急性放射性肺炎申文江

放射性肺炎（RP）,申文江,流行病学,放射性肺损伤临床症状和X线表现常不相符5%-15%的患者出现明显临床症状，影像学异常为临床有症状的5倍如果纤维化局限在一侧肺的50%之内，症状可能很轻微放射影像出现改变的发生率50%,放射性肺损伤发病率/死亡率,每个分期患者受照射剂量、部位、是否同步化疗，患者的功能状态，都影响肺损伤的发生率与死亡率肺癌联合放化疗为高危人群，肺放射损伤后的死亡率1-2%,放射性肺炎发生因素,放射因素既往放疗史使用化疗药（如博来霉素）停用类固醇激素肺部其他疾病吸烟史胸部放疗疾病：肺癌、胸腺瘤、淋巴瘤、 乳腺癌,放射损伤的分级,RTOG/EORTC 1995年共同制定晚期正常组织损伤（late effecfs normal tissues,LENT）评价指标，即SOMA分级（SOMA Scales），分级评价标准包括4个方面：主观症状、客观体征、治疗、检测（subjective ，Objective,management,analytic,SOMA）,放射性肺炎分级,NCI-CTC V3.0 急性放射性肺炎 1.无症状，仅有影像学改变 2.有症状，不影响日常活动 3.有症状，影响日常活动，需吸氧 4.威胁生命，需要辅助通气,放射性肺损伤 分类及测定肺功能,急性放射性肺炎：放疗后1-3个月晚期放射性肺炎：肺纤维化：放疗后2-4个月肺功能指示：肺通气试验，通气-血流比（核医学）测定、弥散能力、测定支气管肺泡灌洗表面活性物质和胶原酶含量,放射性肺损伤的肺功能改变,肺活量和肺容量降低小气道阻力增加肺顺应性降低弥散功能障碍气血屏障增加，血氧和血二氧化碳水平改变,肺放射损伤的病理生理,形态学改变：肺间质充血水肿、肺泡内渗出增加。气体交换障碍炎细胞浸润，肺泡上皮脱落数周后，间质肺水肿转变为胶原纤维，肺泡间隔增厚，持续数周至数月是否生急性放射性肺炎，取觉于肺受照射体积与剂量,放射性肺炎发生的基础（1）,与肺泡型细胞损伤/血管内皮细胞损伤关系密切细胞浆内Lamelar小体减少、畸型，或型细胞脱落到肺泡内。肺泡塌陷和不张。放疗后数小时内，肺泡内表面活性物质增加，数周内维持在最高水平；放射性肺炎阶段，表面活性物质回落到正常水平,放射性肺炎发生的基础（2）,内皮细胞损伤，导致肺血流灌注改变，血管通透性改变。放疗后几天内毛细血管内皮超微结果改变，细胞内空泡形成，内皮细胞脱落，血管内膜裸露，微血栓形成，毛细血管堵塞血管改变与剂量有依赖性。单次5Gy可见散在变化，致死剂量有弥漫性改变上皮细胞的变化发生在放射性肺炎出现之前，但可持续到放射性肺期间及之后,分子生物学机制,细胞因子放大效应，释放促炎性细胞因子IL-I、IL-6、，TNF-诱导巨噬细胞因子释放促纤维化因子TGF-,PDGF，刺激纤维母细胞增生和合成细胞基质蛋白遗传因素导致个体差异（遗传异质性）,放射性肺炎是由炎性因子介导的自发性免疫样反应，是一种淋巴细胞性肺泡炎，是超敏反应的结果激活的巨噬细胞迁徙到放射野外的区域，甚或对侧肺，也会发生放射性肺炎，称“远地伴随效应”（abscopal effect）,放射性肺损伤的病理过程,渗出期（15天-1个月）肉芽生长期（2-3个月）纤维增生期（3-6个月）胶原化期（6个月以后）,放射性肺损伤的病理经典放射性肺炎有3个阶段,早期急性类症期（第1个月）：肺炎潜伏期，这一阶段、型肺泡细胞减少， 型肺泡细胞产生表面活性剂，血清蛋白渗出量减少，并进入细胞间隙，导致间隙水肿，肺泡腔内渗出、出血，支气管上皮细胞坏死脱落,中期增生期（1-6个月）：特点是剂量依赖性的蛋白渗漏，进入肺泡空间，使肺泡间隙增厚，临床症状进展，包括干咳、低烧、心动过速、呼吸困难，支气管及血管周围炎细胞、淋巴结细胞浸润,后期纤维化期（6个月之后）：毛细血管减少，胶原沉积增加，肺活量改变，肺活性及体积，肺弥散减少一氧化碳排出能力（DLCO）及肺总容量减少，局灶性肺泡腔消失，成纤维细胞增生，肺组织局性实变,ARP的病理生理,放疗首先引起型肺泡细胞损伤，数分钟至数小时内，释放表面活性物质，无明显临床和X线改变经过1-3个月潜伏期，型肺泡缺失，并且开始增殖，出现临床症状和病理改变。 