10session 9理解电子临床程序 understanding e-clinical process dl 2012 医疗器械临床试验管理与统计分析培训班讲义

第九部分：理解电子临床程序,国家食品药品监督管理局高级研修学院医疗器械临床试验管理与实施培训班中国，南京刘川 博士 | 大中华地区发展总监医药数据解决方案公司2012年9月28-29日,电子临床系统和环境对临床试验管理的影响最佳电子临床运营和管理实践电子临床系统终端用户的管理电子临床中试验数据质量和完整性的监控,课程纲要,电子临床系统和环境对临床试验管理的影响最佳电子临床运营和管理实践电子临床系统终端用户的管理电子临床中试验数据质量和完整性的监控,课程纲要,计算机化系统的项目管理,传统数据管理过程,传统数据管理过程是线性的，其原因在于无法实时查看研究项目的元数据,EDC改变数据管理的过程,EDC数据管理过程是平行状的，其使得实时监控和分析数据成为可能,减少数据库锁定时间,工作量,时间,首位受试者入组,末位受试者出组,临床试验过程前移,所节约的数据库锁定时间,= 源文件核实,= 数据管理审阅,减少数据管理工作量,EDC允许用户在录入数据的同时，自动同步生成各种简单或复杂数据疑问表，大大地减少数据管理人员的工作量数据疑问挖掘可尽早发现试验瓶颈,工作量,时间,首例受试者入组,末例受试者出组,减少数据管理工作量,9,电子临床数据整合,电子数据采集系统(EDC),试验方案,实验室信息管理系统(LIMS),CDISCODM,CDISCODM,CDISCODM,CDISCLAB,电子病人自报结果(ePRO),互动音响应答系统(IVRS),CDISCSDTM,分析库,电子临床系统和环境对临床试验管理的影响最佳电子临床运营和管理实践电子临床系统终端用户的管理电子临床中试验数据质量和完整性的监控,课程纲要,电子数据采集程序管理的主要阶段,运行,关闭,Initiation,Implement,Production,Closure,EDC管理的最佳规范,数据管理团队的建立,选择数据管理团队选择电子数据管理系统服务商或平台确定SOPs的选择和运用与试验项目经理一起根据试验方案要求拟定临床病例报告表标准和数据管理时间表（包括EDC系统的建立，运营，关闭和数据总结分析）,明确 SOW（Statement of Work）,项目负责、协调者将举办工作范围界定会议确定要使用的功能模块重要时间点工作范围界定起草 SOW,Statement of Work (SOW): 针对某个特定的项目，用于界定工作范围、交付功能模块及相关服务与费用，并具备法律效应的一个（些）文档,电子归档（eBinder）,所有项目相关文档要求电子归档若客户要求，也可同时进行纸质归档文档组织形式：项目相关系统相关解决方案包通知电子归档系统管理员开辟专属归档区文档权限分配和访问用户角色指定解决方案包自动归档,项目启动会（Project Initiation Meeting，PIM）,PIM 目标：,确认方案终稿确定关键成功因素明确客户预期目标项目计划：关键时间点和时间进度确定并归档实施和沟通计划对可能风险进行确认、预计、文档化及管理审核SOW确认角色和相应职责,实施和沟通计划,相关人员联系清单签名样张风险记录表内/外部人员帐号实施和沟通计划解决方案包的定义和解释角色和职责项目文档合法批准者沟通渠道上报流程,启动,实施,运行,关闭,EDC管理的最佳规范,系统核心配置,软件平台的核心配置：将影响整个URL的全部研究项目强化项目间设计和实施过程的标准化包括基本设置，如颜色、字体、字号、Logo等包括被全部研究项目引用的信息，如方案偏倚、数据修改原因、数据缺失代码等定义工作流程，如数据清理过程的相关角色、数据操作流程等,全局库（Global Library）,企业标准化需要在PIM上确认通过途径：根据方案选择交互选择根据带注释的CRF（ Annotated CRF）从GL中选择选择的表应在PIM之前完成并通过PIM确定访试时间根据方案要求修改逻辑检查的编辑核查也可从全局库中复制,21,eCRF开发,非现场开发获得方案或带注释的CRF（annotated CRF）从全局库中挑选合适的表配置eCRF页面现场开发核对、补充非现场开发的eCRF开发配置编辑核查与客户共同审核全部eCRF下载、归档全部开发技术文件（eCRF、编辑核查等），并要求方案设计人员签字,eCRF开发人员,eCRF开发人员,方案要求或方案设计人员,eCRF逻辑检查（编辑核查）,现场开发eCRF逻辑检查：交互验证：完全依据数据验证技术规范文档（DVS）关键变量要重点测试 (如：受试者ID，不良反应事件表，日志表等)全部编辑核查需要按DVS要求交互核查通过eCRF逻辑测试：功能测试完全依照DVS的要求必须有专属工具记录测试痕迹和测试结果UAT 必须对eCRF的逻辑检查进行100%测试：测试依据：研究方案和DVS测试过程发现的任何问题都需要记录、归档,全局化验管理技术规范文档,项目开发人员需要和客户功能完成化验管理技术规范文档化验管理专员的介入化验设置的归档和重用,系统整合技术规范文档,插件整合：相关技术规范文档配置和功能测试数据批量上载（数据整合）配置交互验证签字认可第三方整合：获取客户详细的需求三方共同完成相关技术规范文档整合开发验证测试,测试计划书 (UAT Plan),UAT是:在EDC系统投入运行之间的最后步骤在“接受”运用程序之前，通常需要使用程序的终端用户进行测试增加终端用户对于程序可以满足他们需求的信心有助于发现与运用程序可用性有关的缺陷,UAT测试计划书至少应包括：范围角色和职责测试计划客户需求全部设置和定制内容：工作流程eCRF数据验证和自定义函数任何对默认设置的修改都需要测试,用户认可测试（User Acceptance Testing，UAT）,每个组件的详细测试计划测试结果报告,整合自定义报表自定义数据导出,启动,实施,运行,关闭,EDC管理的最佳规范,在运行阶段,辅助咨询台发出投入运行客户调查表研究机构用户管理用户管理研究机构培训数据迁移（如果需要的化）定期数据迁入变更控制升级,28,Drug Information Association,技术支持电话,不同梯队的技术支持：第1梯队（Tier I）直接面向用户无法解决的问题，上报给第2梯队（Tier II）若第2梯队仍无法解决，则上报给第3梯队（Tier III ）-限时解决外部用户帐号维护客户完成并批准“用户帐号批准表”用户要激活帐号的条件：指定的培训并有相关记录完成帐号激活表用户在申办者的“用户帐号批准表”名单中,培训,面对面课堂式培训：培训内容可定制完成培训申请表合格培训师参加培训人员填写培训签名表参加培训人员填写帐号激活表并传真给帐号管理员eLearning（电子教学）:指定所需的eLearning课程参加培训人员填写帐号激活表并传真给帐号管理员参加培训人员必须通过相应的测试培训记录/证书由系统自动签发,EDC系统管理维护,客户提供研究机构管理维护表研究机构管理人员上载该表必要时，可以设置研究机构组便于区域化管理试验期间，根据申办者要求增加或关闭研究机构受试者、表、随访时间管理维护若客户授权，可以参与完成受试者、表、随访时间管理维护客户要求并完成相应的受试者、表、随访时间管理维护文档任何情况下，系统都不允许物理删除数据项目变量管理和维护管理和维护受试者状态，访视和跟踪进展根据申办者的授权涉及项目表格和数据的维护系统不允许对试验数据在任何时候和任何情况下有物理删除数据输入和修改有轨迹记录,数据迁移,与客户共同完成迁移技术规范文档在辅助环境中完成测试：将数据复制到辅助环境脚本测试迁移测试发现潜在问题客户必须完成正式UAT并签字在真实环境中进行数据迁移迁移结果报表,中期数据导出,客户要求并完全相应文档数据导出部门根据DES要求导出数据,系统升级时需要考量的要点,范畴:已有功能定制系统要素数据上载定制数据提取，报告和整合连接新功能/新属性时机:硬件的可用性软件的可用性升级窗口的客户限制准备就绪,启动,实施,运行,关闭,EDC管理的最佳规范,关闭阶段,共同完成以下文档：项目关闭要求技术规范文档用户访问限制具体要求数据媒体要求： CD/DVD (PDF)申办者必须书面提出关闭项目关闭项目的人员：限制用户访问运行PDF生成器生成受试者PDF文件安排刻录CD/DVD测试CD/DVD内容及相应标签安排将CD/DVD快递给申办者或研究机构,关闭项目,申办者签署项目关闭认可表通知相关部门停止投入资源eBinder（电子归档系统）有完整项目归档文件数据库归档,电子临床系统和环境对临床试验管理的影响最佳电子临床运营和管理实践电子临床系统终端用户的管理电子临床中试验数据质量和完整性的监控,课程纲要,终端用户对电子临床的职责,EDC 角色主要研究者(PI) (全面负责)研究项目职员 (资历和培训)协调员监查员数据管理系统管理员支持培训，用户手册，咨询支持在试验期间和结束后数据的接触性,39,终端用户运用电子临床系统的监管要点,数据完整性源数据与EDC中的数据数据必须做到:可靠性可复原性一致性数据安全性接触性培训用户登录名/密码超时管理数据隐私性ICH/GCP规范和当地要求， 如 Japanese PIPA, EU 95/46, US HIPAA授权登录 （无论是纸质或电子）在药政视察时视察员可以审阅数据,40,EDC数据处理和源文件,研究者的责任按照临床试验方案进行临床试验保护受试者/病人的权利和安全性进行或监督所有研究项目进程维护充分和准确的记录保证研究项目参与者符合资历要求和对研究方案，药政要求和研究行为经过培训确保试验工作人员接受过EDC系统培训和维护数据安全性和隐私性数据采集考量源数据及其编辑轨迹受试者合格项目访视关键数据及其变更程序和记录电子签名与记录的永久关联,41,研究机构如何管理EDC系统,计算机化系统验证 (CSV)有信心做到数据保持准确和可靠验证文件不需要保留在研究机构（如果采用外来EDC的化）接受电子签名的监管要求安全登录和监控只有经过培训/授权的人员才能进入，交换数据（拥有EDC培训证书）数据有稽查轨迹数据准确/可靠性经由研究监查员通过数据核查确认物理和逻辑安全性，包括加密技术的运用，及其隐私性实施,42,验证计划书验证方案要求技术参数测试脚本投标申请书 (RFP)溯源性基质,外部电子系统对临床试验系统的可靠性依据,验证总结报告 验证结果公布文件 服务商稽查 系统管理手册 网络限制 用户手册,商业成品软件/系统共性考量,电子临床系统和环境对临床试验管理的影响最佳电子临床运营和管理实践电子临床系统终端用户的管理电子临床中试验数据质量和完整性的监控,课程纲要,45,技术 + 质量 + 药政规范,具有相互关联性,药政规范软件认证安全性稽查轨迹电子签名规范,数据质量更好安全性标准化和SOPs数据实时性,商务更快数据库锁定降低临床试验的总费用,数据管理易于数据质疑改善数据审阅更有效的工作流程,临床运营更有效的监查与研究者交流较少的纸张负担,46,人类使用药物申报技术要求协调国际会议 - The International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH),电子临床试验与GCP规范,47,规范临床试验设计，操作，行为，监查，稽查，记录，分析和报告过程，并确保数据和报告结果的可信性和准确性，以及受试者的权益，福祉和隐私得到保护。,数据质量的ICH标准,48,数据质量意义,标示着数据可以毋庸置疑地被用于决策，计划和临床试验的结果，这些数据也可以推演到实际生活中的人群中。