国际新型骨性关节炎用药复方硫酸氨基葡萄糖片国产化的可行性研究报告

国际新型 骨性关节炎用 药 复方硫酸氨基葡萄糖片 国产化的 可行性研究报告 技术领域： 新药开发、制药 关键词： 骨性关节炎、复方硫酸氨基葡萄糖片 申报单位： 广东 XX 药业有限公司 目录 1 项目申请的必要性 1 1.1项目的重要意义 1 1.2 国内外研究现状 1 1.3 技术的先进性及创新性 3 1.4 项目所研究的技术在本领域的关键程度 3 2 申报单位情况 4 2.1 申报单位基本情况 4 2.2 研究开发能力 4 2.3 财务、经济状况 5 2.4 申报单位的科研及生产经营管理状况 5 3 项目实施方案 5 3.1 项目的目标、研究范围和主要内容 5 3.2 项目的技术方案 6 3.3 项目的阶段与进度 14 3.4 资金筹措及使用 14 4 经济及社会效益分析 15 4.1 市场前景 15 4.2 产品单位售价与盈利预测 15 4.3 社会效益分析 16 1 可行性研究报告 项目名称： 国际新型骨性关节炎用药 复方硫酸氨基葡萄糖片国产化 的研究 技术领域： 新药开发、制药 关键 词 ： 骨性关节炎、复方硫酸氨基葡萄糖片 承担单位： 广东 XX 药业有限公司 一、项目申请的必要性 1、 1 项目的 重要 意义 骨 性 关节炎（ Osteoarthritis， OA）是一种随年龄增长而发生率明显增加的退行性关节疾病，又称增生性关节炎、退行性关节炎或骨关节病，是最常见的关节疾病，也是引起 中老年人关节疼痛的最常见原因，严重影响中老年人的生活质量。 OA 的发病率较高。据我国初步调查 OA 发生率为 3%，即 3600 万患者，与美国发生率基本一样。另据流行病学调查显示，我国 OA 患病率为 10%左右， 60 岁以上的老年人 OA 患病率高达 50%，且随着年龄的增加 OA 患病率直线上升。我国正步入世界老龄化国家的行列， 60 岁以上人口已超过 1 亿，估计 OA 患者约为 5000 万。预计，未来最大的 OA 患者人群将在中国。 由于人类平均寿命的延长以及世界范围内人口老龄化，世界各国与 OA 相关的医疗问题及医疗费用也急剧增加，因功能及劳动 力丧失所带来的社会生产力损失以及额外经济负担也随之急剧增加。据 WHO 估计，目前全球人口中， 10的医疗问题源于 OA。 总之， OA 对人类的威胁正在迅速增加，有效的预防和治疗 OA 成为改善生活质量的关键所在，也是中国骨科界的一项重要的课题。 1.2. 国内外研究现状分析 复方氨基葡萄糖是硫酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素的复合制剂。 氨基葡萄糖是一种氨基己糖，而且它是氨基葡萄多聚糖和蛋白多糖的生物合成的基础构建要素，是软骨关节种非常重要的组分。软骨素是一种氨基葡萄多聚糖，能够在软骨关节的蛋白多糖中找到。两者都是动物制品， 都有着抗关节炎和抗炎活性。由于使用安全， 且治疗 效能 很高 ， 它 2 们在 治疗骨关节病中的使用很多 ，在防治骨 关节损害中起了很大的作用。 目前国内仅有单独的氨基葡萄糖制剂或单独的软骨素制剂，尚无两者组合的复方制剂，国际上美国 FDA 和欧盟 批准了复方硫酸氨基葡萄糖上市。但 在 国内外，关于两者联用的临床效果和安全性研究已经有很多报道。 Early warning 杂志报道了 Barbara Slatkowski Christensen, Hans Jacob Haga, Arild Johannessen 等人的研究 1。 对总共 2100名患有包含以下所描述标准的膝关节性骨关节病的患者进行了 14项随机控制的试验。结论显示氨基葡萄糖和软骨素 联用 有助于减轻轻到中度的骨关节病人（ 1 3级）的症状，改善了其功能。数据 亦 表明了氨基葡萄糖和软骨素有缓解组织结构的功效。 IJPG 收录 了 Manipal, Karnataka 等人做了氨基葡萄糖和硫酸软骨素 有机硫（ MSM） 治疗膝骨关节病在印度病人中的效果和耐量的研究 2。实验在 Dr TMA Pai 医院 Udupi 和印度 Maripa Kasturba Medical 医学院的矫形部门中开展。 