急性心肌梗死溶栓治疗进展——《瑞替普酶溶栓治疗中国专家共识》解读

急性心肌梗死溶栓治疗进展 瑞替普酶溶栓治疗中国专家共识解读,北京大学第三医院,斑块破裂+血栓形成=ACS,红色血栓,白色血栓,STEMI 冠状动脉完全闭塞部分心肌无血流供应导致患者致死及致残重要因素尽快开通梗塞相关血管（IRA）挽救濒死的心肌 需要紧急再灌注治疗！,AMI 溶解血栓治疗的理论基础,Time is Muscle,溶栓时段？,12小时 临床益处不大（新的专家共识提示，若无介入或转运条件，溶栓仍可获益）,3-12小时 只有较少意义,其疗效不如直接PCI，但临床仍能获益，对于有条件行转运PCI者，可行转运PCI治疗,溶栓治疗效果,每1000个心梗患者中，溶栓治疗可挽救19个患者的生命(GISSI-1),11.5,9.6,N=29286,N=29316,Lancet 1994,343:311,尽早溶栓治疗可以显著降低STEMI病死率,Time from onset of symptoms to treatment (hours),Absolute % difference in mortality at 35 days,3.5% ,2.5% ,1.8% ,1.6% ,0.5% ,0.0,1.0,3.0,2.0,4.0,0 12 34 67 1212 24,The Fibrinolytics Therapy Trialists collaborative group. Lancet. 1994; 343:311.,时间对再灌注治疗非常重要！,溶栓剂的颅内出血和病死率,STEMI血栓学说,1910年 苏联Obraztsov和Strazhesko首次描述5例AMI,3例尸解发现冠状动脉有血栓形成直至70年代，血栓的作用意见不一1980年 Dewood等在新英格兰医学杂志发表的文章 具有划时代意义 发生时间 血栓检出率 4h 87% 12-24h 65%不稳定斑块破裂、血小板激活、血栓形成,STEMI,ACS治疗的发展历程回顾,STEMI现代治疗目标：时间就是心肌,血流就是生命,恢复心肌再灌注尽早、充分、持久,Yusuf S, et al. Circulation. 1990;82(suppl II):II-117-II-134.Schrder R, et al. J Am Coll Cardiol. 1995;26:1657-1664.,11,STEMI,STEMI再灌注方法,证实梗死动脉血栓栓塞是STEMI主要原因,溶栓开始用于STEM I,急诊PCI的出现使溶栓临床应用有所下降,溶栓治疗概况,溶栓治疗概况,13,链激酶首次用于治疗血栓栓塞性疾病,溶栓广泛应用于STEMI,13,国外仍有近40%患者接受溶栓；国内CREATE研究显示11.5%患者接受PCI52.5%溶栓37.6%未行再灌注,溶栓治疗-广泛应用的STEMI再灌注策略,1. Goldberg RJ et al. Am J Cardiol 2004; 93: 288293.2. Hasdai D et al. Eur Heart J 2002; 23: 11901201.3. Wiviott SD et al. J Am Coll Cardiol 2004; 44: 783789.,EHS=EuroHeart Survey,欧洲住院STEMI再灌注治疗状况,Widimsky P et al. Eur Heart J 2010;31:943-957,优点： 快速、有效、经济、简便易行、 无需特殊设备及技术，易于广泛推广,16,溶栓治疗,溶栓药物的选择,17,溶栓药发展历程,第一代,第二代,第三代,链激酶和尿激酶，无溶栓特异性开通率较低出血发生率较高,阿替普酶（rt-PA），特异性溶栓药半衰期短给药不方便,瑞替普酶（rPA），特异性溶栓药渗透性溶栓，溶栓速度更快半衰期较长，可静推给药,18,注：a.体重60kg，剂量为30mg；每增加10kg，剂量增加5mg；直至体重90kg，最大剂量为50mg.,不同溶栓药物的比较,19,纤维蛋白,瑞通立的作用机理,瑞替普酶（rPA）主要通过激活纤维蛋白溶解酶原(PLG)形成纤溶酶(Pm），继而溶解纤维蛋白，成为可溶性的纤维蛋白降解产物(FDP)，达到溶栓的目的。