D二聚体

D-Dimers测定的临床应用与现状,山东省立医院 李元堂 教授2012年8月,D-Dimers定义,D-Dimers ：是纤维蛋白单体经活化因子XIII交联后，再经纤溶酶水解所产生的一种特异性降解产物。是一个特异性的纤溶过程标记物。,D-Dimers形成,纤维蛋白溶解系统(fibrinolysis system)是人体最重要的抗凝系统， 由4种主要部分组成： 纤溶酶原(plasmingen)、纤溶酶原激活剂(plasmingen activator, 如t-PA, u-PA)、纤溶酶(plasmin)、纤溶酶抑制物(plasmin activator inhibitor, PAI-1, antiplasmin)。,当纤维蛋白凝块形成时，在纤溶酶原激活剂的存在下, 纤溶酶原激活转化为纤溶酶, 纤维蛋白溶解过程开始, 纤溶酶降解纤维蛋白凝块形成各种可溶片段， 即纤维蛋白降解产物(FDP)。,纤维蛋白降解产物(FDP)由下列物质组成： X-寡聚体(X-oligomer)、D-Dimer、中间片段(Intermediate fragments)、片段E(Fragment E)组成。 其中, X-寡聚体和D-聚体均含D-二聚体单位。,在纤维蛋白降解产物(FDP)中 ，唯D-二聚体交联碎片可反映血栓形成后的溶栓活性。 因此,理论上，D-二聚体的定量检测可定量反映药物的溶栓效果、及可用于诊断、筛选新形成的血栓。,但是，到目前为止，D-二聚体检测手段尚存在一定局限性。胶乳法的半定量，误差较大， D-二聚体含量高时，不能正确反映。 现在D-二聚体的定量测定逐渐被广泛应用，快速测定、灵敏度高、重复性良好。,D-Dimer,E,Fibrin clot (not soluble),Plasmin,纤维蛋白溶解的终产物: D-Dimers,Fibrinolysis,D-Dimers: 多种类型,关于D-Dimer含量问题,1 纤维蛋白结构不同产生的D-Dimer含量不同2 同一种血栓，由于III因子含量不同，所产生的D-Dimer含量不同3 血栓的大小、形成时间长短，所产生的D-Dimer片段大小不同4 不同的仪器，检测不同的Dimer片段,D-Dimer特点,1 敏感性高: 92%-100% 当血浆D-二聚体低于某一临界值时（通常为 500ug/L），可基本除外急性PTE(肺血栓栓塞症 )，其阴性预测值大于90%。注意假阴性 结果。2 D-Dimer特异性低：老年、孕妇、外周血 管疾病、肿瘤和感染性疾病等可增高。,血栓性疾病的社会问题,老龄化社会血栓性疾病的年轻化血栓形成几乎涉及到临床各个专业,血栓的发生率,血栓根据国内报道的资料在40岁以上的人群中1. 心肌梗死的年发生率为39.764.0/10万；2 .脑卒中的年发生率为109.7/10万。 这表明血栓栓塞症在我国也有相当高的发生 率。,血栓的发生部位,血栓形成可以发生在体内任何部位，但静脉血栓多于动脉血栓，两者比例为41。 尸解资料显示，静脉血栓占40%60%,但只有11%15%被临床诊断。 冠状动脉血栓中，堵塞性冠状动脉血栓形成发生率达15%95%，其中90%伴有动脉粥样硬化斑块。 微血栓在尸解中较为常见，达37.6%，以肺、脑、肝和肾部多见。