急性脑梗死溶栓治疗进展 (石莉)

急性脑梗死溶栓治疗的研究进展,兰州军区总医院神经科 石莉,一、脑梗死的病理生理 1脑的血液供应,脑是全身需氧最多的器官，脑组织仅占整个体重的2%3%，但在安静状态下，脑血流却占全身血流量的15%20%。,正常脑血流量约为 40 50ml/(100gmin)，其中 灰质为80ml/(100gmin)， 白质为2023ml/(100gmin)。,脑与其他组织不同，几乎没有能源储备，供血一旦完全停止，弥散在脑组织和结合于血液中的氧将在812s内耗尽，储存在组织中的少量能量物质，如ATP、磷酸肌酸等，将在2min内耗完。,2全脑缺血的改变,在人类，完全中断脑供血6s发生意识丧失；心跳骤停10s，自发性脑电活动消失，5min则开始产生脑细胞损害，全脑缺血1020min脑细胞严重受损，缺血12h，出现局灶性坏死，若伴高血糖则梗死出现时间1h。,脑缺血缺氧性神经功能紊乱的病理生理过程分为2个时相：,第一时相称为“突触传递衰竭”，其脑血流阈值为182ml/(100gmin)，约为正常血流值的1/3，此时脑自发电活动和诱发电位消失，意识丧失，若能增加血流，脑功能仍可恢复。,第二时相为“膜泵衰竭”，其脑血流阈值102ml/(100gmin)， 此时因脑细胞内外离子平衡破坏，出现脑细胞水肿，坏死等不可逆损害。,3局部脑缺血的改变,鼠大脑中动脉（MCA）阻塞15min，出现尾状核和壳核选择性神经原坏死，阻塞30min出现尾状核和壳核局限性梗死及大脑皮质选择性神经原坏死，阻塞60min，大脑皮质亦出现梗死，阻塞23h脑梗死体积与MCA持续阻塞基本相同，达到最大梗死体积。,不同动物种属对脑缺血耐受性差异较大，猴局部脑缺血48h内，血流再灌流仍可明显减少脑梗死体积.,虽然脑组织对局部缺血较全脑缺血的耐受时间要长，但局部脑缺血的中心区因血流处于“膜泵衰竭”阈之下，因此亦很快发生坏死 。,只是缺血周围的半暗带，因其周边及靠近缺血中心区的局部血流虽逐渐下降， 一般为1035ml/(100gmin)，多处于“突触传递衰竭”阈水平之下，但仍在“膜泵衰竭”阈之上，若及时恢复供血，仍可存活。,缺血半暗带和中心坏死区是一动态的病理生理过程，随着缺血时间延长，中心坏死区逐渐扩大，半暗带逐渐缩小。,大鼠大脑中动脉栓塞后半暗带与坏死区的时间、空间分布示意图,半暗带与凋亡坏死区演变的模式图,正常区 半暗带凋亡区坏死区,鼠的MCA阻塞6090min 缺血半暗带区与 中心坏死区的比例为1:1 阻塞2h为1:23 阻塞34h为1:45 阻塞46h为1:1020,半暗带的在体观察方法,弥散加权成像（DWI) 显示脑缺血超早期的细胞毒性水肿灌注加权成像（PWI) 显示循环障碍的范围 半暗带 PWI DWI,4急性脑梗死血管自然再通率,人类发生脑损害后，阻塞的血管发生自然再通是十分常见的，但在数小时内再通者很少见,国外及国内经DSA研究均表明发病6h内，其再通率低于20%据估计 24h内自然再通率约为1/5 2d以内为1/3 1周以内为4/5,一般来说， 脑栓塞3d以内都出现栓子 移 动，自溶和血管再通 脑血栓形成的血管再通则 较迟，而且往往是部分性,二、溶栓治疗的 理论基础及药物,1溶栓治疗的理论基础,正常生理情况下，血管损伤时凝血使纤维蛋白沉积于血管壁损伤处以利损伤血管的修复，一旦修复完成，纤维蛋白必须通过纤溶系统被移除，否则纤维蛋白异常堆积或持续存在而致血栓形成 。,纤溶系统的功能主要是依靠纤溶酶的溶解蛋白作用来实现，纤溶酶可溶解纤维蛋白、纤维蛋白原、前凝血因子V、VII、VIII和血小板受体，纤溶酶先以无活性的酶原形式存在。