高质量数据意味着它们的完整性，有效性，一致性，和准确性,49,数据质量规范原则 (ALCOA)归属性 - Attributable易读性 - Legible实时性 - Contemporaneous原始性 - Original准确性 - Accurate,数据质量的ICH标准,50,ALCOA原则,归属性(Attributable)：每一个数据都可溯源到负责输入所观察和记录原始数据的个人，涉及的受试者和观察者，其中包括个人的培训纪录和电子签名协议的存档记录。例如，密码，稽查轨迹，电子签名等。 易读性(Legible)：不能被认读和理解的数据不应当被采用（与准确性和归属性无关）。任何不能被清楚地认读的数据可能造成误解，和被输入数据的人员错误地输入数据系统中。只有易被认读的数据才能使任何不符合逻辑的数据可以实时地被监测出，并能及时予以纠正。 所有输入和修改都有迹可查。实时性(Contemporaneous)：数据的实时记录伴随着数据的实时观察而完成。任何延滞数据的输入都可能造成数据记忆的偏差和错误。任何数据的输入都应当伴有输入日期和时间。对这些日期和时间的更动只有被授权的人员才能进行，并需要记录在案。系统必须始终保持最更新的数据信息. 原始性(Original)：第一次被采集的数据为原始数据。任何数据点不能有多重数据源数据。电子化技术有助于避免数据的双输入过程，从而确保每位病人的数据都是直接来源于源文件记录，并都具有唯一和独特性。准确性(Accurate)：电子化系统在实施运行前，都需要完成构建细节规划和步骤、测试和认证等程序，而这些程序记录应当存档保留。通过这些程序可以确保用于输入，加工，计算，审阅，咨询，编辑和修正数据记录的电子化系统功能的可重复性，可靠性和完整性。,51,数据完整性,标示着临床数据拥有可靠性的特质。数据完整性是通过临床研究中实施的规范程序来达到的，只有这样才能确保数据在任何运营过程中，如输入，转录，储存，恢复，报告和存档等，都能保持稳定不变的特质，以至于原数据值和输出数据值在整个研究过程中，乃至未来的任何时候都具有可匹配性。物理完整性 比如，采取措施保护计算机系统的过热，自然灾害，人为盗窃，物理损坏，这些都可能造成数据的损失和损坏逻辑完整性 比如，稽查轨迹的存在，数据在各数据平台转移过程中不会发生变更等,计算机化系统的组成,被认证的系统,计算机系统,合格的 硬件,被认证的 软件,Processes,人员,SOPs,认证文件,定义的 SDLC,培训,变更 监控,被认证的运营,退休,程序,53,数据质量和数据完整性,数据完整性 = 良好的临床试验质量如果数据从采集到完成的全过程存在着瑕疵的话，数据质量也无法得到保障。从另一方面而言，每一个数据点的质量保障与整个临床研究的数据完整性又息息相关。如果从数据输入阶段开始，数据质量就存在问题的话，纵然拥有能保障数据完整性的设计良好和严格认证的程序的话，也无法保证最后数据的高质量。所以，设计精良的临床试验方案和病例记录报告表是保证临床研究数据质量的关键，是临床试验质量的基础。,申办者建立电子临床数据管理体系,组织结构 主管部门 项目管理 数据经理 技术支持 （构建、变程、编码、分析) 基术专家或专业人员 职责范畴 SOP 和标准化，如CDISC 系统构架和数据库构建和维护 数据输入 数据处理和变更控制 e-数据批管理 (如化验数据，PK/PD数据等） 编码归类 提取SAS 数据供分析之用 桥接外部数据库数据 技术服务商管理,55,如何保证电子临床环境下数据的完整性?,人员培训程序监控SOPs质量控制检查质量保证和管理计算机系统监控软件交接面设计错误检测和修正软件的认证信息技术(IT)监控 后备和灾难恢复计划数据迁移安全性病毒检测和侵入检测网络登录控制,CDM,CSV和IT,计算机验证,21 CFR part 11,硬件,MedDRA,E-申报,临床管理,IT,GMP,GLP,非临床系统,数据标准