中国生物医药行业现状及前景

中国生物制药行业现状及前景行业现状我国生物技术药物的研究和开发起步较晚，直到70年代初才开始将DNA重组技术应用到医学上，但在国家产业政策特别是国家“863”高技术计划的大力支持下，使这一领域发展迅速，逐步缩短了与先进国家的差距，产品从无到有，基本上做至了国外有的我国也有，目前己有15种基因工程药物和若干种疫苗批准上市，另有十几种基因工程药物正在进行临床验证，还在研究中的药物数十种。国产基因工程药物的不断开发生产和上市，打破了国外生物制品长期垄断中国临床用药的局面。目前，国产干扰素的销售市场占有率已经超过了进口产品。我国首创的一种新型重组人干扰素并已具备向国外转让技术和承包工程的能力，新一代干扰素正在研制之中。我国目前登记在册的生物技术企业共有223家，但其业务真正涉及到基因工程的企业只有97家，其中已向上级部门申报基因药物、并登记立项的企业只有76家左右，而已经取得生产生物基因工程药物试产或生产批文的制药企业仅为52家。目前，国内市场上国产生物药品主要是基因乙肝疫苗、干扰素、白细胞介素2、GCSF增白细胞、重组链激酶、重组表皮生长因子等15种基因工程药物。TPA组织溶纤原激活剂、白介素3、重组人胰岛素、尿激酶等十几种多肽药品还进行临床I、期试验，单克隆抗体研制已由实验进入临床，B型血友病基因治疗已初步获得临床疗效，遗传病的基因诊断技术达到国际先进水平。重组凝乳酶等40多种基因工程新药正在进行开发研究。根据有关部门预测，未来我国生物技术药物年均增长率不低于25，到2006年总产值可达8392亿元人民币，利润可达3846亿元人民币。我国生物医药产业虽然发展较快，但也存在着严重的问题，突出的问题表现在研制开发力量薄弱，技术水平落后项目重复建设现象严重企业规模小，设备落后等几个方面。目前国内基因工程药物大多数是仿制而来，国外研制一个新药需要58年的时间，平均花费3亿美元，而我国仿制一个新药只需几百万元人民币，5年左右时间再加上生物药品的附加值相当高，如PCR诊断试剂成本仅十几元，但市场上却卖到一百多元，因此许多企业包括非制药类企业纷纷上马生物医药项目，造成了同一种产品多家生产的重复现象。我国生物技术制药公司虽然已有200多家，但真正取得基因工程药物生产文号的不足30家。全国生产基因工程药物的公司总销售额不及美国或日本一家中等公司的年产值。企业规模过小，无法形成规模经济参与国际竞争。“入世”以来对我国生物制药行业造成的冲击1、进口生物药品的冲击从进口关税的角度看，以前制剂药品进口的关税为20目前关税已经逐步下调，估计2010年内将减到65的水平。关税的下调使得国内的生物制药企业将失去靠关税政策保护下的竞争力。2、外资企业直接进入带来的冲击世界上很多生物制药企业都已直接或间接进入我国市场，它们不仅将自己获得批准的药品迅速来中国注册，同时将生产线建在中国境内生产，有的还将新药开发的临床试验移到中国境内来完成，这对国内相关企业造成很大的威胁。3、国外新药开发的冲击生物制药是一个需要高投入的新兴行业，1997年美国对生物工程的风险投资已超过500亿美元，而且每年追加的投资都在50亿美元以上。我国在生物制药研究上的资金投入严重不足，在新产品的研究上极其缺乏竞争力，新药开发进程缓慢。在国外，一项基因工程药物的研制就需耗资1亿美元甚至更多，而我国十几年来对生物制药的总投入还不到100亿元人民币。一但国外竞争对手抢先申报药品专利权，就会使国内的前期开发投资落空。4、外国公司市场开发的优势一个基因工程新药的市场开发需要很长的时间和大量的资金投入。由于欧美一些公司强大的资金实力，可以在市场开发上投入巨额资金，做大量的产品宣传，并可以在长时间不盈利的情况下继续生存，这是中国公司所无法相比的。5、知识产权的纷争由于我国国力有限，对新药研究开发资金投入不足，目前除科兴生物技术公司干扰素外，国内生产的大部分基因工程药物都是模仿而来，这将潜伏着巨大的危机。2001年以来，随着国外高科技产品在国内申请专利，欧美国家来我国申请专利越来越多，如EPO、GMCSF、TPA、EGF等。我国生物制药产业发展方向1、中草药及其有效生物活性成份的发酵生产。2、改造抗生素工艺技术。在目前各类药物中，抗生素用量最大，应研究采用基因工程与细胞工程技术和传统生产技术相结合的方法，选育优良菌种，研究并尽快使用大规模生产技术表霉素酰化酶固定技术工艺生产半合成表霉素。还应加快应用现代生产技术生产高效低毒的广谱抗生素。3、大力开发疫苗与酶诊断试剂。这方面我国已有一定基础，开发重点是乙肝基因疫苗与单克隆抗体诊断试剂。4、开发活性蛋白与多肽类药物。这方面的开发重点是干扰素、生活激素与TPA等。5、开发靶向药物，以开发肿瘤药物为重点。轻骑海药开发研制的抗肿瘤药物“紫杉醇”注射液就属于该类药物。它已于1998年7月正式投放市场。6、发展氨基酸工业和开发甾体激素。应用微生物转化法与酶固定化技术发展氨基酸工业和开发甾体激素，并对现在传统生产工艺进行改造。7、人源化的单克隆抗体的研究开发。