37 名病人根据内在的和外在的标准加入试验。所有的病人都给予 2 片药片的限量（一种 5000mg 氨基葡萄糖， 400mg 硫酸软骨素钠和 250 mg 的甲磺酰甲烷的化合物）。 结果显示： 氨基葡萄糖和硫酸软骨素的联用 对患者的疼痛症状有明显改善， 大多数患者都对该药有很好的顺应性。 Das AK, Hammad TA 等人研究了氨基葡萄糖的氢氯化物 FCHG49 和 高 分子量的硫酸软骨素钠盐 TRHI22 以及锰抗坏血酸的联合使用处理膝关节炎。从一个独立的中心征召了 93 名患有膝软骨关节衰退的病人进行了双盲的，安慰剂对照的试验。 结果显示 ：在用药组中，有 比较轻 度到中度的影像学改变的病人在四到六个月后表现出明显的好转。 Van Blitterswijk WJ, van de Nes JCM, Wuisman PIJM 研究了氨基葡萄糖和硫酸软骨素补充剂用于治疗症状性的腰椎盘衰退。已发表的研究叙述了患有频发的复发性的下腰疼痛的病人，该种疼痛是由于椎间盘的衰退性改变引起，而且已被磁共振成像证实。给病人服用 氨基葡萄糖和硫酸软骨素 ，在开始的 9 个月中每日 3 片，之后每日减少到 2 片。六个月后，患者疼痛减轻，并增加了活动的幅度 ，两年后症状有明显的改善。 MRI(磁共振成像 )证实了经过 了一到两年的治疗，更严重的椎间盘衰退症状都得到了稳定，在结构上也不再恶化了。水滞留和椎间盘的厚度增加了，同时在中等程度的盘衰退中椎间盘的膨大减小了 。 3 参考文献 1. Barbara Slatkowski Christensen, Hans Jacob Haga, Arild Johannessen et al. Glucosamine and Chondroitin for Osteoarthrosis. Early warning no. 2, September 2003 2. Sudha Vidyasagar, Prabhu Mukhyaprana, U Shashikiran et al. Efficacy and Tolerability of Glucosamine Chondroitin Sulphate - Methyl Sulfonyl Methane (MSM) in Osteoarthritis of Knee in Indian Patients. Iranian Journal Of Pharmacology & Therapeutics, 2004,3(2): 6165 1.3 技术的先进性及创新性 本项目的研究内容是 将高效能的治疗 OA药物 复方硫酸氨基葡萄糖进行国产化，该药物属于复方制剂 。 其 组份硫 酸氨基葡萄糖 和 硫酸软骨素都是临床上用于治疗骨性关节炎的 药物 ， 但单独使用时效能过低 ，所以临床上还是常用 NSAIDs（ 非甾体抗炎药 类药物 ）来治疗骨关节炎，但是 长期应用 NSAIDs（ 非甾体抗炎药 类药物 ）副作用明显。 本项目将 硫酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素 制成复方制剂，两者产生协同作用，可以有效的克服其单方制剂效价过低的问题，许多 临床试验结果提示它们同时具有改善 OA 症状和保护关节软骨的作用，其作用 持久，安全性好，是治疗骨关节炎的理想药物 ， 长期应用本品不会导致 NSAIDs（ 非甾体抗炎药 类药物 ） 常见的胃肠道反应、肝肾功能损害等不良反应 。目前， 国内尚无硫酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素的复方 制剂上市，国际上美国FDA 批准了 氨基葡萄糖和硫酸软骨素的复方作为 营养补充剂 上市。所以本项目 属于具有自主知识产权和明显创新特性的化学药复方制剂。 