细胞间信息传递

细胞间信息传递单细胞生物直接对外界环境的变化作出反应。高等生物往往是由成亿个细胞所组成的有机体，大多数细胞不与外界直接接触，而且已分化成具有特殊结构与功能的细胞，如此众多的细胞之间必然需要有效的信息联络，对细胞功能进行调控，从而完善地发挥其各自的功能。彼此协调，相互配合，维持机体的恒稳状态，以适应各种生命活动和生长繁殖的需求。第一节信息分子与受体凡由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质称为信息分子。目前已知的信息分子有细胞间的，即第一信使，包括蛋白质和肽类（如生长因子、细胞因子、胰岛素等），氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲状腺素、肾上腺素等），类固醇激素（如糖皮质激素、性激素等），脂肪酸衍生物（如前列腺素）、一氧化氮等，将信息从某一细胞传递至另一种细胞。信息分子也有在细胞内的，即第二信使。细胞间信息物质包括无机离子，如CA2；脂类衍生物，如二脂酰甘油（DAG）；糖类衍生物，如三磷酸肌醇（IP3）；核苷酸，如环磷酸腺苷（CAMP）、环磷酸鸟苷（CGMP）；信号蛋白分子，如癌基因产物RAS，底物酶等。第二信使承担将细胞接受的第一信使信息，转导至细胞内的任务，最终引起相应的生物效应。这种信息传递途径是多种多样的，归纳起来，其过程一般是第一信使受体第二信使效应蛋白质（是指细胞内的功能蛋白及调节蛋白）效应蛋白质生物学效应一、细胞间信息分子细胞间的信息分子称为第一信使，分泌细胞间信息分子的细胞称为信号分泌细胞，细胞间信息分子作用的细胞（存在该信号的受体细胞）称为靶细胞。（一）按照传输距离和作用方式，可将细胞间信息分子分为如下4类（图911）图911细胞间信息分子的种类1内分泌信号（激素）其分泌部位和靶器官或组织有相当长的距离，因此信息分子须通过血液运送至靶器官，是长距离运输的信息分子。由特殊分化的内分泌细胞释放，如胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等，此类信息分子的特点是通过血循环到达靶细胞。大多数对靶细胞的作用时间较长。2旁分泌信号（局部化学介质）体内某些细胞能分泌一种或数种化学介质，如生长因子、细胞生长抑素、一氧化氮和前列腺素等。此类信息分子的特点是不进入血循环，而是通过扩散作用到达附近的靶细胞。除生长因子外，它们的作用时间较短。其中在突触间传递信息的物质称为突触分泌信号，由神经元突触前膜释放，突触后膜接受，负责将神经信号由一个神经原传递至另一个神经原或效应细胞，如乙酰胆碱和去甲肾上腺素等，其作用时间较短。3自分泌信号由细胞分泌至细胞间隙，又作用于自身细胞的信息分子，如一些癌基因所表达的蛋白质，可刺激自身细胞增殖。4膜附着信号（直接连接）信号分泌细胞产生的信息分子为蛋白质信号，存在于分泌细胞的质膜上，为质膜的成分之一，该信号蛋白与靶细胞的受体直接连接，不通过细胞间液传递。（二）按照溶解性质和是否进入靶细胞可将细胞间信息分子分为2类1脂溶性信息分子脂溶性细胞间信息分子通常为类固醇化合物，容易穿越膜，如各种类固醇激素，它们通常进入细胞与细胞内受体结合。2水溶性信息分子水溶性信息分子通常是含N化合物（蛋白质、氨基酸或氨基酸衍生物），如胰岛素、肾上腺素等，很难穿越膜，它们通常与细胞膜受体结合。二、细胞内信息分子在细胞内传递细胞调控信号的化学物质称为细胞内信息物质。前已述及，细胞内信息物质的组成具多样化。通常将CA2、DAG、IP3、CAMP、CGMP等这类在细胞内传递信息的小分子化合物称做第二信使。细胞内信息物质在传递信号时绝大部分通过酶促级联反应方式进行（图912）。