,血管内皮细胞能合成和释放 组织型纤维蛋白溶酶原激活物（tissue plasminogen activitor, tPA）和 纤维蛋白溶酶原激活物抑制物（plasminogen activitor inhibitor, PAI）,正常情况下，tPA受PAI的特异性抑制和调控，当血管中有血栓存在时，tPA和纤溶酶原结合于纤维蛋白表面，产生纤溶酶，水解纤维蛋白,结合在纤维蛋白表面的纤溶酶还能抗拒血循中2抗纤溶酶的灭活作用 而游离于血浆的纤溶酶却很快被灭活,临床的溶栓治疗 主要是指通过纤溶酶降解血栓内的纤维蛋白和纤维蛋白原等物质，溶解血栓,2溶栓药物,凡能使促纤溶酶原转化为纤溶酶的药物均有溶栓作用,目前现有的溶栓药物有 链激酶（streptokinase, SK） 尿激酶（urokinase, UK） tPA 单链尿激酶型纤维蛋白溶酶原激活 剂（single chain urokinasetype plasmogen activator, scuPA） 前两种为第一代溶栓药 后两种为第二代溶栓药,（1）SK： 是从溶血链球菌培养 液中提取的一种蛋白质， 属间接纤溶酶原激活剂， 分子量47000D， 需先与纤溶酶原形成复 合物 ，再使其转化为纤溶酶,（2）UK 是从人尿或人肾培养物中提取的一种蛋白酶白色或类白色粉末可溶于水,含有高分子量（54000道尔顿25%） 和低分子量（33000道尔顿75%） 两种成分， 高分子量含量大于90%的制剂 溶栓效果较好 UK能直接激活纤溶酶原转化为 纤溶酶。,SK和UK均属于 非选择性纤维蛋白溶解剂能使血浆内的纤溶酶原被激活,结果引起 短暂高纤溶酶血症 消耗血液中的2抗纤酶 降解血浆中的凝血因子V、 VII、VIII 产生全身性溶栓作用及抗凝状态,SK由于用药后出血发生率高以及有过敏性和抗原性，因此目前已很少用于溶栓。,（3）tPA 是一种丝氨酸蛋白酶，分子量为 70000D，除血管内皮细胞外，子宫组 织亦能合成和分泌，属天然的选择性 纤溶酶原激活剂，1985年通过DNA重 组技术可生产重组组织型纤维蛋白溶 酶原激活剂（recombinant tissue type plasminogen activator, rtPA）,第一代重组组织型纤溶酶元激活物，1999年FDA批准临床使用,半衰期36min,可结合在血栓表面，但穿透性差，再闭塞者多见。第二代，商品名alteplase(阿太普酶），已在多个大型RCT研究中获得成功，半衰期15-18min,穿透性增加，再闭塞减少。第三代，商品名reteplase,tPA 能选择性与血栓表面的纤维蛋白结合，结合后的复合物对纤溶酶原有很高的亲和力，在血栓部位有效地使纤溶酶原转化为纤溶酶，并发生溶栓作用，因此很少产生全身纤溶状态和抗凝状态，优于UK，但价格昂贵，限制其临床广泛应用。,rtPA的作用机制,血液凝固,纤维蛋白原,纤维蛋白,纤维蛋白与纤溶酶原结合,rtPA,纤维蛋白溶解,（4）scuPA 是一种单链丝氨酸蛋白酶，分 子量约为55000D，可从尿，血浆 和细胞培养液中提取，亦可通过 DNA重组技术生产 。,血浆中的scuPA与一种抑制剂结合而无活性，当发生血栓时，血栓中的纤维蛋白能中和或取代这种抑制剂，从而促使scuPA活化，激活纤溶酶原转化为纤溶酶，因此scuPA亦被认为具有选择性溶栓的特性。,由于scuPA在体内亦经纤溶酶作用，转化为双链UK而有一定的全身纤溶影响。scuPA半衰期与UK相似，约36min，无抗原性，此药已用于治疗心肌梗死，20mg静脉注射，继之60mg静脉滴注，1小时滴完。 用于治疗急性脑梗塞，有待进一步研究。