,r-PA,纤溶酶原,溶栓机理,切除后可渗透到血栓内部，渗透性溶栓,去除糖基化结构，进一步延长半衰期,切除后降低了肝细受体亲和力，从而延了半衰期,溶栓更快速给药更方便,瑞替普酶与阿替普酶的分子结构对比,（阿替普酶）,（瑞替普酶）,21,瑞替普酶：推注的速度更快,专一性更强,瑞替普酶(reteplase， r - PA) 是t-PA的缺失突变体，r - PA包含天然组织型纤溶酶原激活剂( t - PA) 527个氨基酸中的355个氨基酸,突变导致半衰期延长至18min，缺少了与肝脏结合的受体,肝脏代谢的特异性减低,其血浆清除时间延长至18 min, 主要特点是半衰期长,适合静脉推注,用药方便,减少用药错误,可用于院前溶栓。 r - PA 10 MU间隔30 min两次静注可更迅速、更完全、更持久的开通梗死相关血管,且给药方便,可静脉推注给药。90min冠脉造影通畅率（85.2）高于rt-PA（77.2）。,23,瑞替普酶与阿替普酶药理学特性比较,RAPID-1,临床研究,国内期临床研究,RAPID-2,临床研究,给药方式,瑞替普酶15 MU（单次静推）瑞替普酶10 MU+5 MU瑞替普酶10 MU+10 MU阿替普酶100 mg（第一小时60 mg，其中6-10 mg静推其余1小时内静滴完，而后以20 mg/h静滴2个小时）,研究方法,多中心、随机、平行的临床研究（606例）18-75岁，急性心梗自症状首发时间6小时,试验目的,-瑞替普酶三种不同给药方式和阿替普酶标准用法 治疗STEMI疗效的评价,RAPID-1,（血管造影期期国际瑞替普酶剂量探索研究）,Smalling RW et al. Circulation. 1995;91:2725-2732, with permission.,rPA（瑞替普酶） 10 MU+ 10 MU静脉推注，是最佳的给药剂量,RAPID-1有效性结论,开通率%,时间,r-PA给药剂量组：,Smalling RW et al. Circulation. 1995;91:2725-2732, with permission.,瑞替普酶三种给药剂量血管开通率（TIMI 2与3级）对比,27,rPA溶栓作用强于rt-PA,RAPID-1有效性结论,开通率%,时间,Smalling RW et al. Circulation. 1995;91:2725-2732, with permission.,瑞替普酶最优给药剂量与阿替普酶血管开通率（TIMI 2与3级）对比,Smalling RW et al. Circulation. 1995;91:2725-2732, with permission.,28,rPA最优给药剂量与rt-PA TIMI 2与3级和TIMI 3级对比,RAPID-1: 60分钟和90分钟开通率,rPA：10MU+10MU;rt-PA：3-h静脉滴注；P0.05 vs rt-PA，*P0.01 vs rt-PA,*,开通率%,60min,90min,rPA（10 MU+10 MU）溶栓作用强于rt-PA,78,85.2,66.3,77,瑞替普酶组：10 MU+10 MU,隔30min静推一次阿替普酶组：100 mg，静滴90min,研究方法,多中心、随机、平行的临床研究（324例）18-75岁，急性心梗自症状首发时间6小时,瑞替普酶静脉推注与加速型阿替普酶静脉滴注对STEMI梗塞动脉再通的疗效比较,RAPID-2,试验目的,给药方式,（心肌梗死时瑞替普酶与阿替普酶治疗冠脉再通率比对研究）,Bode C et al. Circulation. 1996;94:891-898,RAPID-2有效性结论,rPA（瑞替普酶） 60min静推的开通率明显优于90加速型阿替普酶静滴的疗效rPA（瑞替普酶）TIMI 3级血流明显高于阿替普酶的TIMI 3级。,Bode C et al. Circulation. 1996;94:891-898,开通率%,81.8*,66.1,83.4,73.3,60min,90min,r-PA：10MU+10MU；rt-PA：加速给药法100mg/90min*P0.01 vs alteplase P12小时，但临床和或ECG提示进行的缺血两前提: 无禁忌症 不能完成PCI,心电图变化：T波高尖，ST段回落，Q波形成胸痛：胸痛缓解院前溶栓?,溶栓治疗中的特殊问题,症状 2 hrsn = 374,Steg et al, Circulation 2003,死亡%,p= 0.058,p= 0.47,直接PCI,0,1,2,3,4,5,6,7,2.2%,5.2%,5.9%,3.7%,3.8%,4.8%,p= 0.61,所有病人,院前溶栓,院前溶栓治疗:CAPTIM-30天死亡率,ThrombolysisTime Dependence of Infarct Size,1-2 hr很早期的溶栓可以使心肌梗死流产并戏剧性降低 