它们最终通过改变细胞内有关酶的活性、开启或关闭细胞膜离子通道及细胞核内基因的转录，达到调节细胞代谢和控制细胞生长、繁殖和分化的作用。所有信息分子在完成信息传递后，必须立即灭活。通常细胞通过酶促降解、代谢转化或细胞摄取等方式灭活信息分子（详见第十章生物活性物质的灭活与转化）。图912信息分子诱发的级联反应三、受体的分类受体是细胞膜上或细胞内能特异识别生物活性分子并与之结合，进而引起生物学效应的特殊蛋白质，个别是糖脂。能与受体呈特异性结合的生物活性分子则称为配体。细胞间信息分子就是一类最常见的配体。除此以外，某些药物、维生素和毒物也作为配体而发挥生物学作用。受体在细胞信息传递过程中起着极为重要的作用。其中，位于细胞液和细胞核中的受体称为胞内受体，大部分是DNA结合蛋白。存在于细胞质膜上的受体则称为膜受体，它们绝大部分是镶嵌糖蛋白。受体按照存在位置分为膜受体和胞内受体（图913）。膜受体存在与细胞膜上，胞内受体存在于细胞质或细胞核中。膜受体有门控离子通道、受体酶与受体偶联酶、蛇形受体（G蛋白偶联受体）。图913受体的种类四、受体作用的特点1高度的专一性受体选择性地与特定配体结合，这种选择性是由分子的几何形状决定的。受体与配体的结合通过反应基团的定位和分子构象的相互契合来实现的图914。图914配体受体的专一性结合2高度的亲和力无论是膜受体还是胞内受体，它们与配体间的亲和力都很强。体内信息分子的浓度非常低，通过与配体的高亲和力结合及随后的级联瀑布反应产生显著的生物学效应。3可饱和性增加配体浓度，可使受体饱和，此时再增加信息分子的浓度，其生物学效应不再增加。4可逆性受体与配体以非共价键结合，是一种可逆反应。因此，信息分子的类似物也可与受体结合，这样，信息分子的类似物可能发挥信息传递作用，也可能阻碍信息分子与受体的结合而抑制信息分子的信息传递。某些药物属于信息分子的类似物。5特定的作用模式受体在细胞内的分布，从数量到种类，均有组织特异性，并出现特定的作用模式，提示某类受体与配体结合后能引起某种特定的生理效应。第二节细胞膜受体的信息传导途径一、门控离子通道又称配体依赖性离子通道、环状受体。它们主要受神经递质等信息物质调节。当神经递质与这类受体结合后，可使离子通道打开或关闭，从而改变膜的通透性。门控离子通道有2种类型，一类是配体门控离子通道，通道的开放与关闭取决于是否与配体结合；另一类是电位门控离子通道，通道的开放与否取决于膜电位。门控离子通道受体主要在神经冲动的快速传递中起作用。下面以突触信号传递为例说明离子通道的作用。1NAKATP酶与神经原膜电位在神经细胞中（其他细胞也如此），NAKATP酶通过消耗1个ATP将细胞内的3个NA泵出，2个K泵入，结果形成细胞膜内侧带负电，膜外侧带正电，膜外高钠，膜内高钾的电化学梯度（图921）。图921NAKATP的作用2乙酰胆碱与神经原膜上的乙酰胆碱受体结合，打开离子通道，消除膜的极化状态（图922）。因此，乙酰胆碱受体是配体门控离子通道。图922乙酰胆碱的去极化作用3突触前神经原释放乙酰胆碱使突触后神经原兴奋，即细胞间信息分子（乙酰胆碱）将动作电位从一个细胞传递至另一个细胞（图923）。图923神经冲动在突触间的传导二、受体酶与受体偶联酶该类受体具有1个跨膜的螺旋区段，因此又称单个跨膜螺旋受体。这类受体有2种类型，一类是具有酶活性的受体（受体酶），受体结合域在膜外侧，酶催化域在膜内侧，因此受体酶又称催化型受体；另一类称做受体偶联酶，其中受体没有催化活性，但受体的膜内侧偶联一个酶分子。受体酶与受体偶联酶与细胞的增殖、分化、分裂及癌变有关。能与这类受体结合的配体主要有白细胞介素等细胞因子、生长因子和胰岛素等。