1.4 项目所研究的技术在本领域的关键程度，以及本项目技术对相关领域、行业技术进步的推动作用 复方硫酸氨基葡萄糖是国内治疗骨性关节炎的新一代优效的药物， 在欧 盟国家 均作为处方药使用，而在 北美如美国、加拿大则作为食品补充的 OTC制剂， 该项目使原有单方的硫酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素低效治疗 骨 性关节炎的尴尬局面 得以改变 ， 可以 带动同类 药物协同作用和增效 方面的 研究， 同时 该项目的研究成功将极大地推动老一代药物现代化加工及复方增效方面 的 研究 进步， 以 拓宽和提升 老药物 的应用 领域 和疗效。 4 2、 申报单位情况 2.1 申报单位基本情况（包括单位性质、人员、资产等。） 广东 XX 药业有限公司是一家集科研、生产、销售于一体的现代医药民营企业。公司拥有粉针剂、水针剂、冻干粉针剂等八个剂型、十一条生产线 ， 全部通过国家 GMP 认证 ，年生产能 力 5 亿元。除了生产企业，集团公司还拥有一家销售公司、一家科研机构。公司经销的药品已进入 1 万多家医院，年销售额达 2 亿元人民币。截止到 2009 年 12 月，公司的总资产 近 2 亿元 ， 2009 年产值 6000 多万元，每年科研投入数百万元 。 公司资信情况良好，负债率低，为银行 AAA 授信企业。 公司总人数为 110 人 ，其中本科以上职工有 40 人，中级职称 5 人，高级职称 2 人。 2.2 研究开发能力 广东 XX 药业 有限公司设立有专门的新药研究机构 广东优宜医药科技发展有限公司， 每年申报的新药品种在广州地区同行业中名列前茅，得到国 家科技部门的重点扶持，成为民营企业的佼佼者。 公司十分重视新药的研发投入，成立以来累计投入新药研发费用达三千多万元。截至 09 年底公司由国家食品药品监督管理局受理的新药申报项目有二十多个，新药申报范围涉及 2 类、 3 类等新药，相关专利申报达十多项。 公司拥有一批有十多年药物开发经验的科研人才， 并且 与中山医科大学、 中国 药科大学、 广东药学院、广州中医药大学和华南农业大学药学院等医药研发单位建立了长期合作关系，在新药研发方面储备了雄厚的人才和技术资源。 项目负责人简历及主要承担人员简介（重点介绍与本项目相关的技术经历）： 刘建华 男， 中药学本科毕业 ， 副主任中药师、执业药师 ，江西省药师评审委员会委员 。 1963 年 8月出生于 江西 ， 1983 年毕业于江西中医学院中药制药专业，获学士学位 。 1983 年参 加 工作，一直在药厂从事生产技术工作， 历任工艺员、质管主任、主管副厂长、厂长等职务。目前，在广东 XX 药业有限公司任厂长，主管研发和生产技术工作。 张瑾 女，生物制药本科毕业，高级工程师、执业药师。 1994 年毕业于中国药科大学生物制药专业，获学士学位。 1994 年参加工作，一直在生产、质量及科研一线从事技术、质量新品开发及管理工作，历任原料车间 工艺员、技术主任及技术质检部主任、经理等职务。目前， 在 广东优宜医药科技发展有限公司 任职 实验室主管，主管药物研发及中试放大。 霍立茹 女，中药制药本科毕业，高级工程师、执业药师。 1993 年毕业于中国药科大学中药制药专业，获学士学位。 1993 年参加工作，一直在生产及科研一线从事技术及管理工作，历任药剂科主任、产品项目经理等职务。目前，在 广东优宜医药科技发展有限公司 任项目负责人，主管药物制剂工艺及中试放大。 5 2.3 申报单位的 财务、经济状况 广东 XX药业有限公司 是由广东鸿安医药有限公司与澳门 XX经贸公司合作 建设的 一家现代化药品生产企业， 总投资 1亿多元人民币， 公司拥有 8个剂型、 12条生产线，全部通过国家 GMP认证，生产品种有 60多个 。 公司总资产 近 2亿元， 2009年产值 6000多 万元，每年科研投入 数 百万元。 公司资信情况良好，负债率低，为银行 AA+授信企业。 2.4 申报单位的科研及生产经营管理状况 广东 XX药业公司按国家对制药企业的 GMP及各项法律法规的 严格要求对整个生产过程实施了严格、完善、标准化的管理。 对 新药开发 大力投入，制定了以科研创新为企业发展引擎的企业发展战略方针。 3.项目实施方案 3.1 项目的目 标、研究范围和主要内容 项目目标的确定及其主要依据 目前治疗 OA 的药物分为非特异性药物和特异性药物两大类。