ACS危险分层及抗血小板优化治疗PPT课件

ACS危险分层及抗血小板优化治疗,急性冠脉综合征（ACS）,不稳定型心绞痛,非ST段抬高型心肌梗死,ST段抬高型心肌梗死,STEMI,NSTEMI,UA,血流,动脉(高流速),血栓形成机制,血管内皮细胞,白色血栓,红色血栓,抗栓药物的作用位点,凝血酶,溶栓剂,纤维蛋白,血 栓,血小板聚集,糖蛋白IIb/IIIa构像变化，激活,血栓素A2,胶 原,阿司匹林,ADP,氯吡格雷普拉格雷替格瑞路,糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂,Xa因子,Bivalirudin 水蛭素Argatroban,肝素低分子肝素戊糖,抗凝血酶,组织因子,血浆凝血瀑布,凝血酶原,纤维蛋白原,抗凝血酶,ACS治疗的历程,ICTUS,ISAR-REACT 2,ACUITY,SYNERGY,1994,1995,1996,1997,1998,1999,2000,2002,2003,2004,2005,2006,2001,出血风险,缺血风险,DES,新型DES,普拉格雷替格瑞洛,2007,2008,2009,2010,ACS的危险分层,常用的NSTE-ACS危险分层方法,TIMI分层：早期应用，现已少用PURSUIT分层GRACE分层： 2010年ESC NSTE-ACS指南建议首选GRACE评分 预测住院期间的死亡率 预测ACS的远期预后 预测有创策略的获益水平,中华心血管病杂志 2012;40:353-367.,ACS危险分层TIMI 评分,TIMI 评分 (0-7)年龄65岁3个危险因素 (高血压/糖尿病/家族史/血脂异常/吸烟)已知冠心病 (冠脉狭窄50%)过去一周应用阿司匹林严重心绞痛 (24小时内发作2次)ST段偏倚0.5mm心肌损伤标记物增高,中华心血管病杂志 2012;40:353-367.,TIMI 评分越高:血栓及血流障碍的发生率越高缺血事件风险越高,Mega JL, et al. Am Heart J 2005;149:846-50.Budaj A, et al. Circulation 2002;106:1622-1626.,%,TIMI风险评分,趋势P0.0001,PURSUIT评分表 & TIMI评分表,de Arajo Gonalves, et al. European Heart Journal 2005; 26:865872,GRACE危险分层,全称：全球急性冠状动脉事件注册 (Globle register acute coronary events，GRACE)评分 GRACE危险分层包括下列8项指标：年龄、心率、动脉收缩压、血肌酐、心电图显示ST段变化、心功能Killip分级、入院时心脏骤停、心肌标志物升高,de Arajo Gonalves, et al. European Heart Journal 2005; 26:865872,GRACE评分,/grace/acs_risk/acs_risk_content.html,GRACE评分的局限性,评分主要侧重于临床情况的描述影像学特征描述不足，这又是最重要的死亡和事件相关因素之一 病变位置：LM，LAD 病变数量：多支和单支 病变性质,GRACE评分越高，病死率越高,Hamm CW, et al. Eur Heart J 2011;32:2999-3054. /grace,GRACE 5年随访结果可准确预测ACS患者远期死亡风险,与低危患者相比，中危患者的死亡风险比（HR）为2.14（95%CI 1.63-2.81），高危患者HR达6.36(95%CI 4.95,8.16),European Heart Journal (2010) 31, 27552764,Cox比例风险分析（P124000例，含中国患者约50000例,CURRENT,老年患者 n=20172CKD n=9165DM n=19980CHF n=14368高血压 n=67206高脂血症 n=36613女性 n=30636,UA/NSTEMI n=30321 STEMI n=56670PCI n=24920高CV风险者 n=34788,Sabatine MS, Cannon CP, Gibson M, et al. N Engl J Med. 2005;352(12):1179-89.Sabatine MS, Cannon CP, Gibson M, et al. JAMA. 2005;294:1224-32.COMMIT collaborative group. Lancet 2005; 366: 1607-21.Bhatt DL, Fox KAA, Hacke W, et al. N Engl J Med. 2006;354:1706-17.CURRENT-OASIS 7 Investigators, et al. N Engl J Med. 2010;363:930-42.,CAPRIE steering committee. Lancet.1996;348:1329-39.Bertrand ME, Rupprecht HJ, Urban P, et al. Circulation. 