【医学精品课件】抗菌药物临床应用的原则与策略

1,1,抗菌药物临床应用的原则与策略,华中科技大学同济医学院附属同济医院感染科申正义,2,2,世界卫生组织遏制抗菌药物耐药性全球战略（2001） WHO Global Strategy For Containment of Antimicrobial Resistance 预防抗菌药物耐药性运动（2003） Campaign to Prevent Antimicrobial Resistance 抗菌药物临床应用指导原则（2004） 卫生部： 关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知(2008.4.15) 关于加强多重耐药菌医院感染控制工作的通知(2008.7.2) 关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知(2009.3.23),3,以严格控制I类切口手术预防用药为重点，进一步加强围手术期抗菌药物预防性应用的管理。严格控制氟喹诺酮类药物的临床应用。严格执行抗菌药物分级管理制度。加强临床微生物检测与细菌耐药监测工作，建立抗菌药物临床应用预警机制。,4,4,中国瑞典抗生素耐药研讨会在北京召开(2009年4月28日中国和瑞典卫生部主办),陈竺与玛丽亚拉尔松发表署名文章中国和瑞典共同努力，为后代挽救抗生素具体措施：1.科学评估抗生素耐药的卫生与经济负担2.促进抗生素合理使用3.提出政策建议,5,5,卫生部（2009.11.25）,普通外科类（清洁）手术围手术期预防用抗菌药物管理实施细则（征求意见稿）剖宫产手术围手术期预防用抗菌药物管理实施细则（征求意见稿）,中法医院感染控制研讨会（2010.3.812.北京）,6,卫生部办公厅关于做好“超级细菌”应对工作 的通知（2010.8.20）,一、进一步加强抗菌药物合理应用管理二、加强对重点患者的检测和监测三、进一步加强医院感染预防与控制四、加强相关知识宣传和公众教育,6,7,卫办医政发2010161号,关于印发产NDM-1泛耐药肠杆菌科细菌感染诊疗指南（试行版）的通知（2010.9.27）,7,8,发现产NDM-1细菌的国家：印度、巴基斯坦、孟加拉、英国；美国、瑞典、日本、比利时、中国大陆、中国香港、台湾、新加坡、马来西亚、澳大利亚等都有报道。,9,卫生部、国家食品药品监督管理局、工业和信息化部及农业部颁发（卫医政发201128号） 全国抗菌药物联合整治工作方案,10,抗菌药物耐药性问题越来越严峻，许多国家正在采取行动，但需要作出紧急和巩固的努力以避免倒退到发现抗菌药物之前的时代。在2011年的世界卫生日，世界卫生组织将推出六点政策一揽子计划，制止抗菌素耐药性的传播。,世界卫生日2011年4月7日,11,制定并执行一套完整的、有资金支持的国家计划 加强监测与实验室能力 确保不间断获得质量有保证的基本药物 规范并促进药物的合理使用 加大感染防控力度 促进创新和新工具的研发,六点政策一揽子计划,12,卫生部办公厅文件（卫办医政发201156号）,关于做好全国抗菌药物临床应用专项整治活动的通知（2011年4月18日） 重点内容明确抗菌药物临床应用管理责任制开展抗菌药物临床应用基本情况调查建立完善抗菌药物临床应用技术支撑体系严格落实抗菌药物分级管理制度加强抗菌药物购用管理,13,抗菌药物使用率和使用强度控制在合理范围内定期开展抗菌药物临床应用监测与评估加强临床微生物标本监测和细菌耐药监测严格医师和药师资质管理落实抗菌药物处方点评制度建立省级抗菌药物临床应用和细菌耐药监测网建立抗菌药物临床应用情况通报和诫勉谈话制度严肃查处抗菌药物不合理使用情况,14,14,抗菌药物使用率高 我国调查住院患者的使用率为 79% WHO最新统计资料 我国住院患者抗生素使用率为80%，高于30%的国际水准,指导原则出台背景,15,15,抗菌药物的销售额高 全国一年针剂抗生素费用为1170亿元(IMS公司统计)抗菌药物不良反应发生率高 我国每年20万人死于药品不良反应，8万人死于抗生素（40%）,16,16,抗菌药物耐药率高 甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）70%。