感染及感染性休克治疗进展

,全身性感染与感染性休克,菌血症：细菌等进入血液毒血症：病原微生物的毒素进入血液导致毒性 反应败血症：病原微生物进入血液，导致毒性反应脓毒血症：化脓性细菌进入血液导致毒性反应 和远处脓肿,SIRS的定义,systemic inflammatory response syndrome 全身炎症反应综合征：因感染或非感染病因作用于机体而引起的机体失控的自我持续放大和自我破坏的全身性炎症反应针对各种严重临床损害的全身性炎性反应1.体温38或90次/分 3.呼吸20次/分或过度通气PaCO212109/L或10% ）,Sepsis基本概念,SIRS？SepsisSIRS+感染源 组织灌注不足Severe sepsis 器官功能不全 感染性低血压Septic shocksepsis induced hypotension,感染性休克Septic shock感染导致的休克 Sepsis+感染性低血压感染性低血压=Sepsis induced hypotension 无其他低血压原因时： 收缩压90mmHg 或MAP 70mmHg 或收缩压降低幅度40mmHg,Severe sepsis发生率与死亡率高,拯救脓毒症运动（Surviving Sepsis Campaign） 2002年巴塞罗那宣言 2004年SSC治疗指南 2008年SSC治疗指南 2012年SSC治疗指南,证据等级,A 随机对照研究B 欠完善的随机对照研究或高质量的观察性研究C 完善的观察性研究D 病例报道或专家意见推荐级别：1-推荐(recommend) 2-建议(suggest),SSC 08指南,初始复苏感染诊断抗生素治疗感染源控制液体治疗缩血管药应用正性肌力药应用皮质醇激素应用人重组活化蛋白C血制品的使用,ALI/ARDS的机械通气镇静镇痛肌松血糖控制肾脏替代治疗碳酸氢钠治疗预防深静脉血栓预防应激性溃疡考虑支持治疗儿科,感染性休克,体循环阻力降低及静脉血管床开放 血管扩张性休克（vasodilatory shock） 高排低阻型休克 暖休克 高动力型休克 分布性休克毛细血管渗漏 严重组织水肿,感染性休克-休克发病机理,静脉血管床容量极大,Peitzman AB, et al. Hemorrhagic shock. Current Problems in Surgery. 1995; 32: 927,液体复苏的重要性,早期常以严重血容量不足为特征 绝对血容量不足：内源性或外源性丢失的结果 内源性：组织水肿、腹膜炎（第三间隙液体阻隔） 外源性：腹泻、出汗 相对血容量不足 与分布异常性相关：血管床扩张，血液聚集于外周,主要血流动力学异常,外周血管扩张 液体复苏血流异常分布 缩血管药治疗心肌功能障碍 正性肌力药治疗,初始复苏,推荐对感染导致的休克患者制定复苏方案，感染导致的休克定义为组织低灌注，包括初始液体挑战后持续低血压或血乳酸4mmol/L复苏方案应在确认组织低灌注存在后尽早执行，不应因患者尚未进入ICU而延迟在最初6小时内感染导致的低灌注复苏目标包括以下几点 中心静脉压（CVP）：8-12mmHg 平均动脉压（MAP）：65mmHg 尿量：0.5ml/kghr 中心静脉血氧饱和度（ScvO2） 70%，或混合静脉血 氧饱和度（ SvO2）65%早期目标指向治疗（EGDT）推荐级别1C,以患者乳酸水平升高作为组织低灌注程度的标志，建议尽快使乳酸水平降至正常作为复苏的目标（2C）对Severe sepsis或感染性休克进行初始6小时的液体复苏时，如果ScvO270%（或SvO265%），除了持续补液使中心静脉压达标外，建议输注红细胞使Hct达到30%，或同时使用多巴酚丁胺（最大剂量20ug/kgmin），以达到上述目标（2C）,初始复苏,液体治疗（2012）,推荐使用晶体液进行严重感染的初始液体复苏（1A）建议在严重感染和感染性休克的初始液体复苏过程中加用白蛋白（2B）反对使用分子量200和/或取代基0.4的羟乙基淀粉（1B）,液体治疗,对怀疑存在低血容量的感染导致的组织低灌注患者推荐进行开始1000ml晶体液的液体挑战，即在第一个4-6小时内输注至少30ml/kg的晶体液。