非特异性药物主要包括口服非阿片类止痛药、非甾体抗炎药（ NSAIDs）和关节腔内注射糖皮质激素等。对于临床炎症表现轻，仅以疼痛为主的患者，先考虑定时或必要时口服镇痛剂，国外首选对乙酰氨基酚，止痛效果明显，但长期大量应用后有对肝、肾损害的报道；对于关节的炎症较重患者， NSAIDs 仍是传统的首选用药，常用药物有双氯芬酸、布洛芬、萘普生以及昔布类药物，但不良反应较多，尤其是胃肠道的反应限制了其长期应用 4。这 类药物主要是抗炎、止痛，即症状改善药，但不能缓解病情，若使用不当，甚至加重病情，如关节腔内注射糖皮质激素，可进一步破坏软骨，导致关节退变。 特异性药物是最近 10 年左右开发用于治疗 OA 的药物，也称慢作用药，这类药物可阻止或减慢 OA 的病理过程，抑制引起组织损伤和关节软骨退行性变的相关因子。慢作用药包括硫酸氨基葡萄糖、硫酸软骨素、双醋瑞因和关节腔内注射透明质酸等。虽然目前还没有任何药物被分类为病情改善药，但许多关于硫酸氨基葡萄糖临床试验结果提示这种药物很可能同时具有改善 OA 病人症状和保护关节软骨的作用。 但因为单独 使用氨基葡萄糖类药物对 OA 作用的效能过低，限制了本类药物的应用。 随着国内外对 OA 机理及 OA 改善药物研究的深入，很多临床究报道都显示 将 硫酸 6 氨基葡萄糖和硫酸软骨素 组合应用 ，两者产生协同作用，可以有效的克服其单方制剂效价过低的问题， 临床试验结果提示它们同时具有改善 OA 症状和保护关节软骨的作用，其作用持久，安全性好，是治疗骨关节炎的理想药物 。 2002 年全国 14 城市典型医院统计表明，肌肉骨骼系统用药金额为 2.94 亿元，而关节炎药物的 OTC 市场也较为活跃，骨关节炎药物市场规模约在 8 亿元左右，占据市场主导地位的品种是 双氯芬酸、布洛芬、萘丁美酮、尼美舒利、氨基葡萄糖。其中氨基葡萄糖是市场中逐渐上升的品种。 项目的主要内容 药学研究 制剂 处方与制备工艺 研究 质量研究 工作试验 ： 包括性状、 硫酸氨基葡萄糖的 HPLC 鉴别、硫酸软骨素的电泳鉴别、 溶出度检查、微生物限度检查及 含量测定 、药品标准的制定等 。 药物稳定性研究 。 药理 毒理 学研究工作 包括药效学、毒理学 的资料准备和试验研究 临床试验 药代动力学研究 随机对照临床试验 生产上市 包括现场生产考核、取得药品注册批件及规模化生产 3.2 项目的技术方案 药学研究工作 处方与制备工艺 a 处方 硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐 314g 硫酸软骨素（以纯品计） 200g 羧甲淀粉钠 15g 微 粉 硅 胶 5g 7 制 成 1000 粒量 b 制备工艺 将硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐原料、硫酸软骨素、羧甲淀粉钠和微粉硅胶过 80 目筛粉碎。取处方量的上述原、辅料，充分混匀，经过中间测定，灌装 0 号胶囊。 胶囊内容物为类白色粉末，每粒含硫酸氨基葡萄糖复盐 314mg，相当硫酸氨基葡萄糖 250mg；硫酸软骨素 200mg。 质量研究工作： 根据本品质量研 究测定结果， 参照 中国 药典 2005 年版及 新药（西药）药学研究指导原则 中的有关规定与方法 ， 制订本品的质量标准 (草 案 )。 a 性状 取本品三批样品观察，均为类白色粉末，故将本品的性状订为类白色粉末。 b 鉴别 硫酸氨基葡萄糖的 HPLC 鉴别：因含量测定采用 HPLC 法，同时，美国药典项下复方硫酸氨基葡萄糖片中的硫酸氨基葡萄糖鉴别也采用高效液相色谱法，因此我们也采用高效液相色谱法作为硫酸氨基葡萄糖的鉴别。 硫酸软骨素的电泳鉴别 ： 参考美国药典，采用电泳法作为硫酸软骨素的鉴别，此法重现性好，故用作硫酸软 骨素的鉴别。 c 检查 溶出度检查 参照美国药典 XXVII 版规定，硫酸氨基葡萄糖与硫酸软骨素的溶出限度均订为不低于 75%，并根据临床用药的要求。本项指标订入质量标准。 微生物限度检查 依中国药典 2000 年版二部附录 J 项下对三批样品进行检查，结果：三批样品（ 20050101、 20050102、 20050103）均符合规定，本项指标订入质量标准。 