2000;102:624-9. The CURE trial investigators. N Engl J Med. 2001,345:494-502.Mehta SR, Yusuf S,Peters RJG, et al. Lancet. 2001;358:527-33.Steinhubl SR, Berger PB, Mann III JT, et al. JAMA. 2002;288:2411-20.,关于氯吡格雷与 血小板反应多样性(VOR),2010年FDA对氯吡格雷代谢不良的 “黑框警告”,PLAVIX (clopidogrel bisulfate) Drug Information issued by FDA. 2011.5.,波立维主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。CYP2C19弱代谢型的ACS或接受PCI治疗者，常规剂量波立维治疗下心血管事件率较正常代谢型患者上升。CYP2C19基因型是可以检测的，检测结果可作为医生调整治疗策略的参考标准。对于CYP2C19弱代谢型患者，建议考虑调整治疗方法或治疗策略。,2010 ACCF/AHA 对氯吡格雷临床应用警示：推荐意见汇总,应严格遵循现行的抗血小板治疗指南，强调氯吡格雷对ACS患者的有效性；个体患者遗传基因多态性是否与临床结局密切相关尚待进一步明确；目前遗传学检测的实际预测价值很有限，现有的试验证据也不足以充分推荐临床常规进行基因型检测、或血小板功能检测；目前解决氯吡格雷代谢不良的措施 ：增大氯吡格雷用药剂量：高负荷剂量600mg，高维持剂量150mg或换用其它抗血小板药：普拉格雷，替格瑞洛必需充分全面衡量上述治疗策略的疗效/安全性，以达到最佳风险-获益比。,Holmes DR Jr, Dehmer GJ, Kaul S, et al. Circulation. 2010;122(5):537-57.,联用PPI是否影响氯吡格雷临床益处?已发表的临床研究结论存分歧,加用PPI会影响氯吡格雷心血管保护作用,加用PPI不会影响氯吡格雷心血管保护作用,PM Ho, et al. 2009Juurlink, et al.2009 Aubert,et al. 2008 Dunn,et al. 2008,CURRENT OASIS 7 亚组分析TRITON TIMI 38亚组分析 2010COGENT研究 2010 Gaspar，et al. 2009,BMC Medicine.2010;8:81,氯吡格雷与PPI联用问题探讨,分析不同PPI对氯吡格雷抗血小板作用的影响，奥美拉唑对氯吡格雷的竞争更强，其他PPI影响不明显,药代动力学研究,汇总分析PPI与氯吡格雷的临床证据，已发表的临床研究结论存在分歧，其中高质量研究表明PPI不影响氯吡格雷心血管保护作用,临床证据,权威建议,FDA 2010.10新警示：避免合用氯吡格雷和奥美拉唑，泮妥拉唑可能是一个可选择的替代治疗方案欧洲药品管理局(EMA)2010年更新警告：氯吡格雷与PPI这一类药品间存在相互作用的理由不充分,2013权威指南最新推荐：对于双联抗血小板治疗者，应谨慎评估PPI使用适应证,Levine GN, Bates ER, Blankenship JC, et al. Circulation. 2011;124(23):e574-651.Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, et al. Eur Heart J. 2011;32(23):2999-3054.,尽管氯吡格雷已基本能满足临床需求，但其实际疗效的发挥仍可能存在一定阻碍：前体药物，起效不够快？需经肝脏代谢活化，血小板反应多样性(VOR)问题？为进一步减少再发事件，临床需更强效的药物？不可逆抑制，术前停药、出血处理不便？,新型抗栓药物能否弥补氯吡格雷不足,新型P2Y12抑制剂，带给临床更多选择,Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, et al. Eur Heart J. 2011;32(23):2999-3054.,James S et al. Am Heart J. 2009;157:599-605.,PLATO 试验设计,ASA：阿司匹林； LD：负荷剂量；PLATO = PLATelet inhibition and patient Outcomes trial,36,PLATO研究66项亚组，广泛的ACS人群,1. James S，et al. Eur Heart J. 2010 Dec;31(24):3006-16.2. Wallentin L, et al. Lancet. 2010 Oct 16;376(9749):1320-83. James S，et al. Circulation. 2010 Sep 14;122(11):1056-67. 4. Mahaffey KW，et al. Circulation. 2011 Aug 2;124(5):544-545. Steg PG,et al. Circulation. 