有些患者可能需要更多的液体量和输注速度（1B）只要动态的（BP、心搏量变异率等）或静态的（动脉压、心率）血流动力学指标继续改善，推荐使用增加液体剂量的方法进行液体挑战（1C）,Early Goal-Directed Therapy,早期目标导向性治疗 Early Goal-Directed Therapy, EGDT概念来源于2001年Rivers的RCT目标提高心输出量和组织氧供时限早期6小时内2004年开始写入严重感染和感染性休克治疗指南,Rivers 研究,研究类型：单盲、单中心RCT研究对象符合SIRS诊断标准并合并有低血压和乳酸堆积的患者分组EGDT组：130例标准治疗组：133例,6小时内达到的目标 中心静脉压（CVP）：8-12mmHg 平均动脉压（MAP）：65mmHg 尿量：0.5ml/kghr 中心静脉血氧饱和度（ScvO2） 70%，或混 合静脉血氧饱和度（ SvO2）65%,早期目标指向治疗（EGDT）,Rivers E, et. al. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. NEJM 2001; 345 1368-77,SaO2 90%动脉血氧饱和度,SpO2 90%脉搏血氧饱和度,ScO2 70%中心静脉血氧饱和度,SvO2 65%混合静脉血氧饱和度,组织摄取利用氧,EGDT-降低病死率,RR=0.58 0.58 0.67 P=0.01 0.01 0.03,Rivers E, et. al. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. NEJM 2001; 345 1368-77,EGDT-降低病死率,严重sepsis和感染性休克的早期目标指向治疗：概念、争论及目前发现14个中心，执行EGDT前后的病死率总病例数1298平均病死率： 执行EGDT前 44.87.8%（55.029.3%） 执行EGDT后 24.55.5%（33.018.2%）,Otero RM, Nguyen HB, Huang DT, et al;Early Goal-Directed Therapy in Severe Sepsis and Septic shock Revisited: Concepts, Controversies, and Contemporay Findings.Chest. 2006; 130: 1579-1595,主要终点为1年病死率： EGDT前39/79（49%），EGDT后77/206（37%）（相差12%；P=0.04）,EGDT-降低病死率,One year mortality of patients treated with an emergency department based early-goal directed therapy protocol for severe sepsis and septic shock: a before and after study. Critical Care 2009, 12: R167,急诊科早期目标指向治疗程序治疗严重Sepsis和感染性休克患者的1年病死率：前后研究,对EGDT的质疑-CVP,6小时内达到的目标 中心静脉压（CVP）：8-12mmHg 平均动脉压（MAP）：65mmHg 尿量：0.5ml/kghr 中心静脉血氧饱和度（ScvO2）70%，或混 合静脉血氧饱和度（ SvO2）65%,Boyd, John H; Forbes,et al. Fluid resuscitation in septic shock：a positive fluid balance and elevated central venous pressure are associated with increased mortality. Critical Care Medicine， 2011 ：39 （2）259-265,感染性休克患者的液体复苏：液体正平衡和CVP升高与病死率增加相关778名感染性休克患者回顾分析开始复苏后12小时、4天的液体平衡、CVP与28天病死率的关系,对EGDT的质疑,液体正平衡与高病死率相关,Boyd, John H; Forbes,et al. Fluid resuscitation in septic shock：a positive fluid balance and elevated central venous pressure are associated with increased mortality. Critical Care Medicine， 2011 ：39 （2）259-265,CVP升高与高病死率相关,Boyd, John H; Forbes,et al. Fluid resuscitation in septic shock：a positive fluid balance and elevated central venous pressure are associated with increased