（一）受体酶酪氨酸蛋白激酶的信号传递途径酪氨酸蛋白激酶（TPK）受体有多种，如胰岛素受体、表皮生长因子受体、某些原癌基因编码的受体。图924显示胰岛素受体与胰岛素的结合激活膜内侧酪氨酸激酶催化域，催化域催化含酪氨酸残基的无活性靶蛋白磷酸化为活性靶蛋白，激活的靶蛋白诱发生物学效应。胰岛素的主要生理效应是促进合成糖原和脂肪，促进葡萄糖在细胞中的利用，促进脂肪细胞等的分裂增殖等。图924酪氨酸蛋白激酶受体（胰岛素受体）图924中的靶蛋白称为胰岛素受体底物（IRS），被酪氨酸蛋白激酶催化而被磷酸化，激活的IRS引起磷酸化级联反应，并最终影响基因的转录（图925）。图925酪氨酸蛋白激酶引起的级联反应注SH2域（SRCHOMOLOGY2DOMAIN）与原癌基因SRC编码的异常酪氨酸蛋白激酶域同源，RAS蛋白与原癌基因RAS所编码的异常单链蛋白质同源，故名。因此，激活的原癌基因SRC和RAS能表达有持续活性的异常酪氨酸蛋白激酶和RAS蛋白，导致细胞的无限增殖而形成癌症。被胰岛素受体磷酸化的IRS1促使另一条通路的磷酸化级联反应，最终导致血糖浓度的降低（图926）。图926胰岛素的降血糖作用有多种酪氨酸蛋白激酶受体，分别可与胰岛素、表皮生长因子及某些原癌基因ERBB、KIT、FMS等编码的生长因子结合。（二）受体酶鸟苷酸环化酶的信息传递途径具有鸟苷酸环化酶活性的受体酶有两类，一类是存在于细胞溶胶中的可溶性的受体（胞内受体），如NO受体酶；一类是存在于细胞膜上的受体，如心钠素受体、鸟苷素和内毒素受体（图927）。图927鸟苷酸环化酶当鸟苷酸环化酶与配体结合，构象改变，催化域被激活并催化生成CGMP（图928），CGMP引发级联反应，产生相应的生物学效应。CGMP通过激活蛋白激酶G（PKG），PKG的作用类似于蛋白激酶APKA,可引起蛋白质丝氨酸或苏氨酸残基的磷酸化。图928CGMP的生成一氧化氮可激活平滑肌细胞中的腺苷酸环化酶（胞内受体），使CGMP生成增加，通过激活蛋白激酶G，导致血管平滑肌舒张。体内的NO是由精氨酸、NADPH、O2经一氧化氮合酶催化生成的（图929）。NO是非极性小分子，容易穿过细胞膜，从产生的细胞扩散到临近细胞中，与可溶性的NO受体（腺苷酸环化酶）结合发挥生理效应。硝酸甘油等药物在临床上作为血管扩张剂（降压作用）使用是因为它们能自发地产生NO，升高CGMP，实现松弛血管平滑肌，降低血压的作用。另外，VIAGRA（万艾可，俗名伟哥）通过抑制CGMP分解酶的作用而提高CGMP的浓度，促使阴茎血管舒张而勃起。图929NO的生成凡能作用于腺苷酸环化酶的配体，如心钠素、鸟苷素、内毒素、NO及产生NO的物质都能升高CGMP的浓度，因此都有一定的降压作用。三受体偶联酶这类受体分子缺乏蛋白激酶活性，但是这类受体关联具有激酶活性的偶联酶，这些酶称为连接蛋白。通过具有激酶活性的连接蛋白（偶联酶），对它的底物进行磷酸化修饰而发生级联反应，一般通过调节基因的转录而产生生物学效应。受体偶联酶的配体是诸如生长激素、干扰素、红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、一部分生长因子、大部分细胞因子等。三、蛇形受体（G蛋白偶联受体）的信息传递途径含7个跨膜螺旋段，其膜内侧与鸟苷酸结合蛋白（简称G蛋白）相结合，G蛋白又与一个酶相偶联（受体G蛋白偶联酶）。因此，当信息分子与蛇形受体结合后改变其构象，与之相结合的G蛋白构象也因此改变，并激活偶联酶，偶联酶催化它的底物产生第二信使，第二信使引起级联反应，产生生物学效应。现在已分离出多种G蛋白,它们分别介导不同的信号转导系统表921。