目前的单克隆抗体，多为鼠源抗体，注入人体后会产生抗体抗抗体或激发免疫反应。目前国外己研究噬菌体抗体技术，嵌合抗体技术，基因工程抗体技术以解决人源化抗体问题。8、血液替代品的研究与开发。由于人血难免被各种病原体所污染，如爱滋病病毒及乙肝病毒等，通过输血而使患者感染爱滋病或乙型肝炎的案例时有发生，因此利用基因工程开发血液替代品引人注目。上海海济生物工程有限公司日前开发研制成功的基因工程血清白蛋白，给患者带来福音。9、人体基因组的研究。人体约有10万个基因，由30亿个核苷酸组成，美国从1991年起准备用15年时间，耗资30亿美元完成人体基因组测序计划。到目前人类巴克隆的基因还不到4000个，只占人体基因组的34。对人体基因组的研究将导致许多新药的开发。可以预计，21世纪从人体基因组中寻找开发各种新药物将是一个非常激动人心的壮举兽用生物制品概述兽用生物制品是根据免疫学原理，利用微生物、寄生虫及其代谢产物或免疫应答产物制备的一类物质。这类物质专供相应疾病的诊断、预防和治疗之用。从狭义上讲，可将用于畜禽疾病的诊断、检疫、治疗和免疫预防的诊断液、疫苗和抗血清统称为兽用生物制品。一、生物制品简史自11世纪起，我国就有峨嵋山人用天花病人的痂皮接种儿童鼻内或皮肤划痕以预防天花的记载，以后又相继传到日本和欧洲，这种种痘术被视为生物制品创制及主动免疫的雏型。1976年英国医生詹纳根据种痘术的启示，用牛痘浆或痘痂给人接种预防天花，发明了牛痘疫苗，在英语中也由牛痘（VACCINIA）而延伸为疫苗VACCINE）。其后，法国免疫学家巴斯德在1881年及其之后的工作中，用理化方法以及生物学方法，减低病原微生物毒力，相继研制成了用减毒株制成的炭疽芽孢苗、连续通过兔体获得的减毒狂犬病疫苗以及减毒禽霍乱和猪丹毒，为免疫学和生物制品学奠定了基础。1889年耶森等从白喉杆菌培养物滤液中分离到白喉菌素，免疫小鼠和家兔后在血清中发现有中和白喉菌素的物质，从而创制了抗毒素血清，用于治疗感染，使之获得被动免疫，这一血清学的发现为以后制备各种被动免疫血清提供了科学依据。贝菲福和科勒在1898年提出制造灭活苗的方法。罗曼在1923年用加热或福尔马林溶液使一些细菌的蛋白毒素（如破伤风毒素）失去毒性，但免疫原性不变，并命名为类毒素，用以免疫动物获得保护。此后，又相继研制出了明矾、氢氧化铝和矿物油等作佐剂，为提高生物制品的免疫效果起到了重要作用。值得一提的是活德菲等人在本世纪30年代用鸡胚增殖鸡痘病毒获得成功，首次成功地在实验室大量增殖病毒，为病毒疫苗的研制奠定了基础。冈德氏1949年又用鸡胚组织培养技术，为生物制品的研制开辟了一个新途径。1975年科勒和密尔斯坦又创造了淋巴细胞杂交瘤技术，从而使单克隆抗体的研制得到蓬勃发展。自20世纪80年代起基因工程技术迅速发展，获得了大量基因重组疫苗和遗传工程疫苗新制品，把生物制品的研制推向了现代高新技术领域。生物制品生产工艺中应用生物发酵法大量培养细菌、细胞培养法大量增殖病毒、真空冷冻干燥技术生产活疫苗等先进技术的应用，使生物制品的生产得到了很大的发展与提高。我国从1918年起便研制出了鼻疽菌素、牛瘟血清等，开创了我国兽医生物制品的新时代。1930年上海商检局设立了兽医生物制品研究机构，生产出了牛瘟、炭疽、猪瘟及禽霍乱等高免血清及牛痘、狂犬病组织苗等。继后南京中央农业实验所畜牧兽医系、广西家畜保育科、四川家畜保育所、兰州西北防疫处、江西农学院、中央畜牧实验所以及在全国先后建立的以生产抗血清和组织苗为主的血清厂，生产为数不多的抗血清和几种疫苗。到1950年，全国共有9个兽医生物药品厂，年生产生物制品3500余万毫升，1952年组建了国家兽医生物制品监察所，制定出了我国第一部兽医生物药品制造及检验规程，及至80年代末，全国已有29个兽医生物制品厂，年产量达90亿毫升以上，从业人员超过万名，截止1993年国家批准的兽医生物制品标准已达138种。二、兽用生物制品分类生物制品由于微生物种类、动物种类、制备方法、毒株性状、应用对象等不同而品种繁杂。按其性质、用途和制造方法可分为疫苗、类毒素、诊断制剂、抗血清、微生态制剂等几大类。我们在此只对防制动物疫病的重要生物制品疫苗进行讨论。有关疫苗的几个慨念疫苗凡具有良好免疫原性的微生物，经繁殖和处理后制成的制品，接种动物后能产生相应免疫力、能预防疾病的一类生物制剂均称为疫苗，包括细菌性疫苗、病毒性疫苗，以及寄生虫疫苗。灭活疫苗又称死疫苗，是以含有细菌或病毒的材料利用物理或化学的方法处理，使其丧失感染性和毒性而保持有免疫原性，并结合相应的佐剂，接种动物后能产生自动免疫、预防疫病的一类生物制品。如禽霍乱组织灭活苗，新城疫油乳剂灭活苗等。弱毒疫苗又称活疫苗，是微生物的自然强毒株通过物理的、化学的和生物学的方法，连续传代，使其对原宿主动物丧失致病力，或只引起亚临诊感染，但仍保持良好的免疫原性、遗传特性的毒株，用以制备的疫苗，如猪瘟兔化弱毒疫苗、传染性支气管炎弱毒苗等。此外，从自然界筛选的自然弱毒株若同样具有上述遗传特性，也同样可以制备弱毒疫苗。如鸡新城疫系苗、禽霍乱“1010”弱毒菌苗等。