抗肿瘤药药化

1,第七章抗肿瘤药 Antineoplastic Agents,2,恶性肿瘤,机体的自身细胞变得不受控制的增值和扩散导致的死亡率 居第二位,3,肿瘤的治疗方法,手术放射药物,4,抗肿瘤药的应用,始自四十年代氮芥现化学治疗已经有很大进展应用趋势： 单一治疗综合治疗 单一药物联合用药 保守治疗根治治疗,5,抗肿瘤药的分类,1. 作用靶点 作用于DNA 破坏结构和功能：烷化剂、抗生素等 干扰DNA和核酸合成：抗代谢物作用于有丝分裂过程某些天然活性成分：秋水仙碱、长春碱等,6,2.作用原理和来源烷化剂抗代谢药抗肿瘤抗生素抗肿瘤植物药有效成分,7,抗肿瘤药的常见不良反应,恶心、呕吐骨髓抑制脱发影响伤口愈合儿童生长抑制肝肾损害等,8,第一节生物烷化剂 Bioalkylating Agents,9,生物烷化剂的定义,在体内能形成缺电子活泼中间体或具有活泼的亲电性基团的化合物与生物大分子中含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性或使DNA链发生断裂,10,烷化剂与DNA的主要作用方式,11,毒副反应,属于细胞毒类药物对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用-如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞严重的副反应恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等易产生耐药性而失去治疗作用,12,烷化剂分类化学结构,氮芥类乙撑亚胺类甲磺酸酯及多元醇类亚硝基脲类金属铂类配合物,13,一、氮芥类,氮芥 强烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力较大。选择性很差，毒性也比较大。,芥子气 糜烂性毒剂，能直接损伤组织细胞，引起局部炎症，吸收后能导致全身中毒，对淋巴癌有治疗作用。,14,氮芥类药物结构特点和分类,载体部分：R可以为脂肪基、芳香、氨基酸、杂环、甾体等影响药物的吸收、分布等药代动力学性质，提高选择性、抗肿瘤活性，影响毒性等。,烷基化部分:抗肿瘤活性的功能基,15,脂肪族氮芥的烷基化历程,SN2强烷化剂杀伤能力较大，抗瘤谱较广选择性比较差，毒性比较大,16,慢,快,芳香氮芥的烷基化历程,SN1抗肿瘤活性降低，毒性降低,17,盐酸氮芥的稳定性及临床应用特点,水溶液中不稳定氮芥在pH 7 以上的水溶液将分解而失活水溶液pH为35，较稳定只对淋巴瘤有效、不能口服、选择性差、毒性大,18,氮芥的结构修饰,先导化合物-氮芥目的：降低毒性减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性，同时也降低了氮芥的抗瘤活性,19,氮芥类药物的作用机理,20,环磷酰胺 Cyclophosphamide,N，N-双（-氯乙基）-N-（3-羟丙基）磷酰二胺内酯一水合物结构特点吸电子的环状磷酰胺内酯,21,在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织设计含磷酰胺基的前药 酶解成活性的去甲氮芥发挥作用 磷酰基的吸电子性，降低毒性,一、设计思想,22,无毒,二、体内代谢,23,具有选择性？,酶,24,三、稳定性,水溶液（2%）在pH4.06.0时，磷酰胺基不稳定，失去生物烷化作用,25,四、合成,26,五、临床用途,抗瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效毒性比其它氮芥小有膀胱毒性，产生血尿，可能与代谢产物丙烯醛有关,27,异环磷酰胺,曲磷胺,同类药物,28,二、乙撑亚胺类,塞替派 Thiotepa,其脂溶性大，对酸不稳定，不能口服，在胃肠道吸收较差，须通过静脉注射给药。前药：进入体内后代谢生成替派（PO）而发挥作用。主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌，是治疗膀胱癌的首选药物，可直接注射入膀胱。,29,三、亚硝基脲类,卡莫司汀 洛莫司汀 司莫司汀,均具有-氯乙基亚硝基脲结构，具有广谱抗肿瘤活性。-氯乙基具有较强的亲脂性，因此易通过血脑屏障，适用于脑瘤、转移性脑瘤及其他中枢神经系统肿瘤的治疗。