表921G蛋白介导的生理效应信号分子受体G蛋白效应器生理效应肾上腺素肾上腺素能受体GS腺苷酸环化酶糖原分解5羟色胺5羟色胺受体GS腺苷酸环化酶记忆与学习光视紫质GT（转导素）CGMP磷酸二酯酶视觉兴奋气味剂嗅觉受体GOLF腺苷酸环化酶嗅觉FMET肽趋化因子受体GQ磷脂酶C趋化乙酰胆碱毒蕈碱受体GI抑制腺苷酸环化酶起博变慢下面以CAMP蛋白激酶系统（G蛋白为GS）和CA2蛋白激酶系统（G蛋白为GQ）介绍蛇行受体的信号传递。（一）蛇形受体CAMP蛋白激酶系统（G蛋白为GS）1G蛋白结构与活性与蛇形受体偶联的G蛋白由3个亚基、构成，有2种构象，非活化型构象是三聚体并与GDP结合的构象，不能激活腺苷酸环化酶；活化型构象是结合GTP的亚基与亚基的解聚构象，其中GS亚基能激活腺苷酸环化酶（图9210）。图9210G蛋白的构象改变2G蛋白偶联酶腺苷酸环化酶的作用G蛋白被活化形成具有催化能力的GS，GS移动到腺苷酸环化酶并激活它，激活的腺苷酸环化酶催化ATP生成CAMP（图9211）。图9211CAMP的生成3CAMP激活蛋白激酶A（PKA）CAMP对细胞的调节作用是通过激活CAMP依赖性蛋白激酶（CAMP蛋白激酶，简称PKA）系统来实现的。PKA是一种四聚体（C2R2）组成的别构酶。其中C为催化亚基，R为调节亚基。每个调节亚基上有2个CAMP结合位点，催化亚基具有催化底物蛋白质某些特定丝/苏氨酸残基磷酸化的功能。调节亚基与催化亚基相结合时，PKA呈无活性状态。当4分子CAMP与2个调节亚基结合后，调节亚基脱落，游离的催化亚基具有蛋白激酶活性（图9212）。图9212蛋白激酶A（PKA）的激活4PKA的作用PKA被CAMP激活后，能在ATP存在的情况下使许多蛋白质特定的丝氨酸残基和苏氨酸残基磷酸化，从而调节细胞的物质代谢和基因表达。对代谢的调节作用肾上腺素与质膜上的受体结合后，通过激动型G蛋白使AC激活，AC催化ATP生成CAMP，后者能进一步激活PKA。PKA一方面使无活性的磷酸化酶激酶B磷酸化而转变成有活性的磷酸化酶激酶B，后者能催化磷酸化酶B修饰带上磷酸根，成为有活性的磷酸化酶A。磷酸化酶A催化糖原磷酸解释放1磷酸葡萄糖（图9213，图9214）。图9213肾上腺素的调节作用图9214肾上腺素对糖原分解的促进作用（级联反应）对基因表达的调节作用在基因的转录调控区中有一类CAMP应答元件（CRE），CAMP可与CAMP应答元件结合蛋白（CREB）相互作用而调节此基因的转录。当PKA的催化亚基进入细胞核后，可催化CREB中特定的丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化。磷酸化的CREB形成同源二聚体，与DNA上的CRE结合，从而激活受CRE调控的基因转录。PKA还可使细胞核内的组蛋白、酸性蛋白及胞液内的核蛋白、膜蛋白、微管蛋白及受体蛋白等磷酸化，从而影响这些蛋白质的功能。（二）蛇形受体CA2蛋白激酶系统（G蛋白为GQ）能与GQ受体结合的配体有促甲状腺激素释放激素、去甲肾上腺素、抗利尿激素等。当激素与受体结合后，通过活化GQ蛋白激活磷脂酶C，磷脂酶C催化膜上的磷酸肌醇二磷酸PIP2水解为肌醇三磷酸IP3和二脂酰甘油DAG。IP3与内质网（肌肉细胞的内质网称肌浆网）上的IP3受体（CA2通道）结合，促使CA2通道开放，CA2自内质网中释放到细胞溶胶，然后钙离子与膜上的DAG与蛋白激酶C结合，激活蛋白激酶C。激活的蛋白激酶C引起磷酸化级联反应而发挥激素的生理效应（图9215）。图9215蛇形受体CA2蛋白激酶系统（G蛋白为GQ）第三节细胞内受体DNA结合道白的信息传导途径胞内受体多为DNA结合蛋白，存在于细胞质或细胞核中，能调节基因的转录，从而控制相应蛋白质的表达。