mortality. Critical Care Medicine， 2011 ：39 （2）259-265,CVP与容量的相关性,12h内相关性好，此后相关性差,Boyd, John H; Forbes,et al. Fluid resuscitation in septic shock：a positive fluid balance and elevated central venous pressure are associated with increased mortality. Critical Care Medicine， 2011 ：39 （2）259-265,结论：感染性休克复苏早期或累积4天更多液体正平衡与病死率风险增加相关感染性休克12h内，CVP可以用于指导液体复苏，此后是不可靠的VASST研究表明，12h液体正平衡约3L存活最好,Boyd, John H; Forbes,et al. Fluid resuscitation in septic shock：a positive fluid balance and elevated central venous pressure are associated with increased mortality. Critical Care Medicine， 2011 ：39 （2）259-265,对EGDT的质疑输液量,大型临床病例总结：累积液体平衡与急性肺损伤结局的相关液体正平衡与不良结局相关ALI第4天的液体负平衡与死亡率显著降低相关,Andrew L. Rosenberg, Ronald E. Dechert, Pauline K. Park, Robert H. Bartlett and NIH NHLBI ARDS Network; J Intensive Care Med 2009; 24: 35,更多液体正平衡增加病死率,Andrew L. Rosenberg, Ronald E. Dechert, Pauline K. Park, Robert H. Bartlett and NIH NHLBI ARDS Network; J Intensive Care Med 2009; 24: 35,更多液体正平衡增加病死率,Andrew L. Rosenberg, Ronald E. Dechert, Pauline K. Park, Robert H. Bartlett and NIH NHLBI ARDS Network; J Intensive Care Med 2009; 24: 35,不同液体管理与死亡率,Murphy CV, Schramm GE, Doherty JA, et al.The importance of fluid management in acute lung injury secondary to septic shock. Chest 2009; 136; 102-109,继发于感染性休克的ALI液体管理的重要性,关于液体治疗,感染性休克常常存在严重的容量缺乏早期充分的液体复苏极为重要对已完成容量复苏者（resuscitated），应该采取保守性液体治疗策略因人因时而异，个体化处理,测量血乳酸,严重sepsis或感染性休克患者由于组织低灌注导致的无氧代谢，组织中乳酸堆积 感染性休克患者血乳酸水平升高，预示不良结局，尤其是持续高水平者血乳酸水平的预测价值优于氧代谢参数对尚无低血压但有感染性休克风险的患者，乳酸水平对鉴别组织低灌注甚为重要,Serum lactate is associated with mortality in severe sepsis independent of organ failure and shockCrit Care Med 2009;37:1670血清乳酸与severe sepsis 的病死率相关，无论有无器官衰竭和休克单中心cohort study,2005-2007，教学医院830例进入急诊科的成人severe sepsis患者进入急诊科的初次血乳酸水平与病死率相关 （无论患者有否器官功能障碍和休克）,感染性休克的血流动力学支持,外周血管扩张血流异常分布心肌功能障碍,液体复苏缩血管治疗正性肌力治疗,血管活性药物的使用,感染性休克缩血管药物指征,经充分液体复苏，仍不能恢复足够动脉血压和器官灌注压的患者容量复苏过程中发生危及生命的低血压，需短期用缩血管药提高血压，以维持生命和保持灌注,Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Critical Care