单价疫苗利用一种微生物菌（毒）株或同一种微生物中的单一血清型菌（毒）株的培养物制备的疫苗。如新城疫I系苗、传染性支气管炎H120弱毒苗、鸡马立克氏病CVI1988苗等。多价疫苗用同一种微生物中若干血清型菌（毒）株的增殖培养物制备的疫苗，如鸡马立克氏病多价苗（SB1HVT）、口蹄疫A、O型鼠化弱毒疫苗等。多联疫苗凡由两种或两种以上的不同微生物培养物，按免疫学原理、方法组合而成。接种动物后能产生针对相应疾病的免疫保护，具有减少接种次数、免疫效果确定等优点，是一针防多病的生物制剂。如鸡新城疫、传染性支气管炎、减蛋综合症三联油乳剂灭活苗等。同源疫苗是指利用同种、同型或同源微生物株制备的，而又用于同种类动物预防疾病的疫苗。如猪瘟兔化弱毒疫苗。异源疫苗用不同种微生物制备的疫苗，接种动物后能使其获得对疫苗中不含有的病原体产生抵抗力，如火鸡疱疹病毒免疫鸡后，能够防制马立克氏病。用同一种中一种型（生物型或动物源）微生物种毒制备的疫苗，接种动物后能使其获得对异型病原体的抵抗力。如接种猪型布氏杆菌弱毒苗后能使牛获得对牛型布氏杆菌病的免疫力。亚单位疫苗微生物经物理和化学方法处理，除去无效的毒性成份，提取其有效抗原部分，如细菌的荚膜、鞭毛，病毒的囊膜、衣壳蛋白等，经提取后制备不同的亚单位疫苗，如大肠杆菌K88、K99疫苗等，禽巴氏杆菌荚膜多糖苗等。通过基因工程方法由载体表达的微生物免疫原基因产物，经提取后制备的疫苗，如鸡传染性贫血基因工程亚单位苗。基因重组疫苗病毒微生物的免疫原基因，通过分子生物方法将其分离，然后与载体DNA相连接，实现遗传性状的转移与重新组合，再经载体将目的基因带进受体进行正常复制与表达，获得增殖培养物供制苗用，或直接将活载体接种宿主动物，直接在其体内表达抗原，诱导免疫反应，如以鸡痘病毒为载体的重组新城疫活疫苗，这类疫苗是目前的主要研究方向。基因缺失疫苗应用基因操作技术，将病原微生物中与致病性有关的毒力基因序列除去或失性，使之成为无毒株或弱毒株，但仍保持有良好的免疫原性。这种基因缺失株稳定性好，不会因传代复制而恢复毒力，如传染性喉气管炎基因缺失苗。核酸疫苗是指将一种病原微生物的免疫原基因，经质粒载体DNA接种给动物，能在动物体细胞中经转录转译合成抗原物质，刺激被免疫动物产生保护性免疫应答。它能通过主要组织相容性I类和II类抗原的途径提供给动物免疫系统而激起体液免疫应答和细胞免疫应答，故既具有亚单位疫苗或灭活疫苗的安全性，又具有活疫苗的免疫全面的优点，这也是未来发展的趋势。三、我国兽用生物制品目前的状况解放后，我国曾使用疫苗消灭了牛瘟和牛肺疫。享誉世界的我国C侏猪瘟弱毒苗是我国兽医科学工作者为全世界所做出的伟大贡献之一，许多国家使用该疫苗后消灭了猪瘟，我国也因此苗的普通使用而控制信了疫情。C是CHINA的第一个字母，是中国株的缩写。马传染性贫血弱毒苗是我国兽医科技工作者的又一创举，它是世界上第一种逆转录病毒疫苗，获国家科技进步一等全国大会战，在很短的时间里开发出了火鸡疱疹病毒疫苗，为马立克氏病的控制作出了很大贡献。进入八十年代以来，由于研究经费减少等多方面的原因，兽用疫苗特别是禽用疫苗的研究和开发成为了大热门，趋者如过江之鲫，一方面由于疫苗的开发在一定程度上缓解了科研经费的不足，另一方面工作人员也因此得到了一定的实惠，改善了生活。加上一些高等院校的研究生在学位论文选题时，通常选择素材相对便宜、经费消耗少、周期短的禽病方面的研究。一些原不具备禽病研究条件和研究基础的单位甚至一些管理部门也纷纷加入到其中来，使禽用疫苗的开发白热化，生产上、销售上的无序性和短期行为使原本相对稳定的疫苗供求关系一片混乱。1兽用疫苗方面（1）常规疫苗从数量上看，2000年仅禽苗就为397亿羽份，加上大专院校和科研单位生产车间生产的大约200亿头（羽）份，总量达到600多亿头羽份，发展速度之快令人难以想象。在技术进步方面，主要表现为生产环境有了较大改善近10年来，农业部已相继出台了一系列兽药管理政策和技术措施，对兽用生物药厂提出了按GMP管理的要求，并规定了2005年所有生产企业必须达到GMP标准。活疫苗冻干工艺基本完善。较好的解决了灭活疫苗的配苗佐剂和乳化工艺问题。疫苗品种方面从1987年到现在的近15年间，共计批准新生物制品134个品种，超过了在此之前所有生物制品的总和。在生产疫苗用原材料和检验用培养基及实验动物上逐渐实现标准化和规范化。在疫苗的质量方面1999年以后的连续三年抽检合格率都在95左右。除此以外，在细胞培养技术，生物发酵工艺，抗原浓缩技术及产品质量检测技术等方面都有明显的技术进步。（2）基因工程疫苗由中国军事医学科学院等单位将猪致病性大肠杆菌的K88、K99柔毛质粒导入非致病性大肠杆菌，成功地制备成双价大肠杆菌疫苗。华中农业大学、四川农业大学已成功研究出猪伪狂犬病基因缺失疫苗；宁夏大学研究出的犊牛、羔羊腹泻双价基因工程疫苗已获批准生产；哈尔滨兽医研究所构建的鸡传染性喉气管炎病毒GB基因的重组禽痘病毒疫苗、上海复旦大学合成的口蹄疫多肽疫苗已进入田间安全试验阶段。此外，扬州大学农学院构建了马立克氏病毒GB基因的重组禽痘病毒。