甲 氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）80% 居全球前列 红霉素耐药肺炎链球菌70%以上全球前列 喹诺酮类耐药大肠埃希菌60%全球首位 产超广谱内酰胺酶大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌50% 耐亚胺培南铜绿假单胞菌20%30% 泛耐铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌出现（4%-10%）,17,中国CDC检测了3500株细菌，发现国外已报道的携带NDM-1菌株和国外还没有报道过携带该基因的菌株：肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、阴沟肠杆菌、沙门菌及屎肠球菌等。我国发现屎肠球菌NDM-1基因全球尚未见报告。,18,18,资源有限，研发费用昂贵 一种抗菌新药研发费用10亿美元以上，周期10年，而一代耐药菌产生只要2年 科学家研制抗菌药物的速度，赶不上抗菌药物失效的速度。,19,19,抗菌药物耐药性的出现,敏感细菌,Campaign to Prevent Antimicrobial Resistance in Healthcare Settings,20,20,选择抗菌药物耐药菌株,21,21,当前抗菌药物使用存在的主要问题,1.无指征或指征不强2.品种选择问题（品种多、商品名多）3.给药方案问题4.预防性使用问题5.管理方面的问题6.特殊情况用药问题7.习惯于“传统”处方8.商业因素及其他问题,22,22,一、 抗菌药物应用指征 临床诊断或确诊为细菌感染 临床诊断或确诊为真菌、结核分枝杆菌、非 结核分枝杆菌、支原体、衣原体、立克体、 螺旋体、军团菌等感染 病毒感染无指征应用！,23,23,事实:抗菌药物疗程过长导致过度应用及耐药性行动:未诊断为感染时不应用抗菌药物培养阴性而且感染可能性不大时停药感染治愈后停药,合理应用抗菌药物第10项措施：及时停用抗菌药物(Stop antimicrobial treatment),24,24,抗菌药物短程疗法治疗ICU中新的肺部渗出,标准治疗组试验治疗组变量 (n=42) (n = 39)方案临床医生判断环丙沙星 400mg (所有治疗; 18 种药物)(IV bid x 3 days)疗程 3日97%28%抗菌药物耐药 35%15%住院时间 平均/中位数14.7 / 9 days9.4 / 4 days病死率 (30日)31%13% 抗菌药物费用 平均 /总计$640 / $16,004$259 / $6484,25,25,二、尽早确立病原菌及药物敏感性, 抗菌药物品种的选择，原则上应根据病原菌种类及 药敏结果而定。有条件的医疗机构，在开始治疗前 ，先留取标本，送细菌培养，尽早明确病原菌和药 敏结果。 