,30,四、磺酸酯类,甲磺酸酯基是较好的离去基团，生成的正碳离子可与DNA中的鸟嘌呤结合而产生分子内交联，毒害肿瘤细胞。主要用于治疗慢性粒细胞白血病。,白消安,31,顺铂 Cisplatin,（Z）-二氨二氯铂 cis-Diaminedichloroplatinium,五、有机金属配合物,32,室温，对光和空气不敏感，可长期贮存170，转化为反式溶解度降低，颜色发生变化270，熔融，分解成金属铂,一、稳定性问题,33,水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为反式水解成低聚物，无抗肿瘤活性且有剧毒低聚物在0.9%氯化钠溶液中不稳定，可迅速完全转化为Cisplatin，临床上不会导致中毒危险,34,制剂：通过静脉注射给药供药用的是含有甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉用前配成溶液，pH 在3.5-5.5 间,35,二、发现与发展,1961 B. Rosenberg 物理学家,36,1969年首次报道顺铂对动物肿瘤有强烈的抑制作用铂、铑、钌、锗、锡等的化合物具有抗肿瘤活性,37,三、作用机理,扰乱DNA的正常双螺旋结构使局部变性失活，丧失复制能力反式铂配合物无此作用,38,四、临床应用特点,用于治疗膀胱癌，前列腺癌，肺癌，头颈部癌，乳腺癌，恶性淋巴癌和白血病等，是治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物有协同作用：与甲氨蝶呤、环磷酰胺等，无交叉耐药性,39,水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短有严重的肾脏、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性长期使用会产生 耐药性,40,研究方向,寻找高效低毒的药物、研究构效关系和探索铂配合物分子水平抗肿瘤作用机制用不同的胺类（乙二胺、环己二胺等）和各种酸根（无机酸、有机酸）与铂（）络合，合成一系列铂的配合物,41,卡铂（ Carboplatin 1986）生化性质，抗肿瘤活性，和抗瘤谱与Cisplatin类似但肾脏毒性、消化道反应和耳毒性均较低仍需静脉注射给药,42,奥沙利铂 1996为草酸根.(1R，2R-环己二胺)合铂(II)。其性质稳定，是第一个对结肠癌有效的铂类烷化剂。对大肠癌、非小细胞肺癌，卵巢癌等多种癌株有效，包括对顺铂、卡铂耐药的癌株都有显著的抑制作用，是第一个上市的抗肿瘤手性铂类配合物，临床上用其R,R构型。,43,第二节抗代谢药物Antimetabolic Agents,44,抗代谢药物,定义 ：通过干扰DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物。抗代谢物是应用代谢拮抗原理设计的，一般是将正常代谢物的结构作细小改变，例如应用电子等排原理将代谢物结构中的-H换为-F或-CH3；将-OH换为-SH或-NH2，使肿瘤细胞不能再继续利用，进行正常的增殖，而发生死亡。,45,由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别理论上：抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞实际：对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现一定的毒性,46,抗瘤谱较窄（相对于烷化剂），主要用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某些实体瘤也有效；作用点各异，交叉耐药性相对较少,临床应用,47,抗代谢物的结构特点,结构与代谢物很相似利用生物电子等排原理以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH嘧啶拮抗物 ：氟尿嘧啶嘌呤拮抗物 ： 巯嘌呤叶酸拮抗物 ： 甲氨蝶呤,48,氟尿嘧啶Fluorouracil，5-FU,生物电子等排替换,一、嘧啶拮抗剂,49,（1）、作用机理,50,（2）、临床应用特点,抗瘤谱较广显效 绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有效 