Medicine,2004,低血压与病死率相关,Sepsis早期动脉血压和结局274例sepsis患者入ICU后24小时内动脉血压与病死率的关系,Dnser MW, et al. Arterial blood pressure during early sepsis and outcome. Intensive Care Med. 2009,使用血管活性药的理由,MAP低于某临界水平时，器官组织血管床的自主调节功能丧失，组织灌注呈线性依赖于血压必须应用缩血管药至少保持低限血压，以便维持器官的基本血流，保证灌注保持MAP水平高于生命器官自主调节阈值MAP维持在60-120 mmHg时，重要生命器官的血流灌注可保持恒定MAP低于60 mmHg ，可能发生血流灌注低下,Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Critical Care Medicine,2004,自主调节机制脑,脑血液量,MAP (mmHg),60,100,慢性高血压患者,自主调节机制肾,缩血管治疗的目标血压,SSC guidelines: 2008建议维持MAP65mmHg (1C)研究表明 MAP从 65 75 85 mmHg氧供、全身性或局部血流灌注没有显著性差别,Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008.Crit Care Med. 2008,缩血管药不能代替灌注,不能放弃积极的液体复苏将血压水平与其他灌注标志结合考虑临床征象：少尿、意识模糊、毛细血管充盈延迟、皮肤厥冷检测指标：血乳酸、SVO2. 尽可能低剂量，尽可能早撤除,休克血流动力学治疗的终极目的是恢复有效的组织灌注和正常的细胞代谢,血管活性药分类,儿茶酚胺类缩血管药(去甲肾上腺素、多巴胺、苯肾上腺素、肾上腺素、间羟胺)正性肌力药(多巴酚丁胺、多倍沙明、异丙肾上腺素)非儿茶酚胺类缩血管药(血管加压素、特利加压素)正性肌力药(磷酸二脂酶抑制剂、钙增敏剂)扩血管药(硝酸甘油),儿茶酚胺类,多巴胺,肾上腺素,去甲肾上腺素,酪氨酸,苯肾上腺素,儿茶酚胺类药物的受体活性,Overgaard CB, et al. Inotropes and Vasopressors Review of Physiology and Clinical Use in Cardiovascular Disease. Circulation. 2008,儿茶酚胺类药的受体活性,苯肾上腺素去甲肾上腺素肾上腺素多巴胺多巴酚丁胺多沙倍明异丙肾上腺素,多巴胺,药理作用：兴奋：、受体和多巴胺受体,多巴胺 -剂量依赖性受体效应,小剂量(1-5g/kg/min)激活多巴胺受体，导致肾脏及肠系膜的血管床扩张肾剂量(renal dose)中等剂量 (515g/kg/min)激活受体，导致心肌的正性肌力和正性变力效应高剂量(20g/kg/min)激动 受体，导致体循环血管收缩,小剂量多巴胺的肾保护作用？,多中心随机双盲试验23个参研单位的ICU，328例患者随机分组：多巴胺(2g.kg-1min-1) 安慰剂(无活性佐剂),结论：小剂量多巴胺无临床意义的肾功能保护作用,结论：小剂量多巴胺无临床意义的肾功能保护作用,小剂量多巴胺与死亡率,2005年发表的一个Meta分析纳入61个研究，共3359个病例小剂量多巴胺不能降低死亡率,Friedrich JO, et al. Meta-analysis: low-dose dopamine increases urine output but does not prevent renal dysfunction or death. Ann Intern Med 2005,小剂量多巴胺与RRT使用率,小剂量多巴胺不能降低RRT使用率,Friedrich JO, et al. Meta-analysis: low-dose dopamine increases urine output but does not prevent renal dysfunction or death. Ann Intern Med 2005,小剂量多巴胺与尿量,小剂量多巴胺能增加第一天的尿量但对肾功能无改善,Friedrich JO, et al. Meta-analysis: low-dose dopamine increases urine output but does not prevent renal dysfunction or death. Ann Intern Med 2005,SSC guidelines: 2008,建议去甲肾上腺素和多巴胺作为纠正感染性休克低 