提高标本送检率与送检标本合格率,26,26,事实:恰当的抗菌药物治疗(正确选药、时机、剂量、途径及疗程)可挽救生命行动: 病原菌培养 针对最可能的病原菌及当地药敏资料进行经验治疗根据培养及药敏结果进行针对性病原治疗,合理应用抗菌药物第3项措施:针对性病原治疗 (Target the pathogen),27,27,重症监护患者不恰当抗菌药物治疗的情况,Source: Kollef M, et al: Chest 1999;115:462-74,社区感染医院感染社区感染并发医院感染,不恰当抗菌药物治疗 (n = 655 ICU 感染患者),患者分组,% 不恰当治疗,17.1%,34.3%,45.2%,28,28,不恰当抗菌药物治疗对病死率的影响,Source: Kollef M,et al: Chest 1999;115:462-74,29,29,事实:“治疗”污染菌为抗菌药物过度应用的主要原因之一行动:血培养及其他培养时应用恰当的消毒方法 培养血标本，而非皮肤或导管应用合适的方法收集及处理标本,合理应用抗菌药物第7项措施：治疗感染,而非污染(Treat infection, not contamination),30,30,血培养污染基准(649机构; 570,108 份血培养),污染率* (百分位数)10th50th90th住院成人5.42.5.9住院儿童7.32.3.7新生儿6.52.10.0* 培养污染百分率,Source: Schifman RB et al: Q-Probes Study 93-08. College Am Path; 1993.,31,31,美国病理学院评价649所医院57万份血培养的污染频率，以建立质量改善的基准。应用碘酊皮肤消毒污染率低。目标应为0污染率，污染率超过2%，应对操作过程严重关注。,32,32,解释血培养“阳性”结果,败血症: 不太可能 不肯定 很可能,金葡菌肺炎链球菌肠杆菌科细菌铜绿假单胞菌白念珠菌,棒状杆菌属非-炭疽杆菌属痤疮丙酸杆菌,凝固酶阴性葡萄球菌,33,33,血培养分离出凝固酶阴性葡萄球菌（CoNS）： 1.首先评估败血症的可能性； 2.血管内移植物或其他人工装置； 3.粒细胞缺乏； 4.如无上述危险因素培养出的CoNS多为污染； 5.双份标本分离出CoNS，败血症的可能性高于单份培养： 比较耐药谱 比较基因型,34,34,事实: “治疗”寄殖菌为抗菌药物过度应用的主要原因之一 行动:治疗肺炎，而非气管吸取物治疗败血症，而非导管治疗尿路感染，而非留置导尿管,合理应用抗菌药物第8项措施：治疗感染，而非寄殖(Treat infection, not colonization),35,35,住院过程中通常会寄殖新的菌群，常对抗菌药物耐药。当发热或有其他感染征象，误认为寄殖菌所致，成为抗菌药物过度应用的主要原因之一。,36,36,侵袭性支气管镜诊断试验减少疑似呼吸机相关肺炎患者抗菌药物的应用*,侵袭性诊断 非侵袭性诊断 不用抗生素的天数 11.07.5p 85%）,50,50,（2）哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、替卡西林 铜绿假单胞菌 肠杆菌科细菌 革兰阳性球菌,51,51,二、头孢菌素类 抗菌作用强 耐青霉素酶 疗效高 毒性低 过敏反应较少 根据抗菌谱 抗菌活性 内酰胺酶稳定性 肾毒性分四代第一代头孢菌素品种：头孢唑啉 头孢拉定 头孢硫脒 ； 头孢氨苄 头孢羟氨苄等药理特点：1. 对革兰阳性球菌（除外MRS、肠球菌） 有良好作用，如MSS、溶血性链球菌、 肺炎链球菌； 2. 对革兰阴性杆菌作用差：流感嗜血杆 菌、奇异变形杆菌、大肠埃希菌；,52,52,3. 头孢唑林常用于预防手术切口感染； 4. 对-内酰胺酶不稳定； 5. 不能透过血脑屏障； 6. 有一定肾毒性。,53,53,第二代头孢菌素品种：头孢呋辛 头孢孟多 头孢替胺；头孢克洛 头孢丙烯等药理特点：1. 对革兰阳性球菌同第一代； 2. 