,与静脉血栓相关的外科因素,普通外科血管外科妇科泌尿科腹腔镜胸外科冠状动脉分流手术,髋关节置换术膝关节置换术膝关节内窥镜检查膝关节骨折手术脊柱手术神经外科手术创伤脊髓损伤烧伤,与静脉血栓相关的内科、癌症和旅行等因素,充血性心力衰竭严重呼吸系统疾病制动脓毒症肠感染,癌症术后接受化疗或激素疗法的癌症患者进入ICU的患者长距离旅行,医生面临血栓时,（也是实验室在力求回答的问题）（1）如何确认患者处于血栓风险之中（2）如何进行血栓栓塞事件的有效预防（3）如何选择抗凝预防干预的最佳时机,血栓与止血的参数,PTAPTTTTFIBD-Dimer,凝血因子抗凝血酶(AT-III)蛋白C蛋白SvWF（血管性血友病因子 ）,检测指征,1 监测DIC（由白血病、脓毒症、创 伤、子痫前期引起）。 2 诊断下肢深静脉血栓形成和肺栓塞 （特别是外科手术和恶性肿瘤患者）。 3 对存在高凝状态或血栓前状态的疾 病进行血栓风险监测。 4 溶栓监测。 5 肝脏疾病。 6 肾脏疾病的血栓并发症或肾移植。,D-二聚体水平增高,DIC 白血病妊娠后期脑血管疾病 恶性肿瘤 外科手术后 肝脏疾病,长期卧床口服避孕药遗传性抗凝系统缺陷糖尿病 深静脉血栓形成肺栓塞肾病综合征,血栓形成和高凝状态时（思路）,高凝状态时多有微血栓不间断的形成，因此表现为D-二聚体增高。如果患者排除了血栓形成和高凝状态，可考虑是否存在肝脏疾病。,肝脏疾病,肝脏疾病的发展可使纤溶系统功能亢进，患者的纤溶系统各项指标既具高凝状态的特点，又具有DIC特征。当出现诱因时（如感染、创伤诱发内毒素血症），可发展为典型的DIC。如果患者已经排除了血栓形成、高凝状态和肝脏疾病，应考虑是否存在恶性肿瘤。,恶性肿瘤与止凝血障碍,恶性肿瘤对于止凝血系统总的影响是促凝（cancer procoagulant），无论恶性实体瘤或是白血病都会导致患者出现严重的血栓形成趋势或血栓。,恶性肿瘤与静脉血栓,血栓与恶性肿瘤的关系存在两种模式1 是恶性肿瘤的代谢产物或其对组织、血管的损伤激活凝血和血小板系统，引起血栓。 或肿瘤产生组织因子样物质，直接进入血液引起血栓。2 是血栓形成会保护肿瘤细胞不被破坏，并利于其转移。,恶性肿瘤时高凝状态的结果,有利于恶性肿瘤细胞的转移。肿瘤细胞分泌的促凝因子导致肿瘤细胞表面被血小板和纤维蛋白原包裹，使肿瘤细胞表明的特异性抗原不易被免疫监视系统所识别，保护肿瘤细胞不被免疫系统杀灭。高凝状态的出现总是早于癌症表现。,肿瘤内部的血管生成特点,基底膜少；通透性强；内皮细胞不完整；内皮细胞更新速度快20倍；血管壁薄，缺乏神经和肌肉组织，不能产生收缩和扩张。,通透性强，肿瘤的代谢产物大量入血；内皮细胞薄，易损伤，激活凝血系统；内皮细胞更新的速度快，释放促凝物质。D-二聚体、vWF增高、纤维蛋白原、F 、F显著增高。,案例1 急性心肌梗死患者,急性心肌梗死症状心电图证实PT 24.7 secAPTT 52.1 secFIB 0.80g/lD-Dimer 3700 g/L,血常规WBC 8.6109/LRBC 5.931012/LHGB 168 g/LPLT 86109/L,随后的连续检测表明D-二聚体水平的波动与病程密切相关,WBC 15.5109/LWBC 24.1109/LWBC 36.7109/LWBC 43.2109/LD-Dimer 5775 g/LD-Dimer 7591 g/LD-Dimer 9062 g/LD-Dimer 12954 g/L,HGB：进行性减低 (100g/L)PLT：进行性减少 ( 120 秒APTT： 180 秒FIB： 100 秒D-dimer：30000g /L,几乎所有的AML、ALL都有DIC的风险,AML-M1,案例3 M1化疗前后 D-二聚体水平变化,AML-M3b,案例4 M3化疗前后 D-二聚体水平变化,ALL-L2,案例5 L2化疗前后 D-二聚体水平变化,D-二聚体水平异常变化,AML：M0-M7ALL：L1-L2骨髓增殖性肿瘤（MPN） 骨髓增生异常骨髓增殖性肿瘤（MPD/MPN） 骨髓增生异常综合征（MDS） 淋巴瘤等,临床困惑：术后静脉血栓的观察时机,组织损伤时组织液进入血液，激活凝血系统。 