哈尔滨兽医研究所利用杆状病毒表达的禽流感病毒HS亚型血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）基因的亚单位疫苗及以脂质体转染技术构建的H7亚型禽流感病毒、血凝性基因重组的鸡痘病毒，均能使鸡产生良好的免疫保护作用。HS和H7亚型HA基因重组禽痘病毒载体疫苗也即将获得成功。2生物技术在诊断试剂和诊断方法上的应用（1）单克隆抗体我国已有20多个单位分别建立了针对哺乳动物的12种病毒、禽类的9种病毒、各种动物的12种病原细菌、10种寄生虫及一些微生物毒素和其他可能用于疫病诊断的数百个杂交瘤细胞株，单抗的种类已覆盖了大多数畜禽传染病。（2）核酸探针该技术是80年代初期发展起来的一种基因诊断技术，与传统病原分离和血清学方法相比，它具有简便、快速、高度特异的优点。（3）聚合酶链反应（PCR）PCR技术是诞生于80年代的一项体外酶促扩增DNA新技术，具有特异性强、敏感性高、操作简便、节省时间等优点，现已用于生物学科的各个领域，它可以将被检样品中单拷贝基因序列扩增到毫克水平。我国对生物制品的管理历来比较严格，早在50年代，在总结国内外研制生物制品的基础上，有关部门便组织制订了我国第一部兽医生物制品制造及检验规程，加强对生产用菌（毒）种的选育与管理，规范了疫苗生产，也从而促进了畜禽疫病的防制研究，各种新型活疫苗和灭活疫苗不断研制成功。至70年代，农业部原部长何康又颁发了五号部长令对生物制品的中试、生产和规程审定作了详尽的规定，从而规范了生物制品的研制质量要求和标准化。兽医生物制品监察制度，是对生产过程监督、全面检验与考核制品的依据。与规程同时设立的中国兽药监察所，负责监督制度的执行和产品的抽检，其后又成立了农业部兽用生物制品规程委员会，负责制定兽用生物制品生产及检验的国家标准。96年5月，农业部原部长刘江又颁发了6号部长令针对兽医用生物制品的生产与经营又作出了许多明确规定，从而使生物制品的管理进一步走向规范化。四、当前我国生物制品生产与管理中存在的问题近年来，随着我国畜牧业的不断发展，畜禽品种和数量有了很大幅度的增加，与此同时，我国畜禽疾病的种类和发生频率也大大增加，就养禽业而言，几乎是每年新增加一个病。养禽发达国家的死亡与淘汰率为8左右，而我国的死淘率达20，造成了巨大的经济损失，一方面老疫病未能控制，另一方面一些新病又在不断增加，其中新增加的大多为传染性疾病。（一）就总的技术状况而言，存在的主要问题表现在以下几个方面1冻干活疫苗方面目前在技术上存在的主要问题是耐热保护剂的问题还没有完全解决。2灭活疫苗方面我国目前配置油佐剂的矿物油标准不规范，存在着明显的安全问题。3制苗用原材料使用标准的控制方面存在最主要的问题是禽用活病毒疫苗制苗用鸡胚的标准上。一是外源病原的污染问题。这种污染既有细菌、支原体，也有病毒。二是鸡胚中的母源抗体可干扰接种疫苗病毒的繁殖，直接影响疫苗的质量。4在生产环境和管理方面距真正GMP标准还相差甚远。具备GMP生产车间是前提，良好的管理是关键。（二）生产厂家缺乏新品开发力量，新产品开发不力对传染性疾病而言，最好的防制方法就是疫苗接种，而我国各大生产厂家过去均偏重于生产家畜疫苗，家禽疫苗生产的品种相对较少，除了以往的常规疫苗外，新产品的品种较少，远不能适合当前养禽业的需要，这主要是由于生产厂家对新品种的研制开发力度不大，科研力量严重缺乏所致。他们在与高等院校、科研单位生物制品，并未有多少转到专业厂家生产，相反，倒是各高等院校、科研单位将其留下自主开发。对外出口的畜禽产品通常由于药物残留量过高而影响外贸，这说明在细菌疫苗和寄生虫疫苗等方面的研究亟待加强。（三）科研单位经费严重不足，靠开发生物制品进行支撑随着科研体制改革的不断深入，原来计划经济条件下那种靠吃皇粮生活的科研院所的事业经费正在不断减少，以致于最终将“断奶”。在这种生存难以为继的情况之下，许多单位纷纷把目光转向生物制品的开发，以往有基础的上，没有基础的也上，正是在高利润的驱使下，生物制品的开发非常“红火”，各种产品充斥市场，良莠不均，质量不够稳定，免疫失败事故频发。再看看这些单位的生产场所，绝大部分是“作坊式”的，生物制品对生产环境的高要求在这里被降低了。因此，农业部出台了6号部长令，目的是为了对这种无序状态进行纠正，规范生产和管理，使其走上有序的轨道。农业部曾规定，只有获得新兽药证书的新产品的单位方能建立自己的中试车间，生产者应执行GMP标准。GMP是GOODMANUFACTURINGPRACTICE的缩写，即“良好的生产规范”，是兽药企业管理生产和质量控制的基本准则，适用于兽药生产的全过程，着重对兽药的生产过程进行质量控制，目的在于消灭生产过程中任何影响兽药质量的隐患，确保产品的一致性，使之符合规定的质量标准。GMP的内容包括硬件方面如厂房建设、设备、仪器、环保设施、仓库、实验动物、原材料等；软件方面如管理、生产工艺、规章制度、档案记录、检验程序与规程、人员素质和培训制度等诸如此类都有非常明细的要求。