天之本、气血生化之源。,瘀毒内停为标,邪气乘虚入侵，蕴而化热，久而成毒 。,热毒耗气伤精，气不行血而血停，血枯不荣终致血瘀。 瘀毒化热动血，离经之血成瘀。,中医病因病机 “正虚”、“邪实”两端,虚实夹杂 多态性发展过程,正虚邪实病性贯穿疾病 转变与发展的过程,中医对mds的病机演变规律认识,正虚邪实,正虚邪微,邪实正微,初期正盛毒微， 邪毒未能嚣张， 只暗耗精血,毒邪在骨髓缓增渐进， 毒痼瘀深，正气渐衰， 疾病恶化,“虚劳”征候为主 ra、ras型,“毒瘀”征候为主 raeb、raeb-t型,三、诊断标准,临床表现以贫血为主，可兼有出血和发热。初期可无症状； 外周血一系或多系减少，有巨大红细胞、巨大血小板、有核红细胞等病态造血情况； 骨髓为增生性骨髓象，红系比例明显增加，有一系或多系血细胞的病态造血； 能除外叶酸或维生素b12缺乏、重金属中毒、微小病毒b19或hiv病毒感染、应用粒细胞集落刺激因子等引起的非克隆性血细胞发育异常。 以下实验室检查结果有助于诊断本病： 骨髓切片显示造血细胞空间定位紊乱，或alip（+）。 有非随机性5/5q-、7/7q-、+8、20q-等常见核型异常。 血细胞克隆分析提示单克隆造血。 姊妹染色单体分化试验延迟，或有其他造血细胞，细胞周期延长的证据。 造血细胞有ras或fms等癌基因异常。,骨髓增生异常综合征的fab分型及主要诊断标准,who的分类及其标准,mds国际预后积分系统（ipss）,*who分型将此组归入aml *核型：好=正常，-y，5q-, 20q- 差=复杂核型（3种异常）或7号染色体异常 中=其它异常 #血细胞减少：hb100g/l,中性粒细胞（anc）1.8109/l,血小板（plt）100109/l,对症支持治疗,免疫抑制剂,造血干细胞移植,诱导分化及化疗治疗,四、中西医治疗现代医学治疗,对症支持治疗,严重贫血，hb60g/l，输注去白红细胞悬液以改善贫血， 血小板极度低下或有明显出血倾向者，输注血小板悬液。 合并感染，尤其中性粒细胞缺乏者，应积极进行广谱抗生素治疗，控制感染。 长期输血患者存在铁过载，需进行祛铁治疗,常用 免疫抑制药,甲泼尼龙、环孢素a（35mg/kg/d)、抗胸腺细胞球蛋白(40 mg/kg.dx4d) ，,dna甲基化 抑制剂,5-氮杂胞苷和5-氮杂-2-脱氧胞苷（地西他滨）,氨磷汀,tnf-拮抗剂,免疫抑制剂,造血干细胞移植,异基因造血干细胞移植(allo-hsct) 目前唯一可能治愈mds的手段。 自体造血干细胞