能与此型受体结合的物质有类固醇激素、甲状腺素等，这些激素都是脂溶性激素。图931显示激素穿越细胞膜和核膜与核内受体结合，激素受体复合物结合到DNA上，调节相应基因的转录，产生相应的激素效应。图931胞内受体的信息传导目前已知通过DNA结合蛋白之细胞受体调节的激素有糖皮质激素、盐皮质激素、雄激素、孕激素、雌激素、甲状腺素（T3及T4）和1，25（OH）2D3等，上述激素除甲状腺素外均为类固醇化合物。细胞内受体又可分为核内受体和胞液内受体，如雄激素、孕激素、雌激素、甲状腺素受体位于细胞核内，而糖皮质激素的受体位胞液中。类固醇激素与核内受体结合后，可使受体的构象发生改变，暴露出DNA结合区。在胞液中形成的类固醇激素受体复合物以二聚体形式穿过核孔进入核内。在核内，激素受体复合物作为转录因子与DNA特异基因的激素反应元件结合，从而使特异基因易于（或难于）转录。甲状腺素进入靶细胞后，能与胞内的核受体结合，甲状腺素受体复合物可与DNA上的甲状腺素反应元件（TRE）结合，调节许多基因的表达。此外，在肾、肝、心及肌肉的线粒体内膜上也存在甲状腺素受体，结合后能促进线粒体某些基因的表达，可能与甲状腺素可加速氧化磷酸化有关。需要注意的是，细胞间信息分子或激素通常并不是通过一种途径产生生理效应的，作用模式错综复杂，现将作用较为清楚的一些激素列于表931中。表931一些激素的作用方式通过CAMP起作用的激素通过激活基因、形成诱导酶起作用的激素通过酪氨酸酶起作用的激素通过磷酸肌醇系统起作用的激素促肾上腺皮质激素（ACTH）糖皮质激素胰岛素某些含氮激素促甲状腺激素（TSH）盐皮质激素醛固酮表皮生长因子促性腺激素促黄体生成激素（LH）促卵泡激素雌激素雌二醇孕酮（FSH）催乳激素（LTH）绒毛膜促性腺激素（CG）生长激素甲状旁腺激素甲状腺素降钙素加压素胰高血糖素肾上腺素去甲肾上腺素促脂解素促黑色细胞素第四节癌症的分子生物学基础癌症，即恶性肿瘤，指失去控制的细胞的无限增殖组织。能参与和直接导致正常细胞恶性变的任何基因称为癌基因（ONCOGENE）。癌症的发病率与年龄呈正加速相关，年纪越大，发生癌症的可能性就越大。因此，在20世纪医学革命以前，人类的平均寿命不高（3540岁），那时癌症发病率很低，20世纪初的医学革命使人类的寿命大大延长后（发达国家的平均寿命大于70岁），癌症成为袭击老年人的主要威胁之一。一、癌基因癌基因最初是在逆转录病毒内发现的，1911年ROUS发现含有肉瘤病毒的鸡肉瘤无细胞滤液注入鸡体内可诱发新的肿瘤，当时这一发现并未引起人们的注意，直到数十年后才为人们多重视，ROUS因此获得了1966年诺贝尔生理和医学奖。1970年MARTIN在利用基因分离技术分离导致鸡肉瘤的劳斯肉瘤病毒时，发现致癌基因是SRC，而后VARMS在分析正常细胞时，发现健康动物基因谱中也有SRC基因。为了搞清楚这两个相同基因的关系，VARMS和BISHORP设计了一个巧妙的实验，他们先用基因分离技术，除去了劳斯肉瘤病毒中的SRC基因，然后把除去SRC基因的病毒接种到正常健康鸡身上，结果健康鸡患上了肉瘤病，不可思议的是鸡携带的病毒颗粒中又发现了SRC。然后他们做了一个更精确的实验，采用基因技术在正常细胞中取出SRC基因，再接一个病毒的启动子，再把这一拼接的基因注入动物细胞，结果显示这一拼接基因犹如致癌病毒一样具有致癌能力。BISHORP进一步研究发现从人细胞中获得的CSRC基因，既含有外显子又含有内含子，平时处于关闭状态。而病毒的VSRC基因仅有外显子处于表达状态。以后人们陆续发现了致癌病毒的20余种癌基因，大都能在正常细胞基因库中找到。病毒癌基因（VONCOGENG）是一类存在于肿瘤病毒（大多数为逆转录酶病毒）中的、能使靶细胞恶性转化的基因。