2010 Nov 23;122(21):2131-41.6. Cannon CP，,et al. Lancet. 2010 Jan 23;375(9711):283-93. 7. James SK,et al.BMJ. 2011 Jun 17;342:d3527. 8. Storey RF，et al. J Am Coll Cardiol. 2010 Oct 26;56(18):1456-62.9. Storey RF，et al. Eur Heart J. 2011 Dec;32(23):2945-53.,患者基线特征,诊断,治疗策略,其他,CKD,GEOGRAPHY,DYSPNEA,PLATELET,糖尿病,基因,地域,CKD,非侵入性,侵入性,呼吸困难,血小板,STE-ACS,Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.,两组均联用阿司匹林.,与氯吡格雷相比，替格瑞洛显著降低主要疗效终点达16%,随机后时间（月）,0,2,4,6,8,10,12,12,11,10,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,13,累积发生率 (K-M%),11.7,氯吡格雷,9.8,替格瑞洛,HR: 0.84 (95% CI, 0.770.92)NNT=54P 0.001,主要疗效终点：CV死亡/心梗/卒中的复合终点,16%,随机后时间（月）,0,2,4,6,8,10,12,6,5,4,3,2,1,0,7,累积发生率 (K-M%),氯吡格雷,替格瑞洛,5.8,6.9,0,2,4,6,8,10,12,6,4,3,2,1,0,氯吡格雷,替格瑞洛,4.0,5.1,7,5,随机后时间（月）,心肌梗死,心血管死亡,累积发生率 (K-M%),与氯吡格雷相比，替格瑞洛显著降低心肌梗死和心血管死亡发生率,替格瑞洛的卒中发生率与氯吡格雷无差异 (1.5% vs 1.3% ), P = 0.22.,Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.,ARR = 1.1%RRR = 16%估算 NNT = 91P = 0.005HR: 0.84 (95% CI, 0.750.95),ARR = 1.1%RRR = 21%NNT = 91P = 0.001HR: 0.79 (95% CI, 0.690.91),两组均联用阿司匹林.,与氯吡格雷相比，替格瑞洛组患者发生支架血栓*的数量更少,*根据美国学术研究联盟(ARC)2006年对支架血栓诊断标准的定义。a应用单变量Cox 模型,Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.,Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.,两组均联用阿司匹林.*1年时的NNT.,疗效优势30天显现，12个月持续增加,随机后时间（月）,0,2,4,6,8,10,12,12,11,10,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,13,累积发生率 (K-M%),11.7,氯吡格雷,9.8,替格瑞洛,ARR = 0.6%RRR = 12%P = 0.045HR: 0.88 (95% CI, 0.771.00),0 30 天,4.8,5.4,氯吡格雷,替格瑞洛,ARR = 1.9%RRR = 16%NNT = 54*P 0.001HR: 0.84 (95% CI, 0.770.92),0 12 个月,主要疗效终点：CV死亡/心梗/卒中的复合终点,CURE：超过3个月后收益不再增加，而出血风险持续存在,氯吡格雷中文说明书Yusuf S, et al. Circulation. 2003;107:966-972.,随访时间（月),危及生命的出血,CV死亡/心梗/卒中,事件数差别/1000例治疗的患者,治疗超过三个月后，氯吡格雷联合阿司匹林治疗组中观察到的收益不再进一步增加，而出血风险持续存在。,氯吡格雷说明书,CURE研究,替格瑞洛与氯吡格雷相比增加生存获益,Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.,两组均联用阿司匹林. 百分比是12个月时终点发生率的Kaplan-Meier估计值,*患者可能发生了 1 种类型以上的终点。心血管死亡包括致死性出血。仅将创伤性致死性出血从心血管死亡的范畴内排除。* 将治疗作为因素并采用 Cox 回归分析计算。排除无症状心梗; 全因死亡在卒中后进行检测，而该指标无显著性，因此结果可考虑为名义上的显著性,P=0.001,P0.001,P=0.005,P=0.22,CURE:氯吡格雷未能进一步降低心血管死亡,N Engl J Med. 2001;345:494-502.,CURE：12,562例NSTE-ACS患者随机分组接受300mg负荷剂量、维持剂量75mg每日一次的氯吡格雷或安慰剂3到12个月，两组患者均联用阿司匹林。