d 装量差异 由于本项为胶囊项下的常规检查项，故在本标准中不列出。 e 含量测定 我们参照美国药典 XXVII 版中复方硫酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素的含量测定方法， 8 分别对硫酸氨基葡萄糖衍生化后的高效液相色谱法和硫酸软骨素的光度滴定法做了相关的方法学试验，结果表明：本 法专属性、重现性好。因此，我们采用高效液相色谱法和光度滴定法作为硫酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素的含量测定方法。 三批样品（ 20050101、 20050102、 20050103） 硫酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素的含量均符合标示量的 90.0 110.0%的规定。 初步稳定性研究： 影响因素试验结果表明：在光照（ 4500Lx 500Lx）、高温 60条件下，性状、含量、溶出度均无显著变化。高湿 RH92.5%及 75%的条件下放置 5天，溶出度无显著性变化，但内容物吸湿均无法称重。提示本品需密封保存。本品按上市包装加速试验 6个月和室温留样考察 6个月与 0天相比，性状、含量和溶出度等各项指标均无显著性变化，室温留样仍在考察中。 药理 毒理 学研究工作 氨基葡萄 糖是来源于甲壳素的一种天然糖类，为软骨基质中的主要成分，通过改变其侧链结构，在关节软骨中更易与水结合，保持关节腔润滑和缓冲压力的作用，对受损的软骨细胞具有一定的保护作用，硫酸氨基葡聚糖还可控制症状发展，有利于软骨的修复。 药效学研究 硫酸氨基葡萄糖是软骨基质及滑液的正常成分，在软骨及关节组织中具有多种药理作用，而关节软骨退行性变特征是软骨基质中的蛋白聚糖生物合成受损，在骨关节炎时，此种合成受损和不足。此时，供给硫酸氨基葡萄糖可刺激关节软骨的蛋白聚糖合成，使之合成正常化。最近研究表明，口服硫酸氨基葡萄糖 能被吸收，并且能分布到关节组织中，具有抗炎和促进合成代谢作用；本品还能抑制某些破坏软骨的酶，如胶原酶和磷酸酶 A2，减少损伤细胞的内毒性因子的释放，因此能减轻骨关节炎症状，阻断关节退行性变，延迟疾病进展。 目前，体外试验结果提示它有益于软骨的代谢。支持该结论的试验如下： 当氨基葡萄糖加入培养的 骨性关节炎 患者软骨细胞中时，随剂量不同，蛋白聚糖的合成有不同程度增加。 氨基葡萄糖对人软骨细胞基因的表达有影响，如聚合素的 mRNA 在稳定期水平增加 2 倍。 氨基葡萄糖能增加人胎儿软骨细胞特异性 型胶原的合成。 氨基 9 葡萄糖能 抑制 IL-1 介导的软骨细胞中聚合素酶的活性。在近期的临床试验中亦证实硫酸氨基葡萄糖的软骨保护作用。 氨基葡萄糖除有益于软骨的代谢外，还有抗炎作用。氨基葡萄糖的抗炎机制与NSAID 不同，氨基葡萄糖可刺激软骨细胞产生具有正常多聚体结构的蛋白多糖，稳定细胞膜，从而起抗炎作用。氨基葡萄糖还可减少由巨噬细胞产生的超氧化物自由基，抑制损伤软骨的酶如胶原酶和磷脂酶 A2。因此可将氨基葡萄糖与 NSAID（如双氯芬酸、消炎痛、吡罗昔康）联合应用，并可减少 2 2.7 倍 NSAID 的剂量，明显降低 NSAID副作用的发生率 。 硫酸软骨 素作为结缔组织的重要组成部分，具有多种药理作用与生理功能。动物实验研究发现，硫酸软骨素在关节中具有润滑和支撑的功能；它还具有抗动脉粥样硬化及抗粥样斑块形成的作用，缓和的抗凝血活性。 毒副作用 一般药理研究 有报道氨基葡萄糖在体外可抑制 -细胞葡萄糖激酶的活性，并可减少葡萄糖引起的胰岛素分泌。 急性毒性研究 口服很大剂量（ 5000 15000mg/kg）的氨基葡萄糖，耐受性很好，也未报道有毒性作用。大鼠、小鼠和兔服用氨基葡萄糖的 LD50 大于 5000mg/kg（中位数 8000mg/kg）。Glaza 给 5 雄 5 雌大鼠口服 5000mg/kg 氨基葡萄糖，所有动物每天记录 2 次体重改变、死亡率和致病率， 15 天后采用 CO2 窒息处死并用肉眼进行尸检，包括尸体外表检查，胸腔、腹腔、骨盆及口腔中所有器官和组织的检查，未发现与药物相关的影响。 