BISHORP和VARMS总结了他们的工作，认为所发现的癌基因存在于果蝇到人类细胞内说明这些癌基因在亿万年生存演变中十分稳定，是一种高度保守的基因。这些基因仅在胚胎期表达，在成熟个体的正常人中处于关闭状态，停止了表达，他们把这种出生后人体不表达的癌基因称为原癌基因（PROTOONCOGENE）。BISHORP和VARMS因提出癌基因获得了1989年诺贝尔生理或医学奖。原癌基因广泛地分布于生物界，从单细胞酵母、无脊椎生物到脊椎生物乃至人类的正常细胞都存在这些基因，而且结构上有很大的同源性，说明这类基因在进化上是高度保守的。提示这类基因为生命活动所必需。原癌基因的表达产物对细胞正常生长、繁殖、发育和分化其着精密的调控作用。显然，若基因的结构发生异常或表达失控，必然导致细胞生长繁殖和分化异常，使细胞恶变而形成肿瘤。根据现有研究结果，原癌基因的特点可概括如下1广泛存在于生物界中，从酵母到人的细胞普遍存在。2在进化过程中，基因序列高度保守。3它的作用是通过其表达产物蛋白质来体现的。它们存在于正常细胞不仅无害，而且对维持细胞正常生理功能、调控细胞生长和分化起重要作用，是细胞发育、组织再生、创伤愈合所必需。4在某些因素（逆转录病毒、射线、化学诱变剂等）作用下，一旦被激活，发生数量上或结构上的变化时，就会形成癌性的细胞转化基因。按其表达蛋白的功能及定向可将常见的癌基因进行分类（表941）。表941细胞癌基因的分类及功能类别癌基因同源的细胞基因跨膜生长因子受体ERBBNEUERB2、HER2FMS、ROS、KIT、RET、SEAEGF受体EGF受体相似物MCSF受体膜结合的酪氨酸蛋白激酶SRC族（SRC、FGR、YES、LCK、NCK、FYM、FES、FPS、LYM、TKL）、ABL可溶性酪氨酸蛋白激酶MET、TRK胞浆丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶RAF（MIL、MHT）、MOS、COT、PK1蛋白激酶类非蛋白激酶受体MASERB血管紧张素受体甲状腺素受体与膜结合的GTP结合蛋白HRAS、KRAS、NRAS生长因子类SISINT2PDGF2FGF同类物信息传递蛋白类核内转录因子CMYC、NMYC、LMYCFOS、JUN转录因子转录因子癌基因的表达产物按细胞信号传递系统中的作用可分为四类1细胞外生长因子生长激素、神经递质、激素、药物等，它们作用于细胞膜上的受体系统或直接被传递至细胞内，再通过多种蛋白激酶活化，对转录因子进行磷酸化修饰，引发一系列基因的转录激活。SIS基因正是通过这种途径起作用的。目前已知与恶性肿瘤发生有关的生长因子有PDGF、表皮生长因子（EGF）、转化生长因子2（TGF2）、成纤维细胞生长因子（FGF）、类胰岛素样生长因子I（IGFI）等。这些因子的过度表达，势必连续不断地作用于相应的受体细胞，造成大量生长信号的持续输入，从而使细胞增殖失控。2跨膜的生长因子受体另一类癌基因的产物是跨膜受体，它能接受细胞外的生长信号并将其传入细胞内。跨膜生长因子受体有胞质区域，并具有酪氨酸特异的蛋白激酶活性。许多原癌基因的产物同样具有该酶活性，例如CSRC、CABL等。另一些癌基因（CMOS和RAF）所编码的激酶不是在酪氨酸上磷酸化，而是使丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化。通过这种磷酸化作用，使其结构发生改变，增加了酶对底物的活性，加速生长信号在胞内的传递。3细胞内信号传导体生长信号到达细胞后，借助一系列胞内信息传递体系，将接受到的生长信号由胞内传至核内，促进细胞生长。