对肠杆菌科细菌优于第一代，逊于第三代； 3. 对-内酰胺酶稳定性增加； 4. 头孢呋新透过血脑屏障，治疗化脓性脑膜炎； 5. 用于预防手术切口感染 6. 肾毒性低。,54,54,第三代头孢菌素品种：头孢他啶 头孢哌酮 头孢曲松 头孢噻肟 头孢唑肟 头孢地嗪 头孢匹胺 头孢甲肟 头孢磺啶 头孢咪唑；头孢克肟 头孢特仑 头孢布烯 头孢他美 头孢地尼 头孢泊肟药理特点：1. 对革兰阳性球菌作用较第一、二代头孢弱； 2. 对革兰阴性杆菌（肠杆菌科与非发酵菌）作 用强大； 3. 头孢他啶、头孢哌酮对铜绿假单胞菌有良好 作用； 4. 对-内酰胺酶稳定； 5. 部分透过血脑屏障； 6. 无肾毒性。,55,55,第四代头孢菌素品种：头孢吡肟 头孢匹罗 头孢克定药理特点：1. 抗菌谱和适应症同第三代头孢； 2. 对肠杆菌科中的肠杆菌属、枸橼酸杆菌 属、沙雷菌属的作用增强； 3. 对超广谱酶（ESBLs）仍不稳定； 4. 可透过血脑屏障（头孢匹罗）,56,56,三、其他内酰胺类头霉素类品种：头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦等药理特点： 1. 抗菌谱与抗菌作用与第二代头孢同； 2. 对肠杆菌科ESBLs株有效； 3. 对厌氧菌（包括脆弱类杆菌）有效； 4. 对铜绿假单胞菌耐药； 5. 适宜于外科，妇产科手术预防用药。,57,57,碳青霉烯类品种：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南等药理特点：1. 抗菌谱极广：对革兰阳性菌、革兰阴性菌、 厌氧菌均有较强作用。 2. 对产ESBLs株及持续高产AMP C酶株有效； 适应证：1. 多种耐药革兰阴性杆菌感染； 2. 复数菌感染； 3. 需氧和厌氧混合感染； 4. 病原菌未明的免疫缺陷者感染。,58,58,单环-内酰胺类品种：氨曲南药理特点：1. 对革兰阴性杆菌的作用强； 2. 对革兰阳性球菌无效； 3. 过敏反应少； 4. 二重感染少；,59,59,-内酰胺酶抑制剂 品种：舒巴坦、克拉维酸、三唑巴坦 药理特点：本身抗菌活性差，与不耐酶抗菌药合用发 挥抗菌作用 复合剂：氨苄西林/舒巴坦 阿莫西林/克拉维酸 头孢哌酮/舒巴坦 替卡西林/克拉维酸 哌拉西林/三唑巴坦 后三种对铜绿假单胞菌及其他假单胞菌属有效,60,60,氟喹诺酮类氨基糖苷类四环素类大环内酯类林可酰胺类磷霉素多肽类抗厌氧菌药磺胺类呋喃类抗真菌药,61,61,四、给药方案, 给药间隔,62,62,63,63, 给药途径 首选口服给药 胃肠道外给药者，应每天评估能否转换为口服 胃肠外给药不良反应大、给药费时、药物 成本高、器材花费大、暴露血液机会多,64,64, 给药疗程1. 一般用药至体温、症状消退7296h2. 溶血链球菌咽炎及扁桃体炎疗程10天3. 败血症、心内膜炎、化脑、伤寒、骨髓炎、深部 真菌病、结核病等需长疗程。 及时停用抗菌药物,65,65,五、专家会诊,何时需要会诊并无实施标准，一般认为： 1.有基础病 2.接受复杂的抗菌药物治疗 3.抗菌药物治疗效果不满意 4.药物相互作用危险性大 5.怀疑需要外科引流或处理的感染,66,66,事实: 感染病专家的参与可改善严重感染的预后行动:重症感染患者邀请感染病专家会诊,合理应用抗菌药物第4项措施:专家会诊 (Access the experts),67,67,专家资源,68,68,感染病专家为重要的提供专业意见的资源。感染控制人员、临床药理学家、临床药剂师、外科感染专科医生、临床微生物工作者及医院流行病学家，组成抗感染治疗团队的通力协作十分重要。