硫酸软骨素经急慢性毒理实验，结果显示本品无明显的急慢性毒性。 长期毒性研究 8只雄性自发性高血压大鼠 （ SHR） 和 8只雄性 SD大鼠经口给予盐酸氨基葡萄糖 9周的反应，并与基础饮食比较。以 0.5% (w/w)的比例掺入食物或约 300 mg/kg（ 相当于 1020倍人常用剂量 ） 饲养动物。采集 样品包括血液、心、肝、肾，进行分析和组织学检查。分析测量项目包括血清丙氨酸转氨酶、天冬酸转氨酶和血尿素氮。研究结果未发现给药引起血液化学指标和器官组织学的一致改变，表明在 9周的实验中氨基葡萄糖对两个品系大鼠无整体毒性。 大鼠摄入硫酸氨基葡萄糖 2700 mg/kg，连续 52周；犬摄入 2149 mg/kg，连续 26周。两个种属动物均未出现与给药相关的不良反应，所以无毒性反应的最大剂量水平 10 （ NOAEL） 大鼠为 2700 mg/kg，犬为 2149 mg/kg。 大鼠、小鼠、家兔、犬经口给予 12 365日、剂量约为 159 8000 mg/kg/日 （ 中位剂量为 867 mg/kg/日 ） 的氨基葡萄糖实验均未发现不良反应。经口给予氨基葡萄糖对大鼠、小鼠、家兔、犬和马的耐受性良好。 硫酸软骨素经急慢性毒理实验，结果显示本品无明显的急慢性毒性。 致突变、生殖毒性、致癌研究 硫酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素无任何致突变活性，无致畸和致癌作用。 临床试验 药代动力学研究 有关单方的硫酸氨基葡萄糖和单方的硫酸软骨素的药动学试验 国内外已经有很多报道，但复方硫酸氨基葡萄糖的药动学资料尚无报道， 拟通过临床试验 评价健康受试者单剂量和多剂量口服 复方硫酸氨基葡萄糖片的体内药物经时过程及药动学特征，评价药物在人体内的分布、吸收、代谢、排泄的规律，并给临床用药提供指导意义。 随机对照临床试验 按照药品注册管理办法的要求，本品为三类新药，需进行 100 对以上的随机对照临床试验， 拟定的临床试验方案如下： 试验名称 复方硫酸氨基葡萄糖片治疗膝骨关节炎随机对照多中心 临床试验 试验药物名称 复方硫酸氨基葡萄糖片 试验类型 优效试验 受试人群 膝 骨关节炎患者 样本量 本试验设计试验组、阳性药对照组和安慰剂组，按 2:2:1的比例分配病例数， 共480例。 试验目的 以 硫酸氨基葡萄糖片 和 安慰剂 为对照，评价 复方硫酸氨基葡萄糖片 治疗 膝 骨关节炎患者 的有效性和安全性 试验设计 采用随机、双盲双模拟、阳性药及安慰剂平行对照多中心， 优效性 临床试验 诊断标准 参照 中华医学会骨科学分会 骨关节炎诊治指南 （ 2007 年 版 ） 制定 病例选择标准 纳入标准： 年龄 40-65 周 岁的门诊或住院患者； 符合膝骨关节炎的诊断标准； 受累的研究关节在最近 24 小时内 平均 疼痛强度至少为 4cm（ 010cmVAS）； 入选前 1 周内 未使用治疗关节炎药物（包括中、西药物）的患者； 入选 前 1 周内 有使用治疗关节炎药物（包括中、西药物）的患者， 进入试验前必须同意停止用药 至少 1 周 ； 11 自愿受试 ，已签署知情同意书。 排除标准： 骨关节炎以外其它原因导致的关节炎 和类风湿性关节炎 。 最近一年内发生的开放性膝关节外伤、可视性关节内窥镜检查 和关 节内窥镜手术 ； 最近 6 个月内行膝关节灌洗术、透明质酸钠关节腔注射的患者。 对氨基糖类过敏 的患者以及严重过敏体质者。 有活动性消化性溃疡者。 合并有心、肝、肾、造血系统等重要器官和系统严重原发性疾病者（ ALT、AST超过正常值上限的 1.5倍， Cr超过正常值上限 ） 。 有神经、精神疾患而无法合作或不愿合作者。 妊 娠期、哺乳期 或近期有生育计划 者。 近 3 个月内参加过其他临床试验的患者。 试验用药 试验药： 复方硫酸氨基葡萄糖片 对照 药 ： 硫酸氨基葡萄糖片 和安慰剂 试验周期 导入期 1周 +双盲试验期 12周 导入期规定 对拟纳入的 病例，先进行详细病史询问、体检，符合入选条件又不符合排除标准者，在取得本人知情同意、签署知情同意书后，即可入选，进入导入期。 