这些传递体系成员多数是原癌基因的产物，或者通过这些基因产物的作用影响第二信使（CAMP、DG、CA、CGMP等）、NRAS等）作为胞内传递体的癌基因产物包括非受体酪氨酸激酶（CSRC、CABL等）、丝氨酸/苏氨酸激酶（CRAS、CMAS），RAS蛋白（HRAS、KRAS）及磷脂酶（CRK产物）。4核内转录因子某些癌基因表达蛋白（如MYC、FOS等）定位于细胞核内，它们能与靶基因的调控元件结合直接调节转录活性起转录因子作用。这些蛋白通常在细胞受到生长因子刺激时迅速表达，促使细胞的生长与分裂过程。目前认为在正常人仅有1015基因处于表达状态。在人体510万个基因中估计原癌基因大约占1，当这些成年人中原癌基因受到特殊的外界作用被异常激活，发生了突变，导致了正常细胞癌变，这时原癌基因称为癌基因（表942）。表942人类肿瘤常见的主要癌基因肿瘤部位癌基因肿瘤部位癌基因膀胱BRAS,KRAS骨髓瘤HRAS脑ERBB1,SIS神经母细胞MYC脑膜ERBB2,BRAS,MYC卵巢ERBB2,KRAS直肠MYC胰腺KRAS,MYC胃HRAS,KRAS,MYB,MYC前列腺MYC肺ERBB1,HST,MYB,NRAS,YES睾丸MYC显然，病毒癌基因、原癌基因、细胞癌基因是能编码生长因子、生长因子受体、细胞内生长信息传递分子，以及与生长有关的转录调节因子的基因。癌基因的激活方式有获得启动子和增强子、基因易位、原癌基因扩增激活、点突变等多种途径。病毒癌基因可在细胞中表达或使细胞原癌基因转化为细胞癌基因，射线、化学诱变剂可使原癌基因激活为癌基因，被激活的癌基因通过以下几个途径破坏了正常细胞的生长控制机制而致癌1增加细胞生长信号导致细胞增殖；2降低负性生长信号，去除了细胞生长抑制因子；3阻断了维持正常细胞生长的分化过程；4阻断了维持正常细胞生存力必须的死亡过程。二、抑癌基因在癌基因学说提出不久，1986年美国眼科医生DRYLA发现在正常情况下，视网膜中含有一对RB基因，这一基因控制视网膜的发育，但如天生缺乏RB基因或后天由于某种原因导致RB失活，视网膜母细胞便会异常增殖，形成视网膜母细胞瘤。这一发现使人们开始认识到机体有些基因如RB基因的表达有抑制肿瘤生长的作用。1987年春，美国华裔学者李文华从正常细胞中提取了RB基因，并把它引入到体外培养的视网膜母细胞瘤细胞中，结果这些肿瘤细胞竟转化成正常细胞，李的实验证实了RB基因确有抗癌作用，这一类基因后来被称为抑癌基因（TUMORSUPPRESSIVEGENE，ANTIONCOGENE）。抑癌基因是一类抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。对于正常细胞，调控生长的基因（如原癌基因）和调控抑制生长的基因（如抑癌基因）的协调表达是调节控制细胞生长的重要分子机制之一。这两类基因相互制约，维持正负调节信号的相对稳定。当细胞生长到一定程度时，会自动产生反馈机制，这时抑制性基因高表达，调控生长的基因则低表达或不表达。癌基因激活的过量表达与肿瘤的形成有关，同时，抑癌基因的丢失或失活也可能导致肿瘤发生。癌症是原癌基因激活和抑癌基因失活双重事件导致的。细胞杂交实验表明，当一个肿瘤细胞和一个正常细胞融合为一个杂交细胞时，往往不具有肿瘤的表型，因为在正常细胞中存在肿瘤抑制基因（抑癌基因）。甚至当两种不同的肿瘤细胞形成的杂交细胞也非肿瘤型的，只有当这些正常的亲代细胞丢失了某些基因（抑癌基因）后，才会形成肿瘤的子代细胞，因为两种不同的肿瘤细胞缺失的抑癌基因是不同的。目前定位的抑癌基因有10余种（表943），必须指出，最初在某种肿瘤中发现的抑癌基因，并不意味着与别的肿瘤无关，恰恰相反，在多种组织来源的肿瘤细胞中往往可以检测出同一抑癌基因的突变、缺失、重排、表达异常等，这正说明抑癌基因的变异构成某些共同的致癌途径。