目前不少高等院校、科研单位都已经建成或正在准备建设GMP标准的中试车间，目的是为了保住生物制品开发这一块。但从各个单位的实际情况看，动用数丰万元建一间厂房，不管对于谁来讲都是一种不轻松的负担，然而现在已通过农业部验收的那些单位，若是按照GMP标准进行生产操作，又能生产几种规程产品生产用原料也必须符合GMP的要求，如禽苗，必须用SPF鸡蛋来生产，这种高成本必将使产品的价格飙升，在市场上的竞争力又将如何现今的我国畜禽疫病情势是否一定要用GMP标准产品我国老百姓是否能够接受高价位的疫苗这些问题都是不可避免的。按GMP标准来生产为数不多品种的做法，这本身是不经济的做法，高的投入未必有高的回报，那么为什么又有那么多单位趋之若鹜呢说白了，目的是想“打擦边球”，是想以GMP车间之名，搭车生产其它产品，这也许是其真实目的。（四）目前生物制品统一管理所遇到的问题按照6号部长令的要求，生物制品的销售应由各省畜牧兽医系统进行统一管理、统一进货、统一发放，这对于规范管理具有积极意义。但原先那种无序生产阶段所形成的供求关系也非一日所能打断的，况且目前生物制品的单价普遍较低，再回到统管时那种较高的价位可能有一定的难度，这也是目前管理中的难度之一。另外，有些省在执行6号令的过程中存在一些偏差，认为本省生产或某些部属单位生产的为“合法的”产品，其它则视同“非法”，予以没收，更有一些部门将没收的产品再次出售来获取“无本之利”，这不能不使人想到地方“保护主义”这一概念。因此，笔者认为管理应该加强，但不可偏废，应该使那些高质的、符合标准的产品有一个比较顺畅的市场环境，这也是符合社会主义商品经济的原则的。（五）国外产品的大量流入，严重冲击着民族工业自80年代中后期以来，几乎全世界各大兽用生物制口品制造公司均打入了中国市场，他们看到了中国这个全世界最大的禽用生物制品市场，不遗余力地销售他们的各种产品。凭心而论，国外公司特别是一些著名公司生产的生物制品，在其质量及售后服务上确实可靠，用户的信任度也比较高，但国外产品的价格并非所有的养殖单位所能承受得起的。例如，鸡败血霉形体油乳剂苗，国外公司市场零售价为080元/只，而国内开发的只有015元/只，价格殊异。从正常渠道进口的疫苗国内尚能接受，但期间也充斥着大量走私货，这给国家带来的经济损失巨大，也严重冲击了民族工业的发展，在这方面，我们的管理部门应花大力气整治。（六）兽用生物制品方面的低水平重复研究目前，特别是前几年，在国内的一些科研院所、高等院校，纷纷立题进行禽用疫苗的研制，特别是在灭活苗方面似乎形成一定的模式，新制品“层出不穷”，虽然不乏高水准的产品，但大多数并无新意，功利之心，溢于言表。随手翻看专业杂志，有关这方面的研究报道不时跃然于目。这种低水平的重复一方面为了创收，一方面也是为了竞争“新兽药证书”，当然也与研究者对我国目前已经有哪些疫苗已有新兽药证书，而哪些没有并不清楚有很大关系，能否请兽药监察部门将这些疫苗品种进行公布，这样也许会减少一些不必要的重复研究。低水平的重复研究也是一种对资源的严重浪花费。五、21世纪兽用生物制品发展趋势1改善和提高现有传统疫苗的质量，改进品种结构（1）由于超强毒和变异毒株的出现，用目前的鸡MD、IBD、IB等传统疫苗预防接种难以起到很好的免疫保护作用，常常造成免疫失败。因此，根据疾病流行特点，研制新一代更有效的多血清型或亚型的疫苗将是发展的方向。另一方面是一些毒力偏强的疫苗将严格限制使用或禁止使用。需要通过新技术研制出毒力更弱、更为安全稳定的疫苗。（2）多联高效灭活疫苗将越来越受欢迎。迫切需要研究开发多联多价疫苗，以达到一针防多病的目的。多联高效灭活疫苗生产的关键技术是提高抗原浓度（包括提高培养物中抗原产量或解决抗原浓缩技术）、提高佐剂质量、优化乳化技术等。如何应用现代技术解决灭活疫苗中存在的问题是当前面临的一个重要课题。（3）新型的细菌疫苗、寄生虫虫苗及调节体内正常菌群及免疫机能的微生态制剂的研制开发将成为新的热点。为了有效解决动物体内药物残留的问题，市场上迫切需要安全有效的疫苗用于预防接种，以此取代不必要的大量滥用药物。另外，为了减少耐药菌株的产生及药物治疗对细菌性活疫苗免疫效力的影响，在加强生物安全控制的同时，应积极研制和大力提倡使用能调整动物肠道正常菌群，提高机体抗病力的微生态制剂。2新品种疫苗的研究与开发是当务之急近些年来，一些严重危害养殖业的传染病，如鸡传染性贫血、网状内皮组织增生病、鸡淋巴细胞白血病（特别是以侵害肉鸡为主的I型白血病）、传染性腺胃炎、猪繁殖与呼吸障碍综合症、传染性脑脊髓炎、猪细小病毒病以及断奶仔猪多系统衰竭综合症等相继传入我国，已给我国养殖业造成了巨大的经济损失。为了预防控制这些疾病和更多的新病，根据各种疾病的流行特点和免疫机理研制出安全有效的疫苗，将成为当前和今后相当一段时间的主要研究任务。3以现代分子生物学和免疫学技术为基础，研究开发兽用新型疫苗是21世纪的主导方向随着生物技术的不断进步，分子生物学、分子免疫学、分子遗传学的研究取得进展与基因工程技术的应用，21世纪我国疫苗研制将会发生革命性的变化。