统一发放 临时止痛剂 对乙酰氨基酚片 ，备 疼痛难忍时服用 。 导入期 1周，导入期内所有受试者禁止使用对膝骨关节炎有治疗作用的中、西药物以及其他疗法。包括：非甾体抗炎药、维骨力、硫酸软骨素、以及外用和关节腔内用药（注射透明质酸钠、糖皮质激素），中药包括白芍总甙、青藤碱、雷公藤等。 试验过程中患者需 保持日常活动量， 1周导入期后仍符合入组标准者，进入 12周双盲试验期。 双盲试验期 用药方法 临时止 痛药 ：对乙酰氨基酚片，关节疼痛 难忍时根据需要一次 l 片，一日用量不宜超过 2g（ 4 片），口服 。 试验组： 1 号药 复方硫酸氨基葡萄糖片 ， 2 片 /次， 3 次 /日，口服 （最好吃饭过程中服用） 。 2 号药 模拟硫酸氨基葡萄糖片 ， 2 片 /次， 3 次 /日，口服 （最好吃饭过程中服用） 。 阳性对照组： 1 号药 模拟复方硫酸氨基葡萄糖片 ， 2 片 /次， 3 次 /日，口服 （最好吃饭过程中服用） 。 2 号药 硫酸氨基葡萄糖片 ， 2 片 /次， 3 次 /日，口服 （最好吃饭过程中服用） 。 安慰剂组： 1 号药 模拟复方硫酸氨基葡萄糖片 ， 2 片 /次， 3 次 /日，口服 （最好 吃 12 饭过程中服用） 。 2 号药 模拟硫酸氨基葡萄糖 片 ， 2 片 /次， 3 次 /日，口服 （最好吃饭过程中服用） 。 研究步骤 导入前 （ -7 天）： * 询问病史、药物使用情况、伴随治疗等 * 签署知情同意书 * 测生命体征 * 记录症状体征 * 根据 入选 /排除标准，符合 入组标准 者进入 导入期 * 分配 筛选号，正在服用治疗膝骨关节炎药物的病人停止用药至少 1 周，并发放药物使用记录卡 * 统一发放 临时止痛剂 对乙酰氨基酚片 ，备 疼痛难忍时服用 * 嘱病人 1 周 后 复 诊， 复 诊当日 空腹 治疗 前 （ -20 天）： * 完成所有检查项目：血常规、尿 常规、粪常规 +潜血 、肝肾功能（ AST、ALT、 BUN、 Cr） 、空腹血糖、 12 导联 心电图 、 膝 骨关节 正侧位 X 线检查（双侧受累时选右侧关节 ,3 个月内拍过片者可不拍，但需带检查结果给研究者） * 育龄 妇女进行尿妊娠试验 * 测生命体征 * 记录症状体征 * 评估检查结果， 依据 入选 /排除标准， 选择 符合入 组 标准者进入试 验 * 随机 入 组、分配 药物编号 * 发 放 4 周的治疗药物 * 嘱病人 4 周后 复 诊， 复诊 当日暂不服药 用药 4 周后 （ 2 天） ： * 询问不良事件 * 询问伴随治疗 * 测生命体征 * 记录症状体征 * 收回前次所 发试验药物的剩余药片及药物内外包装盒 、 药物使用 记录卡 * 评估依从性 * 发 放 4 周的治疗药物 及 药物使用记录卡 * 嘱病人 4 周后 复 诊， 复 诊当日暂不服药 用药 8 周后 （ 2 天） ： * 询问不良事件 13 * 询问伴随治疗 * 测生命体征 * 记录症状体征 * 收回前次所发试验药物的剩余药片及药物内外包装盒 、 药物使用 记录卡 * 评估依从性 * 发 放 4 周的治疗药物 及 药物使用记录卡 * 嘱病人 4 周后 复 诊， 复 诊当日暂不服药 用药结束 （ 12 周 ） 后 （ 3 天） ： * 询问不良事件 * 询问伴随治疗 * 测生命体征 * 记录症状体征 * 完成所有检查项目：血常规、尿常规、粪常规 +潜血 、肝肾功能（ AST、ALT、 BUN、 Cr） 、空腹血糖 、 12 导联 心电图 * 收回前次所发试验药物的剩余药片及药物内外包装盒 、 剩余的临时止痛药片及其包装盒、 药物使用 记录卡 * 评估依从性 * 试验结束 合并用药 试验期间所有受试者禁止使用对膝骨关节炎有治疗作用的中、西药物以及其他疗法。包括：非甾体抗炎药、维骨力、硫酸软骨素、以及外用和关节腔内用药（注射透明质酸钠、糖皮质激素），中药包括白芍总甙、青藤碱、雷公藤等。 试验过程中患者需 保持日常活动量 。 遇有合并疾病所 必需继续服用的药物或其他治疗，必须在病例报告表中记录药名（包括商品名和化学名）或其他疗法名、用量、使用原因、使用次数和时间等，以便总结时加以分析和报告。 