主要终点事件：心血管死亡、非致死性心肌梗死、卒中的复合终点,氯吡格雷的里程碑研究CURE显示，在阿司匹林基础上联用氯吡格雷未能显著降低NSTE-ACS患者心血管死亡,P0.001,终点事件发生率（%）,CURRENT OASIS 7氯吡格雷剂量加倍，亦未能降低心血管死亡,P=0.30,P=0.57,在拟行PCI的ACS患者，氯吡格雷双倍剂量与标准剂量相比未能进一步降低30天心血管死亡率,CURRENT OASIS7：多中心、随机、平行组期临床试验，共纳入25,086例需要早期有创干预的ACS（STEMI、UA或NSTEMI）患者，采用2x2设计，研究拟行PCI ACS患者氯吡格雷与阿司匹林的最佳剂量。主要疗效终点：30天时由心血管死亡、MI或卒中组成的复合终点。主要安全终点：主要出血（TIMI和CURRENT定义的主要出血）。,N Engl J Med. 2010; 363: 930-42.,终点事件发生率（%）,P=0.09,P=0.95,TRITON TIMI38普拉格雷未能进一步降低ACS患者心血管死亡,P0.001,P=0.31,TRITON TIMI38: 试验入选了来自30个国家707个研究中心的13 608例拟行PCI的中高危ACS患者，目的是比较新型ADP受体拮抗剂普拉格雷和氯吡格雷的治疗效果。主要疗效终点：心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中组成。主要安全终点：TIMI主要出血。,N Engl J Med. 2007; 357: 2001-15.,终点事件发生率（%）,P=0.93,P0.001,替格瑞洛 更好,氯吡格雷 更好,Ti.,Cl.,所有患者,12 个月时的KM %,HR (95% CI),风险比(95% CI),中度的同工酶 3A 抑制剂 (随机时),NSTEMI,最终诊断,降脂药物 (随机时), 阻滞剂 (随机时),使用肝素 (指示事件至指示住院结束),特征,0.5,1.0,2.0,8102,9.4,10.6,0.90 (0.78, 1.03),血管紧张素转换酶抑制剂 (随机时),14,060,10.1,11.7,0.86 (0.78, 0.96),是,4564,9.0,11.6,0.79 (0.65, 0.95),否,14,856,9.5,11.8,0.80 (0.73, 0.89),是,3768,11.0,11.2,1.02 (0.83, 1.24),否,11,928,9.5,11.1,0.85 (0.75, 0.95),是,6696,10.4,12.6,0.84 (0.73, 0.98),否,1907,10.4,12.1,0.85 (0.65, 1.12),是,489,9.1,14.7,0.58 (0.34, 1.00),否,7026,8.5,10.1,0.84 (0.72, 0.98),其他,7955,11.4,13.9,0.83 (0.73, 0.94),STEMI,3112,8.6,9.1,0.96 (0.75, 1.22),不稳定性心绞痛,否,否,否,质子泵抑制剂 (随机时）,2736,10.8,13.8,0.76 (0.61, 0.95),是,15,888,9.6,11.3,0.86 (0.78, 0.95),钙通道阻滞剂 (随机时),是,1643,11.8,12.8,0.96 (0.72, 1.28),血管紧张素 II 受体拮抗剂 (随机时),16,981,9.6,11.6,0.83 (0.76, 0.92),是,10,522,10.1,12.5,0.81 (0.72, 0.91),0.2,P值（交互）,0.41,0.93,0.98,0.04,0.40,0.27,0.37,0.33,否,是,6375,11.0,12.9,0.86 (0.75, 1.00),12,249,9.2,11.0,0.83 (0.74, 0.93),16,717,9.7,11.6,0.84 (0.77, 0.93),0.69,预定义亚组的主要终点,Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057 and supplementary tables,Ti，替格瑞洛Cl。氯吡格雷,无论是否接受初始侵入性治疗，替格瑞洛均获益,James S, et al. BMJ 2011;342:d3527.,随机化后天数,心血管死亡、心梗 / 卒中 (%),初始拟行非侵入性治疗替格瑞洛 (295/2601)氯吡格雷 (346/2615)风险比 (95% CI) = 0.85(0.731.00); p=0.045,初始拟行侵入性治疗替格瑞洛 (596/6732)氯吡格雷 (668/6676)风险比 (95% CI) = 0.84(0.750.94)；P=0.0025,060 120180 240300 360,20151050,12.0%,14.3%,9.0%,10.7%,交互P值= 0.89,替格瑞洛在主要疗效终点上的获益与PLATO总体研究结果一致,主要疗效终点：CV死亡/心梗/卒中的复合终点,出血事件,NS,NS,NS,NS,P=0.03,NS,NS,NS,NS,P=0.03,P=0.008,Wallentin L,et al. N Engl J Med. 2009 Sep 10;361(11):1045-57.,根据替格瑞洛片中文说明书2012：请勿在计划接受急诊冠状动脉旁路移植术（CABG）的患者中使用本品，如可能，应在任何手术前至少7天停用本品。