线粒体代偿性肥大放疗后3-6个月，晚期肺纤维化，肺泡壁硬化，广泛的内皮损伤缺失，纤维组织取代毛细血管，最后取代肺泡腔，肺功能丧失,放疗引起血管内皮细胞肿胀，在早期和晚期肺损伤中都是独立作用因素促炎症反应和促纤维化的细胞因子，趋化因子及生长因子的表达，都与ARP/SRILI的发病密切相关,X线表现,临床症状有或无胸片：与放射野一致的弥漫性片状密度增高影组织学: 局部急性渗出，间质水肿；或有感染，炎性因子过度表达,CT表现,肺间质密度增高，“炎性”改变少量胸腔积液肺纤维化，放疗后2-4个月后出现敏感性高于X线,CT中RP分型,磨砂玻璃型，放疗后4周4.5个月补丁实变型，放疗后25天1.3年含气不全型，放疗后11天8年浓密纤维化，放疗后半年数年,放疗肺损伤的放疗因素,放疗总剂量25-30Gy，一般在40Gy/5-6w，很少见到肺损伤25%的肺受到照射，不可能有症状影响肺损伤的因子：放疗总剂量及照射范围，放疗的肺体积，射线束排列等,剂量体积参数,剂量体积直方图（DVH），能很好的反应晚期肺损伤的风险平均肺照射剂量和超过耐受剂量的肺照射体积Vx。肺耐受剂量范围10-30Gy，用V表示体积，x表示照射剂量。平均肺照射剂量10-20Gy，V13 40%，V20 25%30%，V30 10%15%时，发生有症状的放射性肺炎（SRILI）的风险明显增加,SRILI DVH参数,多因素分析，CV10是唯一影响因子（P=0.028） DVH 发生率 P CV1030% 17.0%（8/47） CV1030% 56%（15/27） 30%V2020% 37%（19/51） 0.010 V2020% 17%（5/29）,剂量-体积与致命放射性肺炎发病率,全肺放疗：单次高剂量8.2Gy为5%，9.3Gy 50%，11Gy80%延时低剂量率放疗，如TBI，剂量-反应曲线右移分次照射能提高组织耐受性，单次放疗比分次放疗的剂量修正因子为 3.2剂量率从0.47Gy/分降至0.08Gy/分，剂量修正因子为1.12，LD50/5从7.75Gy提高到8.7Gy,肺的耐受剂量单次,Fryer等：全肺放疗校正后单次耐受剂量（Threshold dose）为7Gy，TD5为8.2Gy ，TD50为9.3Gy，TD90为11Gy从耐受剂量（无死亡）到50%致死剂量仅相差2.3Gy降低剂量率可以提高肺的耐受剂量,全肺分次照射耐受剂量,Wilms瘤：4周20次的TD5为26.5Gy ，TD50为30.5Gy，年龄越小，晚期损伤越大青少年、成人，16-25Gy，单次1.6-2Gy，较少发生肺损伤合并纵隔放疗，15%发生肺炎,分次放疗的肺耐受,每次2Gy，肺放疗体积1/3、2/3和3/3时的TD5分别是45、30和17.5Gy；TD50分别为65、40和24.5GyBurman：分次放疗的肺耐受TD5分别是45、25和17Gy；TD50则为64、35和25Gy,肺的体积剂量与放射性肺炎（DVH）,V20 24个月肺炎发生率 P,40% 36% 0.0013,RTOG关于V20的研究,双肺V20大小： 与RP发生率相关； 与RP的严重程度明显相关多因素分析，V20是RP的唯一独立影响因素,V20 35%严重RP均为V2032% Graham：IJROBP、1999,V20可作为评价治疗计划的参数， Graham：3级肺炎发生在V2040%的病例中，3-5级肺炎 23%，甚至有死亡病例V20 : 35%,放弃治疗计划,降低V20,改变照射野改变投照角度采用非共面照射不作选择性淋巴结区照射缩小靶区周围照射范围,影响放射性肺炎的其他因素,吸烟史，似乎对肿瘤和正常组织都有放射防护作用放疗剂量和受放疗体积与放射性肺炎发病率明显相关Graham：V2022%，重症肺炎发生率0%，V2040%，重症肺炎发生率36%Yorke等：平均肺受量12Gy或单侧肺1340%，中度晚期肺损伤5%。