,69,69,六、围手术期抗菌药物预防应用的有关问题,(一)目的：减少术后手术部位感染发生率切口感染（浅表与深部切口）器官或腔隙感染（胸部、腹腔、盆腔等脓肿形成）可能发生的全身感染,70,70,WHO有关预防手术部位感染有效的措施,71,71,微生物学,SSIs致病菌分布（NNIS 19861996）,不包括菌种分离百分比少于2%者,72,72,手术种类、可能的致病菌及预防性抗生素应用参考资料（1）,73,73,手术种类、可能的致病菌及预防性抗生素应用参考资料（2）,74,74,手术种类、可能的致病菌及预防性抗生素应用参考资料（3）,*包括内源性及外源性菌种*所有手术部位感染，葡萄球菌皆为可能之菌种,75,75,(二)外科手术预防抗菌药的选择,有效：能覆盖手术部位的常见病原菌安全：不良反应少杀菌剂价格低,76,76,手术部位感染的细菌学皮肤携带细菌多数是葡萄球菌（金葡菌和凝固酶阴性葡萄球菌）胃肠道、胆道、泌尿生殖道主要是肠杆菌科细菌（大肠埃希菌、肠杆菌属、克雷伯菌属等）结肠直肠和阴道存在厌氧菌（脆弱类杆菌为主）,77,77,清洁手术：只有在植入物手术及心脏、血管、脑部、骨关节等手术才需使用抗菌药清洁一污染手术：经胃肠道、呼吸道、胆道、泌尿生殖道及进入口咽部的手术污染手术：新创伤，重大操作失误，胃肠道有溢出感染（脏）手术：急性细菌炎症，创伤有坏死组织残留，异物及粪便污染,(三)手术伤口类别,78,78,预防应用抗菌药物的选择清洁手术，主要病原菌是葡萄球菌，首选第一代头孢菌素；进入腹腔、盆腔脏器主要病原菌是革兰阴性杆菌，多用第二代或第三代头孢菌素；下消化道及妇产科手术须同时覆盖厌氧菌；肝胆手术可选在胆系形成高浓度的头孢曲松、头孢哌酮、哌拉西林等。,79,79,常见手术预防用抗菌药物表,80,80,卫办医政发200938号附件,81,81,(四)用药方法,首次给药时间：术前60min静脉给予；万古霉素、氨基苷类、喹诺酮类 、克林霉素等为减少快速滴注可能发生的不良反应，应在术前120min给药。,82,82,Targeted Process SurveillanceTiming of Perioperative Antimicrobial Prophylaxis,Classen DC, et al. The timing of prophylactic administration of antibiotics and the risk of surgical-wound infection. N Engl J Med 1992;326:281,Incision,Hours beforeincision,Hours afterincision,AntibioticAdministered,83,83,围手术期抗微生物药物预防应用的时机Timing of Perioperative Antimicrobial Prophylaxis,Classen DC, et al. The timing of prophylactic administration of antibiotics and the risk of surgical-wound infection. N Engl J Med 1992;326:281,84,84,(五)给药次数,手术时间2h，一次即可手术时间3h或手术时间超过药物的2个半衰期时，需再加1剂，使有效浓度覆盖手术全过程,85,85,(六)持续时间,通常用药至术后24h个别情况，如心血管手术延长至2448h,86,86,(七)外科预防用药常见错误,1.选用药物不正确2.未在术前60分钟内给药3.手术时间超过3h未加给1剂药4.术后用药时间太长,87,87,选药错误在以下方面：,不了解所选药物的抗菌特点或手术部位常见感染病原菌，如氨曲南在清洁手术的应用等。