乳腺癌内分泌治疗的现状 综合课件

【摘要】乳腺癌是激素依赖性肿瘤长期受到激素刺激会增加乳腺癌复发、转移的机会。随着新的内分泌治疗药物的不断研发激素受体阳性乳腺癌的内分泌治疗疗效逐渐提高。本文对如何选择恰当的内分泌疗法提出了一些建议。【关键词】乳腺癌内分泌治疗【ABSTRACT】BREASTCANCERWHENSTIMULATEDBYHORMONELONGTERMISEASYTORECURRENCEANDMETASTASISASNEWDRUGSOFENDOCRINETHERAPYAREFOUNDANDUSEDTHEEFFECTOFENDOCRINETHERAPYFORHORMONERECEPTORPOSITIVEBREASTCANCERISMOREANDMOREINCREASEDINTHISPAPERITISSUGGESTEDTHATHOWTOCHOOSEENDOCRINETHERAPYCORRECTLY【KEYWORDS】BREASTCANCERENDOCRINETHERAPY乳腺癌是内分泌依赖性肿瘤雌激素的长期刺激对乳腺癌的发生具有重要作用。100多年前人们就采用卵巢切除来治疗晚期乳腺癌。20世纪70年代抗雌激素药物三苯氧胺他莫昔芬的临床应用开创了乳腺癌内分泌治疗的新时代。内分泌疗法毒副作用小、方便患者服用临床效果与化疗相似。1内分泌治疗简史1895年BEATSON对3例晚期及复发性乳腺癌采用卵巢切除术使肿瘤得到控制开创乳腺癌内分泌治疗的先河20世纪5060年代人们仍较多应用外科手术切除内分泌器官卵巢、肾上腺、垂体或放射方法来治疗晚期乳腺癌。但这些内分泌疗法有很多毒副作用临床上仅1/3患者有效。由于一些新的内分泌疗法的出现通过手术和放疗方法在乳腺癌内分泌治疗中的地位逐渐下降目前已极少采用。20世纪3040年代内分泌药物开始用于乳腺癌治疗到20世纪6070年代雌激素受体的发现和分离以及三苯氧胺的应用推动了内分泌药物在乳腺癌治疗中的应用进程。随着对乳腺癌细胞内雌激素受体复合物机制的深入研究内分泌药物的应用日趋成熟。目前可供选择的内分泌药物有抗雌激素制剂、孕酮制剂、芳香化酶抑制剂、促黄体激素释放激素类似物、孕酮制剂和雄性激素等。内分泌疗法可用于各期乳腺癌的治疗甚至用于某些高危人群的乳腺癌预防。2内分泌治疗的疗效内分泌治疗的疗效与内分泌功能状态无关而与肿瘤细胞的分化及激素受体状况有关癌细胞胞浆和胞核内激素受体含量越高内分泌治疗效果越好。通过内分泌治疗只要病例选择得当疗效并不比化疗差而内分泌治疗的毒、副反应较化疗明显减少利于巩固性治疗患者的生存质量高。内分泌治疗可降低非转移性乳腺癌的术后复发率和死亡率相对于化疗有一定优势。早期乳腺癌临床实验协作组荟萃分析结果表明辅助化疗总体可降低24的年复发率和15年死亡率。而雌激素受体阳性乳腺癌患者术后辅助应用5年三苯氧胺的效果相当显著总体可分别降低47的年复发危险及26的年死亡危险。40岁以下妇女复发和死亡危险分别下降54和52不亚于任何年龄组。不论腋窝淋巴结有无转移三苯氧胺同样有效。内分泌治疗在晚期转移性乳腺癌治疗中亦有优势地位。研究发现未经选择的转移性乳腺癌病例2030对内分泌治疗有效ER阳性者5060对内分泌治疗有效ER和PR均阳性者内分泌治疗有效率为可达75以上。而ER、PR均为阴性者有效率10左右。内分泌治疗的毒副作用明显小于化疗者。对于晚期乳腺癌患者内分泌治疗不至于因治疗而降低其生活质量且疗效维持时间较长对一种内分泌治疗药物产生耐药后再选择其他药物仍然有效因此可普遍应用于晚期乳腺癌的治疗。传统上内分泌治疗药物被认为是一种“抑制癌细胞生长的药物”即让癌细胞处于“休眠期”但研究发现内分泌治疗可以诱使癌细胞自杀癌细胞凋亡。这可能是因为这些药物改变了细胞的内环境。