以分子生物学技术为基础的新一代兽用疫苗将会大范围投放市场，这些疫苗以基因工程疫苗为主体，包括亚单位疫苗、合成肽苗、抗独特型抗体疫苗、基因缺失疫苗、活载体疫苗、转基因植物可食疫苗以及核酸疫苗。（1）重组亚单位疫苗。直接从病原提取纯化的亚单位疫苗的制作成本较高，生产的抗原有限，通过基因重组技术，利用异源宿主系统高效表达外源基因为亚单位疫苗的开发提供了一条可行的途径。将具有免疫原性的抗原决定簇的基因编码片段插入到合适的表达质粒中，并在病毒、细菌、酵母、昆虫细胞中高效稳定表达曰蚬碳际跎罅靠乖源酥票赋芍缓庖咴缘难堑灰呙纭美嘁呙绮缓虏蜃拥暮怂岢煞郑踩煽俊（2）合成多肽疫苗。应用当今飞速发展的计算机软件分析和生物信息学技术，从蛋白的一级结构结合单克隆抗体分析等技术可以推导出该蛋白的主要表位，并用化学方法合成这一多肽作为抗原，它们的特点是纯度高、稳定。由于它只能线性表达，不能折叠，因此只适应于线性病毒病。（3）抗独特型抗体疫苗。抗独特型抗体疫苗的优点是安全、稳定，不存在其它类型疫苗抗原来源困难，也没有合成多肽基因克隆表达抗原的缺陷型构像等问题，在某种程度上可以弥补重组疫苗和合成肽疫苗的不足。由于只针对单一抗原决定簇，所以不会有其它副作用，但这也是此种疫苗的缺点。（4）基因缺失疫苗。缺失与毒力相关的基因是发展活疫苗的理想途径之一，其突出的优点是疫苗毒力不会返强而免疫原性不发生变化，这一领域十分活跃，具有广泛的发展前景。为了提高常规疫苗的安全性，新一代人工基因定位缺失弱毒疫苗的研究已取得重大进展，有的疫苗已投放市场使用。（5）重组活载体疫苗。以病毒或细菌为载体导入外来病原的保护性抗原基因，制成的重组活载体疫苗可同时启动机体细胞免疫和体液免疫，克服了亚单位疫苗和灭活疫苗的不足，同时也不存在毒力返强的问题。另一最大优点是活载体疫苗可以同时表达多种抗原，制成多价或多联疫苗，既解决了现有多联疫苗的制造工艺难题，又能一针防多病。该疫苗的不足是如果使用的是同一载体，在进行第二次免疫时，第一次免疫产生的抗体对第二次接种的抗原有很强的中和作用，因此不宜进行两次免疫。解决这一问题的办法是将两次免疫使用的载体加以区别。（6）转基因植物疫苗。转基因植物疫苗实际上是重组DNA疫苗的一种，但是由于生产疫苗的系统由大肠杆菌和酵母菌换成了高等植物，这就有了重大意义。特别是转基因植物口服疫苗的优势非常明显，如有的植物是可以生食的，例如黄瓜、胡萝卜和番茄等，有的植物可以作为饲料，如玉米、大豆等，合适的抗原基因只要在该植物可食用部位的器官特异表达的启动子的驱动下，经转化得到的转基因植物即可直接用于畜禽的口服免疫。转基因的植物疫苗具有效果好、成本低、易于保存和免疫接种方便等优点，因此特别适合于包括中国在内的发展中国家的需要。（7）核酸疫苗。也称基因疫苗或DNA疫苗，是随着基因治疗而发展起来的第三代疫苗。它是将外源病原的保护性抗原基因与细菌的DNA或病毒的DNA连接后直接导入动物体内，在机体内表达相应抗原，诱导机体免疫系统产生对相应抗原的免疫保护作用。核酸疫苗有许多优点，如制造简便、生产速度快、成本低、客易控制质量、免疫期长、热稳定性好、便于贮藏和运输，能同时刺激B细胞产生体液免疫、刺激T细胞产生细胞，无感染因子等。4与疫苗直接相关的新型佐剂、免疫增强剂、活疫苗耐热保护剂的研究开发将成为热门优良的免疫性剂和免疫增强剂是提高传统疫苗和基因工程疫苗免疫效力必不可少的，特别是基因工程疫苗，因其免疫原性相对弱些，更需要好佐剂予以辅之。（1）新型佐剂。脂质体。MF59佐剂。免疫刺激复合物佐剂。油佐剂。2）免疫增强剂。免疫增强剂根据其来源可分为生物产物和人工合成化合物两大类，进一步可细分为生理产生、微生物来源的物质、植物来源物质及人工合成的化合物。（3）活疫苗耐热保护剂。最近，中国兽药监察所已成功地研究出猪瘟、鸡新城疫、马立克氏病等病毒活疫苗的耐热保护剂。这一重大突破为我国活疫苗实现在210下保存运输提供了可靠的保证。5随着新技术、新材料、新方法的出现，诊断制品的研制将进入异常活跃的时代（1）以杂交瘤技术生产的鼠原单克隆抗体滴度高、特异性强，因此，对某些常规血清学难以检测的致病因素的单克隆抗体要进行系统开发，以区别疫苗接种和野毒感染；以鉴别多联多价疫苗中的各不同毒（菌）株，对兽用生物制品的质量检测和流行病学的调查都具有重要的意义。（2）以分子生物学为基础的DNA探针，聚合酶链反应（PCR）等高度灵敏的检测方法简单化、实用化、商品化，也是疾病诊断的发展方向。（3）细胞免疫的快速诊断方法将广泛应用于试验检测。医学生物制品学生物制品概述人类在生活实践中经过长期无数经验的积累，逐渐认识到凡患过某种传染病的人，恢复健康后，一般就不会再患同样的疾病了，即获得该病的抵抗力。我国最先给人体接种人痘预防天花，创造了“以毒攻毒“的预防方法。虽然这种方法不无危险之处，却为预防医学开辟了道路。当18世纪天花在英国流行时，曾猖獗一时。牛痘是牛的一种天然轻性传染病，发病时除体温上升、食欲减低外，在牛的乳房及奶脐间发生水疱和脓疱，挤奶时可经伤痕而传染至人的手指部位。