病死率 (ASSENT-3, CAPTIM),3.3%,2.5%,5.9%*,1%,7.7%,11.3%,3.7%,9.3%*,70% ST resolution,70% ST resolution,*p=0.002,Taher T. JACC 2004,25,17,14,10,11,11,0,5,10,15,20,25,30, 5 hr,Rate of Aborted MI (%),0,2,4,6,8,10,12,In Hospital,reMI,30 d,mortality,30 d MACE,1 year,mortality,44,溶栓绝对禁忌证,（1）既往任何时间脑出血病史（2）脑血管结构异常（如动静脉畸形）（3）颅内恶性肿瘤（原发或转移）（4）6个月内缺血性卒中或TIA史（不包括3h的缺血性卒中）（5）可疑或确诊主动脉夹层（6）活动性出血或者出血素质（不包括月经来潮）（7）3个月内的严重头部闭合性创伤或面部创伤,45,（1）慢性、严重、没有得到良好控制的高血压（收缩压180mmHg或者 舒张压110mmHg）（2）心肺复苏胸外按压持续时间10min或有创性心肺复苏操作（3）痴呆或已知其他颅内病变（4）3周内创伤或进行过大手术或4周内发生过内脏出血（5）2周内不能压迫止血部位的大血管穿刺（6）感染性心内膜炎（7）妊娠（8）活动性消化性溃疡（9）目前正在使用抗凝药物（10）终末期肿瘤或严重肝肾疾病,溶栓相对禁忌证,STEMI没有再灌注治疗的主要原因,75岁 STEMI的溶栓治疗,75岁，6小时溶栓与直接介入266病人,Eur Heart J 2011 32，51,48,瑞替普酶在STEMI中应用流程图,*备注：普通肝素60Ukg（最大量4000U）溶栓时静推，随后500-1000U/h维持APTT于50-70秒，最多48h；或依诺肝素溶栓时30mg静推，15分钟后1mg/kg皮下注射，随后每12h一次，1mg/kg皮下注射，可用至8d；或磺达肝癸钠溶栓时2.5mg静推，2.5mg皮下注射，每天一次，可用至8d。,49,瑞替普酶溶栓法使用方法,18mg（10MU）+18mg（10MU）两次静脉注射每次推注2分钟以上，间隔30分钟。 注射时应使用单独的静脉通路，不能与其他药物混合给药两次静推给药期间以生理盐水或5葡萄糖维持管路通畅,50,瑞替普酶溶栓辅助用药,抗血小板治疗溶栓前立即口服水溶性阿司匹林或嚼服肠溶阿司匹林300mg，继以75-100mgd长期维持氯吡格雷负荷量300mg，随后氯吡格雷75mgd，建议用至1年在双重抗血小板治疗及有效抗凝治疗的情况下，GPba受体拮抗剂不推荐溶栓时常规应用。,51,瑞替普酶溶栓辅助用药,抗凝治疗（以下方法任选一种）普通肝素：溶栓前先静脉注射普通肝素60Ukg（最大量4000U），继以12Ukg-1h-1（最大1000Uh），使APTT值维持在对照值1.52.0倍（约5070s），最多应用48h低分子量肝素：由于低分子量肝素的制作工艺不同，抗凝疗效亦有差异，因此强调按各自说明书使用。典型低分子量肝素，依诺肝素的用法：静脉推注30mg，随后1mgkg皮下注射，1次12h，可使用至8d；75岁者，不用静脉负荷量，直接0.75mgkg皮下注射，1次/12h，可使用至8d。无论年龄，肌酐清除率30mlmin者，给予1mgkg皮下注射，1次24h磺达肝癸钠：溶栓前静脉注射2.5mg，随后每天皮下注射1次（2.5mg），可用至8d,% 事件发生率 (30 - 42 天),死亡,心梗再发,颅内出血,严重出血,溶栓 组,PCI 组,依诺肝素 ExTRACT-TIMI 25,Overview of 23 RCTs Keeley Lancet 2003,在STEMI再灌注治疗中, 使用依诺肝素作为辅助治疗,缩短了溶栓与PCI的差距,62,前瞻性临床研究结果显示：PCI与溶栓在治疗STEMI时的比较,溶栓疗效评估,冠状动脉造影是评估冠状动脉血流再灌注的“金标准”临床常用的间接判定指标包括：症状、心电图、心肌酶学峰值、再灌注心律失常，其中心电图和心肌损伤标志物峰值前移最重要。而临床判断溶栓治疗失败，应首选进行补救性PCI,溶栓疗效评估,6090min内抬高的ST段至少回落50肌钙蛋白峰值提前至发病12h内，肌酸激酶MB同工酶峰提前到14h内2h内胸痛症状明显缓解治疗后的23h内出现再灌注心律失常，如加速性室性自主心律、房室传导阻滞（AVB）或束支传导阻滞突然改善或消失，或者下壁心肌梗死患者出现一过性窦性心动过缓、窦房传导阻滞伴或不伴低血压 上述4项中，在症状减轻的同时，心电图