结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌等治疗实体肿瘤的首选药物疗效好，毒性较大引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用,51,Fluorouracil的前药,作用特点和适应症与Fluorouracil相似，但毒性较低N取代基的不同,52,（3）、合成,53,盐酸阿糖胞苷,转化为活性的三磷酸阿糖胞苷发挥抗癌作用，抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA，抑制DNA合成。治疗急性粒细胞白血病，与其他药物合用可提高疗效，静脉滴注给药。,胞嘧啶,盐酸阿糖胞苷,54,巯嘌呤 Mercaptopurine，6-MP,6-嘌呤巯醇一水合物用于各种急性白血病的治疗,二、嘌呤拮抗剂,55,腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA和RNA的重要组分次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体嘌呤类抗代谢物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物,嘌呤类抗代谢物,鸟嘌呤,腺嘌呤,次黄嘌呤,黄嘌呤,56,巯嘌呤,6-硫代次黄嘌呤核苷酸,腺酰琥珀酸合成酶,腺苷酸,次黄嘌呤核苷酸（肌苷酸）,肌苷酸脱氢酶,黄嘌呤核苷酸,1、作用机理,57,2、合成,58,增加6-MP药物的水溶性和选择性因为肿瘤组织pH较正常组织低，巯基化合物含量也比较高用途与6-MP相同，显效较快，毒性较低,溶癌呤 Sulfomercapine Sodium,59,甲氨蝶呤 Methotrexate，MTX,60,三、叶酸拮抗剂,叶酸在小肠细胞内经二氢叶酸还原酶还原并甲基化，转变为甲基四氢叶酸，然后才能起辅酶作用。参与体内嘌呤和嘧啶核苷酸的合成及某些氨基酸的转化，为红细胞发育和成熟过程中必需的物质。抗贫血药、孕妇预防畸胎。叶酸缺少时，白细胞减少。叶酸拮抗剂用于缓解急性白血病。,61,叶酸,甲氨蝶呤 Methotrexate，MTX,62,二、作用机理,干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成；对DNA和RNA的合成均可抑制，阻碍肿瘤细胞的生长。主要治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎，对头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌有效,63,三、抗癌谱,治疗急性白血病、绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎有效头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌大剂量中毒解救-亚叶酸钙,64,第三节 抗肿瘤抗生素,65,简 介：,抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。大多是直接作用于DNA或嵌入DNA，干扰模板的功能。细胞周期非特异性药物，作用于S期的药物。,66,分 类：,多肽类抗生素 放线菌素D 博莱霉素蒽醌类抗生素 盐酸多柔比星（盐酸阿霉素） 米托蒽醌,67,放线菌素D,更生霉素由L-苏氨酸（L-Thr）、D-缬氨酸（D-Val）、L-脯氨酸（L-Pro）、N-甲基甘氨酸（MeGly）、L-N-甲基缬氨酸（L-MeVal）组成的两个多肽酯环，与母核3-氨基-1，8-二甲基-2-吩zaozi002嗪酮-4，5-二甲酸，通过羧基与多肽侧链相连。各种dactinomycin的差异，主要是多肽侧链中的氨基酸及其排列顺序的不同。,68,作用机制：,69,博来霉素,争光霉素、平阳霉素抑制胸腺嘧啶核苷酸掺入DNA，从而干扰DNA的合成。对鳞状上皮细胞癌、宫颈癌和脑癌都有效。与放射治疗合并应用可提高疗效。