单侧肺V13为62%，全肺为42%，更小体积肺为36%，晚期肺损伤风险20%,化学/生物修饰剂,许多化疗药物可单独引起肺炎，或加重放疗的毒副作用放线菌素-D、多柔比星、博来霉素、白消安、环磷酰胺、环已亚硝脲、干扰素.,化疗药与肺损伤,化疗药对肺毒性：直接毒性、变态反应、特异体质直接毒性具有剂量效应：BLM、氮芥、苯丁酸氮芥变态反应：CTX、MTX、甲基苄肼、BLM体质因素：BLM、先天性代谢障碍、MMC、Ara-c烷化剂等,RILI的相关因素,出现2级的RILI： 平均肺剂量MLD，若以17.5Gy为界点，显示MLD是RILI的独立预后因子。MLD可作为发生RILI的有效参数，肺功能较差者，应降低MLD 治疗前基线肺功能参数：1秒用力呼吸体积%，FEV1%72%为界点。 FEV1%与RILI发生率呈线性关系年龄与RILI有关,小鼠试验证实，早期类固醇激素可预防放射性肺损伤的发生，但在人没有作用抗生素+抗凝药的治疗也未见疗效,目前研究主要包括：成纤维细胞的趋化因子，如转化生长因子（促进结缔组织形成的细胞因子，TGF- ），纤维蛋白，血小板衍生的生长因子（PDGF）TGF- 是胶原合成的重要刺激物，也是肺泡巨噬细胞的主要来源,放疗后化疗的“回忆效应”,放疗后化疗，化疗过程中诱发放射性肺炎，称为“回忆效应”（recall effect）， 实际上是放化疗共同造成的肺损伤在淋巴瘤、乳腺癌、肺癌放疗中，可能有5% -15%发生放射性肺炎,肺放疗后影像学发生改变的时间和发生率,检查方法 剂量（Gy） 时间（年） 异常率（%）（平均）,X线 50-60 35 1-3 84-85 （85）,不同病种的症状与影像学改变,病种 影像异常（%） 临床症状（%）,乳腺癌 27-40 0-10 肺癌 65 5-15 纵隔淋巴瘤 60-92 0 其他 67-87 0-18,鉴别诊断,肿瘤复发/转移/未控（浸润）感染肺静脉栓塞,急性放射性肺炎（ARP）,急性放射性肺炎,肺部放疗中，ARP发病率4%-20%临床表现：呼吸困难、干咳、胸膜炎性胸痛、发热、罗音X线表现，不能用肺炎或肺栓塞等其它疾病解释的X线所见迟发性肺纤维化一般发生在放疗后数月，且无临床症状,急性放射性肺炎,放疗中后期，或放疗后3个月之内症状：发热、咳嗽、呼吸困难、胸痛病生理：急性渗出性炎症组织病理：纤维化，胶原沉积、肺泡间隔增厚，气体交换障碍,ARP的病程,一般ARP发生在单次或分次放疗后8-16周既往用过化疗，在TBI及BMT时，在放疗过程中即可出现ARP之后数月，才可能发生肺纤维化,急性RTOG/EORTC肺损伤分级标准,1 2 3 4 轻咳 持续咳嗽 严重咳嗽 持续吸氧 用力时呼 需麻醉性 麻醉性镇 辅助通气 吸困难 镇咳嗽 咳药无效 轻微用力 安静时呼 呼吸困难 呼困难 简短吸氧 激素治疗,有症状的放射性肺损伤（SRILI）,发病率2-37%，严重可死亡RTOG的CTC3.0，是按症状对患者日常活动的影响来判断 2、3级RILI2、3 级 RILI中有 3/4 伴发热症状,影像学,传统认识：ARP局限在照射野内，在胸片和CT上表现为等剂量曲线相一致的几何轮廓因为放疗的远位效应，ARP也可能发生在照射野之外放疗进展，使剂量分布曲线日益复杂化，胸片上传统的直线边缘征象越来越少见,影像学改变,肺毛玻璃样改变，肺泡内出血、水肿，早期肺炎性改变斑片状高密度实变阴影，渗出改变的不同阶段，不一定在放射野内含气不全征：照射范围内致密阴影，内有含气支气管，常发展为肺纤维化纤维化，病变范围小，密度高，边缘锐利有可能发生放射性胸膜炎和心包尖,胸部放疗后，影像和临床改变的对比,疾病 影像异常（%） 临床肺炎发生（%）乳腺癌 27-40 0-10肺癌 约65 5-15纵隔淋巴结 60-92 