表943常见的某些抑癌基因名称染色体定位相关肿瘤作用P5317P多种肿瘤编码P53蛋白质（转录因子）RB13Q14视网膜母细胞瘤、骨肉瘤、肺癌、乳腺癌编码P150RB1蛋白（转录因子）P169P21黑色素瘤编码P16蛋白APC5Q21结肠癌可能编码G蛋白DCC18Q21结肠癌编码表面糖蛋白（细胞粘着分子）NF17Q122神经纤维瘤GTP酶激活剂NF222Q神经鞘膜瘤、脑膜瘤连接膜与细胞骨架VHF3P小细胞肺癌、宫颈癌转录调节蛋白WT111P13肾母细胞瘤编码锌指蛋白（转录因子）RB基因表达的蛋白质是P105，有磷酸化和非磷酸化两种形式。非磷酸化的P105与转录因子E2F结合，使E2F处于非活化状态，抑制或关闭DNA的转录，从而抑制细胞增殖和促进细胞分化。磷酸化的P105与E2F分离，E2F与DNA结合，促使基因转录，DNA复制，细胞生长并分裂。正常细胞通过P105的磷酸化与非磷酸化调节来控制细胞的增殖和分化。当RB基因发生缺失和突变，丧失结合抑制转录因子E2F的能力，于是细胞增殖活跃，导致肿瘤发生。P53基因是迄今为止发现的与人类肿瘤相关性最高的基因。过去一直把它当成是一种癌基因，直至1989年才知道起癌基因作用的是突变的P53，后来证实野生型P53是一种抑癌基因。野生型P53蛋白在维持细胞的正常生长、抑制恶性增殖中起着重要的作用，因而被冠以“基因卫士”、DNA“分子警察”等称号。P53基因时刻监视着基因的完整性，一旦细胞DNA遭受损害，P53蛋白与DNA相应部位结合，起特殊转录因子作用，活化相关基因转录，使细胞停滞于G1期；抑制解链酶活性；并与复制因子A相互作用参与DNA的复制与修复；如果修复失败，P53基因过量表达，即启动程序性死亡过程（细胞凋亡）诱导细胞自杀，阻止有癌变倾向的突变细胞生成，从而防止细胞恶变。当P53发生突变后，由于空间构象改变影响到转录活化功能及P53蛋白的磷酸化过程，这不但失去野生型P53的抑制肿瘤增殖的作用，而且突变本身又使该基因具备癌基因功能。突变的P53蛋白与野生型P53蛋白相结合，形成的这种寡聚蛋白不能与DNA结合，使得一些癌变基因转录失控导致肿瘤发生。值得注意的是，所谓“癌基因”“抑癌基因”是在癌症研究过程中命名的。事实上，细胞的原癌基因和抑癌基因均是细胞的正常基因成分，具有重要的生理功能，它们在进化过程中高度保守，变化不大，这类基因是细胞生命活动过程中非常重要的正常基因。因此，把原癌基因和抑癌基因称为细胞增殖基因和细胞增殖抑制基因也许更加贴切。三、生长因子早在1951年意大利女科学家MONTALCINI就在小鼠身上发现了一种能诱导神经生长的物质，1954年定名为表皮生长因子（NGF），至1971年才确定了NGF的氨基酸顺序。STANLY和COHEN早期曾在MONTALCINI的研究小组工作，1961年他发现了一种能加速小鼠眼睑开张的新物质，称其为表皮生长因子（EGF），并于1972年确定了它的结构。以后科学家陆续发现了胰岛素生长因子（IGF），转化生长因子（TGF），成纤维生长因子（PDGF）。科学界当时总结生长因子有如下特点所有生长因子均是蛋白质或多肽，分子量小，约为5002000，但其生理作用很强；生长因子作用距离很短，往往只能对临近细胞或自身细胞起作用（图921）；它是一种很强的有丝分裂促进剂，能刺激各种类型的细胞分裂，增殖和分化。多见于胚胎期、胎儿期、新生儿期和幼儿期；所有生长因子必须通过一种特殊受体起作用，受体本质是酪氨酸磷酸化激酶，分子量较大，约为150000350000，受体可分胞外区、跨膜区和面向细胞质