,PLATO主要出血,TIMI主要出血,需输血治疗,PLATO致命/危及生命的出血,非CABG相关PLATO主要出血,非CABG相关TIMI主要出血,CABG相关PLATO主要出血,CABG相关TIMI主要出血,PLATO主要+次要出血,TIMI主要+次要出血,非CABG相关致命/危及生命的出血,出血事件,Wallentin L,et al. N Engl J Med. 2009 Sep 10;361(11):1045-57.,STEMI患者(行PCI)抗血小板治疗策略 STEMI 亚组：TRITON & PLATO,TRITON (N=3534),主要疗效终点,PLATO (N=8430),主要疗效终点,Wiviott SD et al, N Engl J Med 2007;357:2001.Steg PG et al.Circulation 2010;122:2131-2141.,STEMI患者(行PCI)抗血小板治疗策略 普拉格雷在伴年龄 75 岁，体重 60 Kg，既往卒中/TIA史患者中无获益,队列 I :年龄 75 岁体重 60 Kg无卒中 / TIA 史,队列 II :年龄 75 岁体重 60 Kg无卒中 / TIA 史,队列 III :卒中 / TIA 史,Wiviott SD, et al. Am J Cardiol. 2011; 108: 905-911.,老年患者抗血小板治疗策略替格瑞洛的主要终点获益不受年龄影响,年龄 (岁),CV 死亡, MI或卒中 (%),35302520151050,25 35 45 55 65 75 85 95,替格瑞洛氯吡格雷,替格瑞洛在老年患者中的主要终点获益与PLATO总人群一致,p 交互= 0.2163,Husted S, et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2012;5:680-688.,PLATO elderly: Major bleeding according to age,PLATO, PLATelet inhibition and patient Outcomes.Husted S, et al. J Am Coll Cardiol 2011;57:E1099.,TicagrelorClopidogrel,Major bleeding (%),Bleeding occurred with similar frequency in the ticagrelor and clopidogrel groupsHusted 2011:JNo treatment-by-age interaction was observedHusted 2011:J,Age (years),2520151050,25 35 45 55 65 75 85 95,p for interaction = 0.9971,Husted 2011:J,伴既往卒中/TIA史患者的抗血小板治疗策略替格瑞洛在伴既往卒中史患者中获益显著,James SK, et al. Circulation 2012;125:2914-2921.,替格瑞洛在伴既往卒中史患者中出血风险不增加,Circulation. 2012;125:2914-2921,肾功能受损患者抗血小板治疗策略替格瑞洛在肾功能受损患者中获益显著,实线：CKD患者(肌酐清除率60mL/min,n=3237)；虚线：正常肾功能患者(n=11 965),在慢性肾病患者 ，替格瑞洛 vs. 氯吡格雷显著降低主要终点和全因死亡，绝对风险降幅高于正常肾功能患者,James S, et al. Circulation 2010;122:1056-1067.,肌酐清除率60-替格瑞洛,肌酐清除率60-氯吡格雷,肌酐清除率60-替格瑞洛,Q J Med 2011; 104:561569,荟萃分析-缺血与出血并发症：新型ADP抑制剂 vs 标准治疗纳入7项随机研究，n=58591新型抗血小板治疗：普拉格雷、替格瑞洛、氯吡格雷高剂量 600mg 标准治疗：氯吡格雷 300mg + 75mg/天,新型治疗 vs 标准治疗：死亡风险更低,Q J Med 2011; 104:561569,新型治疗 vs 标准治疗：再发心梗风险更低,Q J Med 2011; 104:561569,新型治疗 vs 标准治疗：支架内血栓风险更低,Q J Med 2011; 104:561569,新型治疗 vs 标准治疗，主要出血风险相似,Q J Med 2011; 104:561569,结论,此荟萃分析结果显示：在ACS人群中，新型抗血小板治疗显著降低死亡率、再梗以及支架内血栓的发生新型治疗与标准氯吡咯雷治疗相比，不增加主要出血的发生；但是氯吡格雷600mg/普拉格雷与标准治疗相比，增加主要出血发生风险分析显示新型抗血小板治疗在死亡率以及再梗事件的获益主要来源于替格瑞洛与普拉格雷，尤其是死亡率方面的获益主要来源于替格瑞洛,Q J Med 2011; 104:561569,Antipla