0其他 67-87 0-18,影像学改变转归,片状渗出：可逆性征象，抗感染，输氧可消失实变：积极治疗，渗出吸收，仅留少许索条含气不全及纤维化：不可逆，积极治疗后症状减轻,实验室检查,晚期肺损伤：肺纤维化/肺灌注改变，影响肺功能下降放疗后16周,ARP患者正常肺体积减少，肺灌注减低，预示发生晚期肺纤维化的改变肺癌控制后，肺功能也会有改善，因为肿瘤负荷减少，通气血流比改善试验中的指标：血清表面活性蛋白、IL-6、IL-10、转化生长因子-（IGF-）血浆水平,ARP发病的重要因素：剂量,剂量/时间/体积：都是重要因素DT30-50Gy，30%-90%的患者出现明显的X线改变肺储备功能良好，肺受照体积较小，明显的ARP仅3%以下，且为暂时性肺储备功能低下，用较高放疗剂量或体积，临床有明显ARP，并随后发生迟发性肺纤维化,剂量-体积与放射性损伤发病率,60剂 20% 75% 50量 10%-20% 50% 40Gy 10% 30%-50% 50% 30 5% 10%-20% 50% 20 5% 10%-20% 50% 10 0 33% 66% 100% 肺体积,中心型肺癌SBRT与肺损伤,中心型肺癌与并联器官（肺）串联器官（气管、支气管树、食管）、未分类器官（心脏、大血管）关系非常密切。给予BED100Gy，是否发生严重放射性损伤？文献报道，60-66Gy/3f，46%出现3级放射性损伤，6例治疗相关性死亡射波刀治疗中心型肺癌或转移癌，45-60Gy/5-6f，2年局控率76%，OS 60%，无4级放射性肺炎选择适合的剂量及分次方式，可减少并发症，并有较高局控率,SBRT对肺功能的影响,肺癌的合适BED10是多少?一项回顾34项2587例的分析，最适宜的BED10是83.2-146GySBRT，大部分报告放射性肺炎发生率5%，但也有报告2-5级放射性肺炎发生率30%东京大学：25例，48Gy/4f，29%的患者有2级放射性肺炎，死亡3例。放射性肺炎发病与适形指数密切相关,SBRT的胸壁反应主要是肋骨骨折，胸壁疼痛，皮肤改变，与肿瘤体积和放射剂量、分次剂量密切相关，若限制胸壁剂量V3030ml，V601ml，可降低发病率,3D CRT,AP_PA,RP治疗,吸氧、祛痰、支气管扩张剂肾上腺皮质激素抗生素,治疗,怀疑为放射性肺损伤，初始治疗为类固醇激素及抗生素，可首先用吸入类固醇激素有症状的患者，推荐用糖皮质激素，强的松1mg/kg（当量）初始剂量维持到缓解后减量停药，过早减量停药可能引起反复,ARP/SRILI治疗,高剂量类固醇激素：初始用强的松30-60/d，或地塞米松16-20/d，症状在24-48h内迅速缓解。抗感染停用糖皮质激素需数月内逐渐减量联合使用已酮可可碱和V.E治疗肺纤维化有一定疗效,激素治疗方法,激素用量评估，按抗炎作用等效剂量换算： 0.75 DF = 5 Pred 均折算为强的松进行比较初始用法： DF 5/d iv qd或 bid （pred33.3- 66.7/d） 10/d iv qd DF 5/d iv + Pred 10 tid （pred 63.3/d） Pred 10-40/d 分次 DF 6 qd 或7.5 bid （pred 40-100/d）,SRILI对激素的疗效反应,1.激素敏感：激素治疗后症状缓解，并不再反复； 2.激素依赖：激素治疗后症状完全或部分缓解，但停药或减量后症状再现或加重 3.激素抵抗：足量激素治疗后症状未缓解，反而恶化致死亡 参考肾病综合征激素治疗反应评价标准,SRILI的激素治疗及转归,2级SRILI应予激素治疗，少数无症状可观察，或对症处理有发热症状者 有胸部症状（CT上见渗出），应予激素治疗3级SRILI，基本上应予激素治疗+抗生素治疗治疗不当或激素抵抗，2、3级可能进展到3.4级，个别进展到5级,初始剂量：强的松当量20-66.7/d连用两周后开始减量初始剂量使用多长时间开始调整剂量？激素减量速度，