有些临床医生认为外科术后监测D-二聚体意义并不大，因为术后D-二聚体水平增高是必然的， 医生们往往认为手术损伤造成的D-二聚体增高会掩盖患者自身病理性增高的趋势。 患者D-二聚体水平在术后增高，在术后第7天达到峰值。但持续增高至15天要注意是否有血栓形成。,手术类型、手术持续时间和术前D-二聚体水平的增高可对患者术后D-二聚体峰值产生显著的影响。特别是腹部外科手术后的一段时间内，患者的D-二聚体水平增高，而连续监测其水平的变化，对于评估患者术后的静脉血栓风险具有价值。,外科的血栓形成问题, 静脉血栓栓塞性疾病（VTE）包括深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)，由于二者在发病机制上存在相互联系，目前已将二者作为统一的疾病。 ,静脉血栓栓塞: 一个重要的临床难题,深静脉血栓 (DVT)西方国家发病率 (Van Beek) = 1 肺栓塞 (PE)西方国家发病率 (Van Beek) = 0.5 美国心脏协会静脉血栓栓塞每年二十万人死于静脉血栓栓塞,VTE很常见，而且有增加的趋势，并与死亡危险增加有关，深静脉血栓和肺栓塞的早期死亡率均很高。 分别为3.8和38.9。 无创伤诊断技术的发展使VTE的诊断简化，检出率提高。 肺栓塞一旦发生后果严重，静脉血栓栓塞应该重在预防。,各类手术有区别，以微创手术中的胆囊切除为例，有5.6%到43%不等的VTE发生率（中国等发展中国家）,以腹部手术为例，普通开腹VTE发生率1.7%，微创为0.7%（日本2009年厚生省）,中国没有关于深静脉血栓和肺栓塞发病率的大规模调查。 中国没有外科血栓形成的流行病学数据。 国内静脉血栓栓塞性疾病的预防和治疗与国际指南存在很大的差距， 迫切需要能有指导临床规范化治疗的文件来改进我国静脉血栓栓塞性疾病的防治现状。,部分地区流行病学研究显示静脉血栓栓塞(VTE)是住院病人致死和致残的主要原因之一。 PE是最常见且可预防的院内死亡病因，预防PE也是降低住院患者死亡率的最重要策略。 大块PE发生前通常没有先兆，因此这类患者的心肺复苏成功率极低。 住院期间因PE死亡的患者中，7080在死亡前根本没有考虑到PE的可能。,VTE的危险因素,内在因素高龄肥胖吸烟遗传性或获得性 血栓形成倾向,外在因素 外伤 手术 静脉曲张 妊娠或产后 卧床或瘫痪 恶性肿瘤及治疗 既往VTE病史 急性内科疾病 心衰、呼衰 肠道感染性疾病 肾病综合症 MDS PNH MPN(MPD),内科住院病人,VTE除了与手术或创伤等有关外，事实上50-70有症状的血栓栓塞事件和70-80致命性PE发生在非手术患者。 一般内科住院患者如不预防时有低到中度发生VTE的危险，无症状DVT的发生率5-7，且大多局限于下肢远端静脉,但某些严重的内科疾病患者发生VTE的危险明显增加， 包括:因充血性心力衰竭（纽约心功能分级III级和IV级）或严重呼吸系统疾病（慢性阻塞性肺疾病恶化） 住院的患者卧床并伴有一个或多个其它危险因素：活动期癌症、静脉血栓栓塞病史、脓毒症、急性神经系统疾病（中风伴下肢活动不便）以及炎性肠疾病等，许多内科患者往往有多种危险因素，也较为复杂。