血压的首选缩血管药(尽可能经中心静脉给药) (1C)不建议以肾脏保护为目的使用低剂量多巴胺 (1A),Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008.Crit Care Med. 2008,去甲肾上腺素,药理作用: 强兴奋受体，弱兴奋受体临床效应：强烈的缩血管和正性肌力常规剂量：220ug/min (up to 200)应用指征：SVRI明显降低的感染性休克,用去甲肾上腺素为血流动力学支持的一部分，与良好结局强烈相关住院死亡率 去甲肾上腺素 62% 其他缩血管药 82% (P0.001),缩血管药-去甲肾上腺素,Effect of norepinephrine on the outcome of septic shock. Martin C. et al. Crit Care Med 2000 2(8): 2758-65,去甲肾上腺素输注前后的尿量变化,缩血管药-去甲肾上腺素,Renal effect of norepinephrine in septic and nonseptic patients. Albanese J. et al. Chest 2004; 126: 534-539,肌酐清除率变化,缩血管药-去甲肾上腺素,Renal effect of norepinephrine in septic and nonseptic patients. Albanese J. et al. Chest 2004; 126: 534-539,去甲肾上腺素 VS 多巴胺,前瞻性随机双盲多中心试验休克患者，两组，一线缩血管药分别用多巴胺(821例) 20 g/kg.min-1 NE (854例) 0.19 g/kg.min-1主要结局：随机化后的28天的死亡率次要终点：无需器官支持天数、副作用不良事件率,病死率,结论：28天病死率：无显著差别,不良事件发生率,结论：心律失常事件：多巴胺组多于去甲肾上腺素组,儿茶酚胺抵抗的感染性休克？,儿茶酚胺抵抗：给予药理剂量的儿茶酚胺（多巴胺、多巴酚丁胺、去甲肾上腺素）时且CVP 10 mmHg和/或PAWP 18 mmHg仍SBP 90mmHg 或 MAP 60 mmHg,儿茶酚胺抵抗 小剂量血管加压素,静脉输注0.04 U/min血管加压素持续维持24小时,Wg Cdr RM Sharma, et al. Effects of Low Dose Vasopressin in Catecholamine Resistant Septic Shock. MJAFI 2008,在儿茶酚胺抵抗的感染性休克时小剂量血管加压素可改善血压、心率、SvO2,儿茶酚胺抵抗 小剂量血管加压素,在儿茶酚胺抵抗的感染性休克时小剂量血管加压素可减少儿茶酚胺的使用剂量,Wg Cdr RM Sharma, et al. Effects of Low Dose Vasopressin in Catecholamine Resistant Septic Shock. MJAFI 2008,SSC guidelines: 2012,推荐使用血管活性药物使平均动脉压（MAP）达到65mmHg的目标值（1C）推荐去甲肾上腺素为首选血管活性药物（1B）为维持适度的血压水平，推荐肾上腺素作为联用或替代药物（2B）建议可以加用0.03U/min的血管加压素并可以作为去甲肾上腺素的替代药物（2A）对于心律失常低风险和并发低心排和/或心率慢的部分患者，建议多巴胺作为去甲肾上腺素的替代药物（2C）,SSC guidelines: 2012,推荐多巴酚丁胺在以下情况下作为与血管活性药物联用或单独使用的正性肌力药物：心脏充盈压力提高后心输出量低下的心肌功能障碍尽管血容量充足且平均动脉压达标，仍有持续进展的低灌注迹象（1C）,抗感染治疗（SSC-2008指南）,推荐及早使用抗生素感染性休克确认后1小时内（1B）严重感染尚未休克者确认后1小时内（1C） 开始静脉使用抗生素治疗，此前留取培养标本,有效抗生素给药启动时间与死亡率,Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock 感染性休克患者启用有效抗生素治疗前低血压时间是患者存活的重要决定因素,Critical Care Medicine: 2006 ;34(6 ):1589-1596,使用抗生素前留取血培养标本,早期充分经验性广谱抗生素覆盖提高存活率及时获得致病菌结果避免抗生素使用不当或者长时间广谱导致耐药,感染诊断,为了完善病原微生物的鉴别，只要不会推迟抗生素治疗（45min），推荐在进行抗感染治疗前至少留取2个血培养标本，其中至少包括1个经皮肤穿刺抽血标本和1个经血管通道抽血标本，除非血管通路建立48小时（1C）,感染诊断,建议使用1,3-葡聚糖试验（2B）和抗甘露聚糖抗体试验用于诊断侵袭性真菌感染 （2C）推荐床边进行影像学检查（1C）,抗感染治疗,当没有感染的临床证据时，建议检测降钙素原（PCT）水平帮助临床医生停止抗生素使用（2C）,控制感染源,对某些解剖学上存在的特殊感染，如坏死的软组织感染、腹膜炎并发腹腔感染、胆管炎、肠坏死等，推荐需要考虑尽快寻找、诊断并清除病灶以紧急控制感染源，必要时在确诊后12小时内进行外科引流（1C）,预防感染,建议使用SOD和SDD的方法以降低呼吸机相关性肺炎的发生率，这种控制感染的方法在其被证明有效的医疗单位可以继续进行（2B）,血糖控制,推荐对严重Sepsis的ICU患者进行程序化的血糖管理，连续2次血糖180mg/dl时开始使用胰岛素血糖管理目标应上限应为 180mg/dl，而不是 110mg/dl（1A）,血液制品管理,当组织低灌注已得到解决，HB 7.0g/dl，考虑输注红细胞维持（1B）但排除以下事件，如心肌缺血（或其他相关的心脏疾病）、严重的低氧血症、急性失血，或乳酸堆积红细胞输注目标：7.09.0g/dl,皮质醇激素的应用,对液体复苏和血管活性药物应用后可以维持血流动力学稳定的成年感染性休克患者不建议静脉使用皮质醇激素。如果血流动力学不稳定，推荐使用200mg/day的氢化可的松持续静脉泵入（2C）对需要使用皮质醇激素的成年患者不建议进行ACTH刺激试验建议感染性休克患者使用氢化可的松而非其他皮质醇激素（2B），另外推荐单用氢化可的松而非联用氟氢可的松（1B）,脓毒症导致ARDS的机械通气,推荐使用6ml/kg的目标潮气量，根据患者的呼吸驱动和需求在兼顾平台压前提下可有所例外（1A）推荐对ARDS患者测量平台压，被动充气患者的平台压上限应30cmH2O（1B）,建议对更为严重的ARDS患者在给定FiO2下用更高的PEEP（2C）建议对严重的顽固性低氧血症患者采用肺复张手法（2C）建议对严重ARDS患者肺复张后PaO2/FiO2100时采取俯卧位（2C）,脓毒症导致ARDS的机械通气,镇静镇痛与肌松,无ARDS的患者应避免使用肌松剂，以免停药后肌松效应延迟。如果必须使用肌松剂，不管间断给药还是持续输注，应监测肌松深度（1C）建议对严重Sepsis诱导的ARDS早期短疗程使用神经肌肉阻滞48小时（2C）,肾脏替代治疗,建议对血流动力学不稳定且确有AKI（无尿或少尿）的Sepsis患者进行CRRT治疗以维持液体平衡，而不是使用间断透析。,碳酸氢盐治疗,低灌注所致乳酸性酸中毒pH7.15时不建议使用碳酸氢盐来改善血流动力学状态或减少升压药使用 （1B）,深静脉血栓的预防,推荐对严重Sepsis患者每日皮下注射低分子肝素以预防深静脉血栓形成（1B，对比每日注射两次小剂量普通肝素）无法获得低分子肝素时推荐使用低剂量标准肝素预防（1B）如无禁忌（如下肢远端血管不佳或创伤等），建议对严重Sepsis患者采取药物与间断充气设备进行DVT预防（2C）,推荐对使用肝素有禁忌（如血小板减少症、凝血病、活动性出血、近期颅内出血等）的Sepsis患者使用机械性预防，如加压弹力袜、间断加压装置等，除非也有禁忌症（1B、1C）,深静脉血栓的预防,应激性溃疡的预防,推荐对有出血风险的严重Sepsis或感染性休克患者使用H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂预防应激性溃疡（1B）建议使用质子泵抑制剂预防应激性溃疡，优于H2受体拮抗剂（2C）,治疗目标与预后沟通,推荐与患者及家属沟通治疗目标、达标预期及预后水平等问题（1B）推荐上述沟通在适当时与姑息治疗原则、临终关怀治疗计划整合列入治疗计划（1B）如果可行，建议根据不同的文化背景对治疗目标尽早明确，不应迟于72小时（2C）,改善脓毒症患者预后的集束化治疗,两个复苏bundle：大量数据分析确认早期诊断和复苏的重要性初始复苏bundle：一旦确认患者存在严重Sepsis或感染性休克立即进行感染性休克bundle：感染性休克患者立即启动并在6小时内完成沿用以前的bundle,SSC BUNDLES 2008,复苏bundle(sepsis resuscitation bundle)诊断严重sepsis后6h内完成5项治疗黄金6小时处理bundle(sepsis management bundle)24h内完成4项治疗白银24小时,6小时复苏bundle,测量血乳酸应用抗生素前获得血培养应用广谱抗生素（急诊3h内、非急诊1h内）