3常用的内分泌治疗药物31雌激素受体调节剂早期人们把这类药物叫做抗雌激素药物或雌激素受体抑制剂。其作用机制是药物和雌激素受体ER结合使雌激素无法和ER结合而起作用即竞争性抑制作用。近年来的研究发现它是一种雌激素受体调节剂在身体的某些部位如乳房起抑制作用而在另外一些部位又表现和雌激素一样。常用的药物有三苯氧胺他莫昔芬、TAM、托瑞米芬枢瑞、法乐通、雷洛昔芬LY139481等。三苯氧胺应用于乳腺癌的治疗开始于20世纪70年代对ER阳性患者有效率达60左右。雌激素受体阳性的乳腺癌患者术后辅助应用5年三苯氧胺疗效十分显著总体可分别降低47的复发率和26的死亡率。术后辅助化疗后再序贯应用5年三苯氧胺较应用一种治疗方法可进一步降低死亡率和复发率。三苯氧胺为低毒性的内分泌一线用药对绝经前、后的妇女均有较好治疗作用一般不主张与其他内分泌治疗药物合用。三苯氧胺的推荐剂量为20MG/D。剂量增加疗效并不增加而毒性却极大地增加。大规模临床试验表明应用三苯氧胺的最佳疗程是术后服药5年延长使用时间疗效增加不明显而毒副作用明显增加。此外三苯氧胺还可以减少对侧乳腺癌的发生率以及降低高危妇女的患乳腺癌的风险。三苯氧胺较常见不良反应有潮热1020、恶心、呕吐10、阴道分泌物增加阴道干燥、外阴瘙痒、不规则阴道出血、视网膜病变引起的视力减退以及肝功能损害如转氨酶升高、脂肪肝等、闭经和血管栓塞和静脉炎等。较严重的不良反应是发生子宫内膜癌的危险性增加服用5年者发生子宫内膜癌的危险性增加34倍定期妇科检查或子宫B超可起到一定预防作用。托瑞米芬是三苯氧胺的类似物与三苯氧胺有相似的雌激素和抗雌激素活性期临床试验已证实在转移性乳腺癌的一线治疗中托瑞米芬组和三苯氧胺组的有效率相似但托瑞米芬的毒副作用较轻。在非转移性乳腺癌的辅助治疗中托瑞米芬组和三苯氧胺组疗效相似。在应用三苯氧胺有较大毒副作用时可考虑应用托瑞米芬。雷洛昔芬是选择性雌激素受体调节剂SERM的一种SERM是指抗雌激素药物在有些部位如肿瘤起到阻断ER的作用而在另一些部位如骨骼、心血管则起到刺激ER的作用。雷洛昔芬对ER有高亲和力对乳腺和子宫有抗雌激素样作用而对骨骼、血管内皮平滑肌细胞显示雌激素样作用所以过去常被用来预防老年女性的骨质疏松和降低血清胆固醇。临床治疗效果显示雷洛昔芬可降低ER阳性乳腺癌的复发率而子宫内膜癌的发生率并不增加反而有轻度降低。雷洛昔芬无明显毒副作用对肝功能无影响。32芳香酶抑制剂或灭活剂绝经后女性体内雌激素主要来源于卵巢外的雄激素向雌激素的转变这种转变需要有芳香化酶的作用主要在肾上腺完成。而芳香酶抑制剂或灭活剂可阻断绝经后女性体内雌激素的来源。所以可用于绝经后女性乳腺癌患者。临床上应用的芳香化酶抑制剂有氨基导眠能氨鲁米特AG、兰他隆福美司坦FORMESTANE、来曲唑芙瑞、弗隆LETRAZOLE、瑞宁得阿那曲唑ANASTROZOLE等芳香酶灭活剂有依西美坦。AG为第一代芳香化酶抑制剂能阻断肾上腺分泌的雄烯二酮向雌酮的转变主要用于绝经后晚期乳腺癌的治疗。三苯氧胺治疗失败后用AG做二线治疗者有效率达50。AG的选择性抑制作用差故应用氨鲁米特时需同时应用氢化可的松或泼尼松。AG的主要毒副作用是疲乏、烦躁、眩晕等。目前此药已近淘汰。兰他隆是一种非竞争性芳香化酶抑制剂属于第二代芳香化酶抑制剂。兰他隆需肌注给药有微弱的雄激素活性。一般作为二、三线治疗药物。对AG治疗失败患者改用兰他隆缓解率分别为10和21。来曲唑和阿那曲唑属第三代芳香化酶抑制剂具有高选择性、不影响糖皮质激素、盐皮质激素和甲状腺的功能等特点故应用来曲唑时不需加用肾上腺皮质激素。来曲唑用于绝经后晚期乳腺癌的治疗疗效优于甲地孕酮或AG且毒副作用较少。此药用作绝经后妇女乳腺癌的辅助治疗疗效优于三苯氧胺故已用作绝经后、受体阳性妇女的第一线用药。