奇怪的是凡患过牛痘的人就不会再患天花了，这是英国伦敦西部的农民在生产实践中获得的经验。到18世纪末，英国青年医生EDWARDJENNER于1796年5月14日进行了一次具有历史意义的研究观察，他从一位患牛痘的挤奶女工手上出现的痘疮中取出痘浆，接种于一名8岁儿童的胳膊上，两个月后再接种人的天花脓疮浆，结果未见发生天花。接种牛痘苗预防天花的方法很快普及全世界，经过一百多年的努力，世界卫生组织于1980年5月宣告全球消灭天花了。JENNER的创造性发明，为人类预防和消灭天花做出了卓越的贡献。19世纪德国人ROBERTKCCH（1876）首先发明细菌分离培养法，从此陆续发现各种致病菌。1877年法国人LOUISPASTEUR首先发现用降低了有致病力的鸡霍乱菌、炭疽菌注射动物之后，这些动物能抵抗相应强毒菌的感染攻击。接着用狂犬病固定毒预防狂犬病也获得成功。从此，人工减毒或疫苗的研究不断发展，迄今不衰。但是有些微生物的毒力不易减弱，或毒力减弱后就失去了免疫原性，或减弱后有“故态复萌“返祖的危险，因此不得不另想办法。1886年SALMONSMITH发现加热杀死的强毒猪霍乱杆菌，仍具有很好的免疫原性，随后鼠疫、霍乱、伤寒、百日咳等死菌疫苗相继问世。有的细菌如白喉和破伤风的致病因子不在菌体本身，而在于细菌所产生的毒素。毒素虽然是很好的抗原，但因其毒性太强，不能注入人体。1923年法国人RAMON发明用甲醛解毒的方法，把白喉和破伤风毒素等变成无毒而有免疫原性的类毒素。VONBEHRING发现在已获得免疫的动物血清中含有免疫物质，如果把这样的免疫血清移注给正常动物，即能使后者获得对相应疾病的抵抗力，因而创造了血清疗法。现在已知免疫血清、抗毒素中含有的免疫物质主要是免疫球蛋白。19481950年ENDERS等用人胚胎非神经组织培养脊髓灰质炎获得成功，随后细胞培养病毒技术得到飞速发展，病毒学突飞猛进，培养出多种病毒，病毒性疫苗不断诞生，丰富了与传染病作斗争的武器库。以上免疫制剂主要是预防疫病之用，故称疫苗。这就是生物制品的诞生。用于治疗疫病的动物免疫血清称为免疫血清，简称血清。我国第一所生物制品研究所的前身就称中央防疫处，英文称为NATIONALVACCINESERUMINSTITUTE（国立疫苗血清研究所）。随着疫苗的品种日益增多，不仅有用于预防和治疗各种传染病的疫苗和免疫血清，还有各种用途的人血液制剂，以及种类繁多的用于免疫实验的各种诊断试剂，这些免疫制剂统称生物制品，但不包括抗生素和激素等。目前认为凡是从微生物、原虫、动物或人体材料直接制备或用现代生物技术、化学方法制成，作为预防、治疗、诊断特定传染病或其他疾病的制剂，统称生物制品。在百年历史过程中，生物制品在预防医学中发挥了巨大作用，但是生物制品尚缺乏系统的理论基础，长期停留于经验性的传统生产方式。直至20实际末随着微生物学、免疫学和分子生物学的进展，对微生物遗传、代谢和抗原结构有了较深入的了解，对免疫球蛋白的结构、各种免疫活性细胞的功能，以及各种细胞因子的发现，对抗体形成的遗传基础和网络学说逐步得到阐明，分子生物学对保护性抗原基因的研究等等，促使以微生物学和免疫学为基础发展起来的生物制品逐步形成一门独立学科医学生物制品学（BIOLOGICALSINMEDICINE）。病毒性肝炎的预防北京佑安医院李素英我国是病毒性肝炎的高发区，HBSAG携带者占我国总人口的810。尽管病毒性肝炎流行范围广泛，传染性很强，严重危害人民健康，但许多人对肝炎预防知识了解甚少，加之许多医疗机构消毒隔离措施不利，致使肝炎发病率居高不下，且暴发时有发生。因此，宣传预防知识，做好消毒隔离，积极防治病毒性肝炎，是我国医务工作者的重要任务。1病毒性肝炎的分型及病原学目前认为，病毒性肝炎至少有五型，即甲型、乙型、丙型、丁型、戊型，均由肝炎病毒引起。乙型肝炎为DNA病毒，其余四项均为RNA病毒感染所致。2传染源及传播途径21甲肝传染源是急性期病人和亚临床感染者，无持续病毒携带者。甲肝的传播途径主要通过粪口传播途径即感染甲型肝炎病毒（HAV）的人，在潜伏期的最后10天至发病后的2周内，粪便中可排出大量病毒。带有病毒的粪便不经妥善消毒处理，可污染水源、蔬菜、食物、用品等。食入污染的食物、水源或与病人密切接触可造成甲肝的暴发流行，学龄前及学龄儿童是主要易感者。22乙肝传染源是病人和无症状HBSAG携带者，病毒可通过血液、精液、阴道分泌物、唾液、乳汁、月经、泪液、尿、汗等排出体外，尤以血液、精液、阴道分泌物、唾液、月经最受重视。乙型肝炎的传播途径主要有以下三种221母婴围产期传播。HBSAG携带者的母亲可在孕期经胎盘将病毒传播给胎儿，也可在分娩时经产道传播给新生儿，或在分娩后经喂养传播给婴儿，分娩期产程传播途径占绝大多数。222医源性传播。多见于输入乙肝病毒阳性者血液和血制品，也可通过被血液或其他体液污染的医疗器械传播。223性传播和皮肤粘膜破损造成的密切接触传播。224吸毒者共用注射器注射毒品传播。23丙肝传染源主要为急慢性临床型、亚临床型病人以及无症状携带者。丙肝的传播途径为血液、血制品、性接触传播、母婴传播和日常生活接触传播。