,三、溶栓治疗的临床 应用及有关问题,1、国内外较大的RCT临床研究结果,3项大规模的链激酶溶拴治疗研究被提前终止 国家 时间窗 意大利急性卒中实验（MST-I) 6h 欧洲多中心急性卒中研究（MAST-E) 6h 澳大利亚链激酶实验 4h 原因 ：脑出血发生率增加、死亡率增加,美国国立神经病卒中研究院rtPA实验,1995年，624例,3h,随机双盲对照实验；rtPA 0.9mg/kg和安慰剂，静脉；结果：30天神经功能改善程度2组无显著性差别，90天药物组绝对改善率为1113，显著优于安慰剂组。出血并发症：36h时药物组有症状的脑出血发生率为6.4%(约1/2死亡)，安慰剂0.6%。获FDA认证,ECASS-1、ECASS-2,欧洲急性卒中协作组第一、第二次溶栓研究 ，620例，IV rtPA,1.1mg/kg或安慰剂； 结果：治疗时间窗6h 无效，但剔除CT已显示有脑水肿等早期损害的病例时，则显示有效性；剔除36h者，仅分析3h者有明显效果。脑出血并发症：发现该时间窗的患者其有症状的脑出血的发生率为8.8%（ ECASS-2 ），与NINDS试验中（180mmHg或 舒张压100mmHg,有脑出血及SAH病史近6月有脑梗塞病史（有明显肢体瘫痪等表现）妊娠及月经期收缩压100mmHg，疑为血液动力学机理所致脑梗塞,严重心、肝、肾功能不全其他一般溶栓治疗禁忌证如活动性内出血，正在使用抗凝剂，近6周外科手术、分娩、器官活检及严重创伤，近3月急性心肌梗塞、感染性心内膜炎，近半年内活动性消化溃疡或胃肠泌尿系大出血，颅内动脉瘤、动静脉畸形，糖尿病性出血性视网膜炎，出血倾向及出血性疾病。,分组,A组：150万单位，1-200生理盐水30min；B组：100万单位，1-200生理盐水30min；C组：安慰剂，生理盐水。 3组均采用低分子右旋糖酐500ml静滴，日一，10日。溶栓后24h常规口服阿司匹林300mg/d，10日，以后改为100mg/d， 80日。,疗效判断 欧洲卒中量表 （ESS)；Barthel Index 90d时生活质量。,结 果,465例，A组155；B组162; C组148。3h内，A/B2组疗效一致，但6h内A优于B。2组均优于安慰剂组。出血并发症： A组：14/155(9.03%); B组:9/162(5.6%)；C组:10/164(6.01%。死亡率： A组16/170; B组19/177; C组:10/164.,溶栓治疗中关心的几个具体问题,1溶栓治疗的时间窗,溶栓治疗的目的是溶解血栓， 使闭塞的血管再通，及时恢复供 血，挽救缺血半暗带区的脑组织 避免发生坏死 。,有很多因素可影响溶栓治疗时间窗，动物不同种属存在较大差异，小鼠局部脑梗死的治疗时间窗180mmHg， 舒张压100；血浆纤维蛋白原，凝血因子V VIII被溶解，引起的纤溶及凝 血障碍，特别是溶栓药物用 量过大。,（2）其他部位出血,常见的有血管被穿刺的部位、泌尿道及胃肠道出血，皮肤出血，陈清棠教授总结的409例中有7.5%出现这些部位的出血。,如出血合并低纤维蛋白血 症和其他凝血因子缺乏时 可输新鲜血浆或全血，并 应用六氨基已酸。,II：过敏反应,用SK者约10%出现过敏反应，UK出现过敏反应罕见，且轻，过敏反应表现为支气管痉挛、皮疹和发热，若出现过敏应停药，同时给予肾上腺皮质激素或抗组胺药。,急性脑梗死溶栓治疗临床处理方案图解,到达急诊病房,紧急评估,无力的原因？是否在症状出现3h内？是否除外与卒中相似的疾病？有无确定的排除标准？（详细见后）,CT扫描未发现出血？,以上答案均为肯定的，为入选溶栓治疗的患者,开始静脉溶栓治疗,rtPA 0.9mg/kg2min给予剂