不了解所选药物的耐药现状，如青霉素对葡萄球菌、阿莫西林对肠杆菌科细菌的耐药率均达90。不了解老药新用的指征，如选择甲砜霉素用于围手术期给药。忽视所选药物的不良反应，如夫西地酸的局部刺激、肝毒性等。原则上不应作预防用药的碳氢霉烯类。,88,88,目前需要讨论手术预防性使用的抗菌药,(一)诺安平，合美康，合美泰等（氨曲南）单环内酰胺类,临床应用：,抗菌谱窄,仅对革兰阴性杆菌如大肠埃希菌、克雷伯杆菌、变形杆菌、沙雷菌、铜绿假单孢菌等有抗菌活性，但对革兰阳性球菌无效,注意事项：,清洁手术不应选用。因常见菌是金基色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌。,89,89,(二)氟威（阿莫西林/氟氯西林） 氟氯西林,临床应用：同苯唑西林,主要适用于治疗产青霉素酶葡萄球菌所致的感染。对MRS、肠杆菌科细菌、铜绿假单孢菌无效。,阿莫西林 临床应用: 同氨苄西林,主要适用于化脓性链球菌，肺炎链球菌，无乳链球菌、沙门菌、志贺菌、流感嗜血杆菌。对大肠埃希菌的耐药率达90%左右。对克雷伯杆菌、沙雷菌、不动杆菌、铜绿假单孢菌耐药。,注意事项：对胃肠道、胆道，泌尿生殖道手术不应选用,90,90,最近卫生部全国细菌耐药监测网：“体外葡萄球菌对呋西地酸极易耐药。”,(三)立必复（夫西地酸） 1962年提取到,临床应用：,主要适用于葡萄球菌属，包括MRS株 所致的各 种轻度感染，严重感染一般不作首选，应予利福平、大环内酯类联合应用一般不作首选。,用 法：,静滴每天次，每次500mg，需注意的是每次滴注时间应为h。,不良反应：,常见局部疼痛、血栓性静脉炎、静脉痉挛；肝脏毒性等,注意事项：,91,91,(四)普施捷（甲砜霉素） 氯霉素类，1952年人工合成,临床应用：,与氯霉素相伤，但对多数肠杆菌科细菌、金萄菌、肠球菌的作用逊于氯霉素。由于抗菌活性不高临床很少应用。,不良反应：,同氯霉素,注意事项：,网上收集到32篇资料，临床仅两篇用于皮肤病：“甲砜霉素对小儿泛发性脓疱型银屑病的治疗”(中国麻风病杂志2004/ 03)、“甲砜霉素治疗脓疱型银屑病疗效观察”(山西医大学报1994/03)。未查到实验室药敏资料。,92,92,(五)青霉素,临床应用：,目前仍为治疗溶血性链球菌，肺炎链球菌、草绿色链球菌的有效药物；对白喉、炭疽、破伤风、气性坏疽、钩端螺旋体病，流脑、鼠咬热、梅毒等仍为首选药物；对消化球菌、消化链球菌有效。,注意事项：,对葡萄球菌（金葡菌、凝固酶阴性葡萄球菌）90%100%耐药。清洁手术不应选用。,93,93,六.碳青霉烯类抗菌药速能（亚胺培南一西司他丁） 培能（美罗培南） 临床应用：1.多重耐药革兰阴性杆菌感染； 2.复数菌感染； 3.需氧及厌氧菌混合感染； 4.病原菌未明的免疫缺陷者感染。 注意事项：不宜用于治疗轻症感染，也不可作为预防用药。,94,94,(七)氨基糖苷类抗菌药 爱大（依替米星）、依克莎（异帕米星）,临床应用：,氨基糖苷类可有效用于敏感革兰阴性杆菌包括铜绿假单孢菌所致感染的经验治疗。严重革兰阴性杆菌、葡萄球菌、肠球菌常与其他抗菌药联合应用。,注意事项：,任何品种均有肾毒性、耳毒性（耳蜗、前庭）和神经肌肉阻滞作用。外科手术预防应用指征不多，不是理想的预防药物，尽量少用。,95,95,(八) 氟喹诺酮类,利欧、海超（加替沙量）、拜复乐（莫西沙量）、诺佳（依诺沙量）、佳乐同欣、派斯欣（帕珠沙量）,临床应用：,具有广谱抗菌活性，对革兰阴性菌和革兰阳性菌均有良好抗菌作用，尢其是近期应用的品种增强了对球菌和非典型病原体的作用。,目前大肠埃希菌对该类药物的耐药率超过70%，肠道、泌尿道又是大肠埃希菌的主要寄殖部位，因此不易作为涉及肠道或泌尿道手术的围手术期常规预