常用剂量为25MG/D。术后辅助用药时间一般为25年。常见的毒副作用有皮肤潮红、阴道干涩、胃肠道功能紊乱厌食、恶心、呕吐、腹泻、乏力、关节痛或强直、嗜睡、头痛、皮疹等通常易为病人耐受。依西美坦为芳香化酶失活剂主要用于绝经后、受体阳性妇女其他芳香化酶抑制药治疗失败的复发、转移性乳腺癌及术后辅助治疗。33黄体激素释放素类似物LHRHA卵巢分泌的雌、孕激素受脑垂体分泌的促性腺激素卵泡刺激素和黄体生成素调控。黄体激素释放素类似物的作用相当于药物性脑垂体切除。LHRHA作用机制是与垂体促性腺激素释放激素的受体结合使促性腺激素分泌受抑制达到选择性药物垂体切除、全面抑制卵巢功能的目的使绝经前妇女体内雌激素达到绝经后妇女体内雌激素水平用药后患者停经。目前药物有戈舍瑞林诺雷德ZOLADEXGOSERRLIN、亮丙瑞林LEUPRORELIN抑那通。临床上应用的“双德”疗法是指每月1次诺雷德肌肉注射然后服用瑞宁得主要用于绝经前高危病人及复发、转移的乳腺癌病人。一般停止用药后月经可自然恢复。LHRHA的主要不良反应为停经综合征即更年期综合征表现为烦躁、忽冷忽热、易激动、失眠等。34孕酮类药物孕酮类药物的主要作用为拮抗雌激素对抗雌激素对乳腺及子宫内膜的作用。它抑制了垂体前叶分泌的催乳素发挥抗乳腺癌的作用。另外孕酮类药物可以促进蛋白质合成、改善食欲适用于晚期特别是有恶液质的病人。孕酮对绝经后激素受体阳性者疗效较好一般绝经年限越长疗效越好闭经10年以上者有效率达43而绝经5年以下者有效率仅为20。三苯氧胺治疗失败者应用孕酮治疗有效率达26而孕酮治疗失败后应用三苯氧胺有效率仅为05故孕酮常用作二线内分泌治疗药物。常用的药物有甲地孕酮美可治、宜利治MA和甲孕酮曼普斯同、倍恩MPA。一般认为甲地孕酮和甲孕酮作为内分泌治疗药物可达到与三苯氧胺同等疗效但由于毒副作用较多临床上主要作为进行性及复发、转移性乳腺癌的治疗用药。35雌激素雌激素治疗乳腺癌的作用机制是通过机体内分泌环境的改变而限制癌细胞的生长。雌激素常用于治疗绝经后5年以上患者尤以去势治疗有效而又复发恶化者效果较好对雌激素受体阳性者的有效率可达5560治疗皮肤、软组织转移有效率较高对内脏及骨骼转移有效率较低。目前临床应用的雌激素制剂为己烯雌酚雌激素的不良反应较多一部分还可造成肿瘤的发展现在已较少应用。36雄激素雄激素可抑制垂体的促生殖腺激素从而抑制滤泡刺激素及黄体生成素进而使乳腺组织萎缩。雄激素对晚期乳腺癌有一定的疗效对绝经后乳腺癌有效率达2031对受体阳性者有效率达46。雄激素治疗不受年龄的限制治疗骨转移效果较好有效率达30。雄激素治疗有效者平均生存期1820个月而无效者为710个月。常用的雄激素制剂有丙酸睾酮肌肉注射至出现男性化倾向。不良反应主要为男性化症状如声音变粗出现胡须等其他尚有高血钙和水钠潴留等患者常因此而被迫停药停药后上述毒副作用多可自行消失。4如何选择内分泌治疗在乳腺癌的治疗中内分泌治疗是除手术以外其他各种治疗方法中最古老的方法也是最常用的方法之一。内分泌治疗与化疗作用机制不同其副反应较化疗小维持时间较长患者有较好的生活质量。乳腺癌是激素依赖性肿瘤受雌激素及孕激素的调控。雌激素或孕激素受体阳性的病例应用内分泌治疗有较好的效果而ER、PR阴性效果差所以激素受体阴性者一般不考虑用内分泌治疗。同样如果以往用内分泌治疗对肿瘤有效疾病再进展的病例改用其他内分泌药物治疗其有效率还是比较高。内分泌药物的选择除了根据患者的年龄、病灶部位、手术到复发的间隔时间以及受体测定等因素外还要根据不同药物的作用机制以及副反应而定。以下几点可供选择内分泌治疗时参考1无论是绝经前或绝经后三苯氧胺是首选内分泌治疗药物因为它既经济效果又好用药期限一般为5年。5年后如果为绝经者可再序贯应用芳香