,其他特殊情况，如长途旅行也会增加VTE的危险，飞行时间超过6小时，无论有无VTE的危险， 应该注意避免下肢和腰部穿着紧身衣物，避免脱水，并且经常进行腓肠肌伸缩；,怎样诊断DVT 和 PE ?,辅助临床检查肺部血管照影 下肢静脉照影术静脉照影术超声波检查 (CUS)扫描等,排除静脉血栓栓塞最理想的实验应是:,100% 敏感特异性高普及使用费用低最低限度创伤容易操作并且结果能在几分钟内完成.,D-Dimers 在排除VTE诊断中的价值,局限性: 特异性在50%左右如果D-dimers实验结果为阳性, 其中50%病例为血栓症 另外50%病例为其它临床症状 - 炎症, - 癌症, - 血肿, - 术后, - 出血, - 怀孕, - 老年人 .,D-Dimers总结,如何正确看待D-dimer的测试结果? 必须注意，此实验尚无标准的参考范围。 但一般定为500g/L ，因为参考值依赖于许多因素，包括病人年龄、性别、样本、人口因素以及方法学， 不同的实验室有不同的测试数值的均值。每个实验室的报告必须包含本实验室的特殊的参考范围。 不同的仪器测试结果也有差异。,如何正确看待D-dimer增高的结果？,D-dimer检测增高显示当前机体内含有异常的高水平的纤维蛋白降解产物。 它会提示临床医生机体内有重要意义的凝固（血栓）的形成和衰减，但也有可能是由于近期的外科手术，外伤，或感染。 它无法提示形成的特定的地点或原因。,如何正确看待D-dimer测试正常的结果？,D-dimer测试正常是说明机体目前没有可引起异常血液凝固形成和衰减的急性状态或疾病。 许多临床医生都同意，当病人的D-dimer检测为阴性时可以考虑低风险或治疗是有效和有用的。,患者血浆D-二聚体水平显著增高,应考虑患者可能存在3个可能的问题：（是与组织修复无关的突然升高，修复升高不超过基数3倍) 1血栓性疾病或高凝状态 2肝脏疾患 3恶性肿瘤,血浆D-二聚体水平显著增高时,1.DIC：由于广泛的微血栓形成，以及继发性纤溶亢进，导致D-二聚体水平显著增高，其敏感性和特异性显著高于血小板计数、纤 维蛋白原定量、纤维蛋白（原）降解产物（FDP）等筛选检测试验。,2.白血病：白血病细胞中含有很强的促凝物质，这种促凝物质的作用类似于组织凝血因子，可激活外源凝血系统。 患者的血浆D-二聚体水平可以达到 5000g/L。甚至20000g/L或更高。 大多数患者随着治疗和白血病细胞水平降低而D-二聚体水平也降至较低水平。 动态观察患者血浆中 D-二聚体水平变化，有助于病情判断和疗效观察。,3.急性心梗及脑血栓形成：患者急性发病时血 浆D-二聚体水平明显增高。 D-二聚体检测不仅可作为观察心肌梗死病情的一项指标， 而且也是观察溶栓治疗的一种理想检测方法。,4.外科手术后：组织损伤后对凝血系 统的激活可使D-二聚体水平显著增高， 如果患者自身存风险因素的情况下，易发生静脉血栓，导致D-二聚体水平显著增高。,5.恶性实体肿瘤： D-二聚体水平显著增高，据统计恶性肿瘤患者中血栓发生率约10-30%，其中以腺癌并发血栓的发生率最高。癌症患者术后血栓（特别是下肢静脉血栓及肺栓塞） 发生率可高达50%，其中90%患者D-二聚体水平升高。,6.正常妊娠后期的生理性高凝状态：D-二聚体水平增高，孕妇血浆D-二聚体水平明显高于非孕妇女，但低于妊高征孕妇。 测定血浆D-二聚体含量对妊高征患者高凝状态的诊断、疗效检测和预后判定有重要意义。,D-二聚体检测与妊娠期的血栓形成,（1）围产期血栓风险的确认（2）妊高症的评估(干预时机)（3）抗凝治疗安全性的评估（4）多次妊娠丢失后的筛查,D-二聚体检测与妊娠期的血栓类型,下肢