,70,蒽醌类抗生素,20世纪70年代发展起来的抗肿瘤抗生素主要代表是阿霉素、米托蒽醌和柔红霉素,71,盐酸多柔比星（盐酸阿霉素）,脂溶性蒽环配基,酸性酚羟基,碱性氨基,水溶性柔红糖胺,广谱的抗肿瘤药物主要治疗乳腺癌，甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等实体瘤,72,作用机制：,主要作用于DNA蒽醌嵌合到DNA中每6个碱基对嵌入2个蒽醌环D环插到大沟部位嵌入作用使碱基对之间的距离由原来的0.34nm增至0.68nm，因而引起DNA的裂解,A为正常DNA，B为多柔比星嵌入DNA中引起碱基对之间的距离增加,73,其他蒽醌类抗肿瘤抗生素,丝裂霉素C,米托蒽醌,佐柔比星,阿柔比星,74,第四节 抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物anticancer compounds from plants and their derivatives,75,简 介,从植物中寻找抗肿瘤药物，在国内外已成为抗癌药物研究的重要组成部分属于天然药物化学的内容在天然药有效成分上进行结构修饰半合成一些衍生物寻找疗效更好的药物，近年来发展较快，已成为抗肿瘤药物研究的一个重要组成部分,76,一、喜树碱类（camptothecins）,喜树碱 10-羟基喜树碱,喜树,77,喜树碱和羟基喜树碱：DNA拓扑异构酶I抑制剂从中国特有珙桐科植物喜树中分离得到的两种生物碱。有较强的细胞毒性，对消化道肿瘤，肝癌，膀胱癌，白血病等恶性肿瘤有较好的疗效，但毒性比较大，水溶性较差，尤其对泌尿系统毒性，尿频，尿痛，血尿等。10-羟基喜树碱毒性比喜树碱低，抗癌活性比较高，很少能引起尿道及肾脏毒性。,78,喜树碱类药物的构效关系,79,二、长春碱类,为夹竹桃科植物长春花中提取的生物碱，与微管蛋白结合，阻止微管蛋白双聚体聚合成微管,长春花,80,长春碱（VLB）：主要对淋巴瘤、绒毛膜上皮癌及睾丸肿瘤有效；长春新碱：将VLB的二氢吲哚核的N-CH3以N-CHO取代，临床疗效超过VLB；长春地辛：急性淋巴细胞性白血病及慢性粒细胞性白血病显著疗效；长春瑞滨：近年来上市，对非小细胞肺癌疗效好，毒性较低。,81,三、紫杉醇类（Taxol ）,抑制聚合状态微管解聚的药物紫杉醇：从美国西海岸的红豆杉的树皮中提取，主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌及非小细胞肺癌 从浆果紫杉的新鲜叶子中提取得到前体作为半合成原料紫杉特尔(多西紫杉醇),82,紫杉醇简介,最热门的抗肿瘤药物之一，1994年在中国上市缺点是水溶性差、植物中含量低。用表面活化剂环氧化篦麻油助溶，结构改造集中在改善水溶性已有三种合成方法，但无工业应用价值作用机制是诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成的微管解聚，从而抑制细胞的分裂和增殖，导致细胞死亡。,红豆杉,83,第五节 肿瘤治疗的新靶点及其药物new targets and the related drugs,84,一、肿瘤细胞信号传导,其他信号转导靶分子,蛋白激酶C抑制剂,蛋白酪氨酸激酶抑制剂,85,1.蛋白酪氨酸激酶抑制剂,伊马替尼（imatinib）是人类第一个分子靶向肿瘤生成机制的抗癌药，能抑制Bcr-Abl、PDGFR、C-kit等酪氨酸激酶活性。尼罗替尼（nilotinib）为口服有效的Bcr-Abl、PDGFR和C-kit -TK抑制剂，可通过靶向作用选择性抑制酪氨酸激酶及其编码基因突变引起的费城染色体阳性慢性粒细胞白血病，对90%以上难治性白血病有效。,伊马替尼,尼罗替尼,86,达沙替尼（dasatinib）适用于对包括甲磺酸伊马替尼在内的治疗方案耐药或不能耐受的慢性髓细胞样白血病。吉非替尼（gefitinib）是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌（HCC）、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌（RCC）、恶性黑色素瘤等。,达沙替尼,吉非替尼,87,2.蛋白激酶C抑制剂,蛋白激酶C（PKC）是一种Ca2+磷脂依赖的、需二乙酰甘油活化的激酶， 属于多功能丝氨酸/苏氨酸激酶。是生长因子信号传导过程中的重要成分之一，调节细胞生长和增殖反应的信号传导过程。PKC由单一多肽链组成，是佛波酯类促癌物质的高亲和力受体或靶点。其抑制剂可明显抑制肿瘤生长并导