对研究开始前即已有合并疾病或症状（除本病以外的症状）应详细记录，研究开始后出现的任何合并疾病，应被视为不良事件而记录在“不良事件”表。 主要疗效指标 WOMAC 量表 疼痛 评分 次要疗效指标 WOMAC 量表 僵直和日常活动难度 评分 患者对疗效的满意度评价 安全性指标 生命体征、 血常规、尿常规 、粪常规 +潜血、 肝功能 (ALT、 AST)、肾功能 (BUN、Cr)、 空腹血糖 、 12导联 心电图检查 统计分析 采用 SAS 9.0 软件分析。 安全性选用安全性数据集进行分析，疗效分析分别选用全分析集和符合方案集的数据进行分析。 研究中心数 8个 14 拟解决的关键问题： 通过临床 研究 ， 主要是 证明 复方硫酸氨基葡萄糖 对治疗人体 OA 有效，并且 与单方硫酸氨基葡萄糖及 单方 硫酸软骨素的 作用效果 比较 ，具有优效性 。 生产上市 广东 XX 药业有限公司的片剂生产线已于 2004 年通过国家 GMP 认证，已经生产过头孢克肟分散片、盐酸多西环素片等多个产品，满负荷生产能力为 3 亿片 /年，可以满足 本项目 基 本的生产需要。 当产品经过深入的推广，市场成熟后，生产能力不足时， XX公司将在预留厂房用地上再建一个固体制剂生产车间，以扩大产能 满足市场需要 。 3.3 项目的阶段与进度 本项目为新药开发及成果 产业化，整个项目进度按照国家对新药开发及上市的要求可分为以下四个阶段进行： 临床前研究阶段： 2004 年 9 月 2009 年 10 月，主要完成 制剂处方及工艺的研究 、质量研究、药物稳定性研究、药效学研究、毒理研究等，并进行 三批样品制备及检验 申报临床试验，取得临床试验批件。 临床研究阶段： 2009 年 10 月 2011 年 6 月， 完成临床 试验计划和人体药动学研究，期间同时完成 申报生产三批样品 长期 稳定性考察 。 申报专利 1 项。 申报药品注册批件阶段： 2011 年 6 月 2012 年 12 月 ， 完成三批样品生产及检验，向省局和国家局申报生产批件，取得药品注册证。 生产上市阶段： 2012 年 12 月后开始生产， 2013 年择机上市 并谋求扩大生产 。 3.4 资金筹措及使用 投资估算及资金使用计划 临床批件转让费 ： 600 万元 本项目的临床前研究阶段已由 南京威尔曼药物研究所完成， 并取得国家食品药品监督管理局临床试验批件， 2009 年 9 月南京威尔曼药物研究所将复方硫酸氨基葡 萄糖的临床批件及本项目的所有知识产权全部转让给广东 XX 药业有限公司，由广东 XX 药业有限公司完成后续各阶段的工作。转让费为 600 万元人民币。 临床研究经费 :400 万元 a 随机对照 临床试验费 225 万 元 15 b 人体药代动力学研究费 75 万元 c 人体试验所需要药品的材料费和生产费用： 100 万元 申报生产费用 :100 万元 ，包括报生产样品材料费、生产费和检验费，报批规费，人员劳务费，公关费等 首批产品生产及上市费用 :500 万元， 包括原材料费用、生产线准备 费用、生产费用、人员劳务费用、上市推广费用等。 资金筹措 广 东 XX 药业自筹配套资金 1400 万，将从企业科研 和生产 经费预算中开支。 申请政府自主创新项目经费补助 200 万元 ，主要用于 临床试验相关支出 。 4 经济及社会效益分析 4.1 市场前景 WHO 将骨关节炎与心血管疾病及癌症列为威胁人类健康的 “三大杀手 ”，并将每年的 10 月 12 日定为 “世界骨关节炎日 ”。一般说来，骨关节炎的发病率随年龄增长而增长，女性的发病率要高于男性 在 4565 岁这一阶段，男性骨关节炎的发病率仅有 25，而女性则为 30；到 65 岁以上，男性骨关节炎的发病率上升为 58，女性更上升至 6567。由 此可见，骨关节炎在老年人中是比较普遍的疾病，我国老年人口已占国民总数的 10，如按该比例推算，我国骨关节炎患者可能达 5000 万人，其药物市场是非常可观的。 目前国际医学界使用最广的多糖类骨关节炎治疗药是氨基葡萄糖、硫酸软骨素 /鲨鱼软骨素等。 美国 市场，每年销售的氨基葡萄糖制剂多达数十个品种，销售额高达 7 亿 8亿美元 ， 其中最 畅销的