24丁型肝炎的传染源为急慢性丁型肝炎患者以及HDV携带者。其传播途径为血液、血制品、日常生活接触传播和围产期传播。25戊型肝炎的传染源主要是潜伏期末期和急性期的病人。其传播途径与甲肝相似，主要通过病毒感染的水源、食物以及日常生活密切接触传播。3病毒性肝炎的预防31家庭中肝炎的预防家庭中若发现可疑肝炎病人或经体检有病毒携带者，应及时去医院诊治。如确诊为肝炎者，应住院或按医生的意见进行治疗。病人住院后家庭内病人用过的被褥、衣物等，可放在日光下爆晒半小时以上或用有效氯500MG/L含氯消毒剂（次氯酸钠、84消毒液、SF消洗灵等）浸泡消毒20分钟后洗涤；病人接触的物体表面也可用上述浓度的含氯消毒剂进行消毒，滞留10分钟后再用清水擦拭一遍；病人用过的餐具等可煮沸消毒30分钟。乙肝患者或乙肝病毒携带者的同家密切接触者，均应去医院筛查HBSAG、抗HBS和抗HBC后，对阴性者0、1、6月程序接种乙肝疫苗，剂量为301010（G）。甲肝患者同家密切接触者一定把住病从口入这一关，注意饮食卫生和餐具消毒以及家庭厕所马桶的消毒，并注射甲肝疫苗进行特异性预防。32公共场所肝炎的预防集体食堂、饭店、学校、托幼机构等餐饮人员要定期体检，不采购不洁食品，有条件尽量提供一次性卫生餐具。集体单位一旦发现甲肝患者应立即隔离病人，积极进行卫生宣教，并对其所接触物品进行彻底消毒。如可疑甲肝爆发，应对密切接触者于710天内注射免疫球蛋白（SIG）（002012ML/KG）及甲肝疫苗。33医院内肝炎的预防331有条件的医院，甲肝、戊肝应与其他三型肝炎分开收容，做到严格隔离病人，重视污染物品的彻底消毒。被病人血液、体液污染的医疗用品等应采用高效消毒剂浸泡消毒或高压灭菌，无保留价值的废弃物应焚烧消毒。332经常接触乙肝病人血液、分泌物等科室的高危医务人员，应筛查HBSAG、抗HBS和抗HBC，如三项均为阴性，应视为易感者，应及时物0、1、6月接种乙肝疫苗，剂量为301010（G）。如被肝炎病人污染的注射器及锐器刺伤，应立即（当天）和12月各注射一针乙肝免疫球蛋白（HBIG）。333对孕妇应常规检查肝功能和HBSAG，在妊娠2836周有条件应进一步检查HBEAG，如HBSAG或HBEAG阳性母亲的新生儿，应于生后注射乙肝免疫球蛋白及乙肝疫苗，进行母婴垂直传播阻断。对HBSAG阴性母亲亦应按规定程序（0、1、6月接种201010G疫苗）进行免疫。李素英（LISUYING），女，1953年3月28日生。北京市人，1977年北京第二医学院（现首都医科大学）儿科系毕业，现任北京佑安医院副任医师。主要从事消毒学和医院感染学的教学医院感染管理；传染病医院感染状况病原菌及抗生素应用调查分析；重症肝病合并医院感染败血症50例分析；兼职医院感染监控人员的作用；医院环境卫生监测分析；微波在医院消毒中的应用等。预防风疹优生优育北京生物制品研究所研究员迮文远风疹，是由风疹病毒引起的经呼吸道传播的急性传染病。临床上分为两种类型一是后天获得性风疹，多发于学龄前儿童，临床症状一般是一过性发热、皮疹、耳后淋巴结肿大、头痛、厌食、结膜炎、咳嗽等症状，病程天痊愈。偶有并发肺炎、心肌炎、脑炎者则病情较重。另一种类型是育龄期妇女在妊娠早期（前个月）感染了风疹，病毒侵犯胚胎，随着胚胎细胞的分化，致使胎儿多器官发生以先天性缺陷为主的称为先天性风疹综合征。主要临床表现为新生儿先天性心脏病、白内障、先天性耳聋、智力低下、发育迟缓、小头儿等。也有的孕妇感染风疹病毒后出现流产、早产、死胎。据许多国家文献报导，先天性风疹综合症的发病率约为052/1000活产儿。若不预防先天性风疹综合症，就意味着在我国每年要有数以万计的畸形儿降生人世，这对家庭和社会都是极大的不幸。对风疹的预防，现今已有安全有效的疫苗，在工业化国家，上世纪60年代预防风疹的疫苗已广为应用，两种类型的风疹已得到控制。我国90年代初研制成功的减毒风疹活疫苗已在国内广为应用，收到良好的预防效果，如上海市早期使用国产风疹疫苗后，现今风疹已完全控制。现在国外默沙东、史克必成两公司产品麻疹、风疹、腮腺炎三价疫苗（）也获准在我国上市。我国国产麻疹、风疹、腮腺炎三价疫苗也即将面市。对儿童用风疹疫苗可控制后天获得性风疹的流行，减少众多易感人群，既保护了儿童免于发病，也切断自然界风疹病毒的循环，从而间接地保护了育龄期妇女免于孕期感染而致先天性风疹综合征的危险性，从而达到优生优育。对疫苗的应用方法，在经济水平较发达地区的儿童在按国家计划免疫程序月龄接种麻疹疫苗后，1218月龄再接种一剂疫苗，既保证了对单价麻疹疫苗免疫的可靠性，又预防了风疹和流行性腮腺炎。在经济水平相对滞后的地方，可在1218月龄时分两次或一次在不同部位接种单价风疹疫苗和单价腮腺炎疫苗。完成此程序接种后若能在1418岁未婚女性再接种一剂单价风疹疫苗，则可保证在育龄期免于风疹的感染。无论是或单价风疹、腮腺炎疫苗，均可与百白破、脊髓灰质炎疫苗同时接种。疫苗接种副反应发生率极低。育龄期妇女接种风疹单价疫苗应避免在接种后个月内怀孕。结核病与卡介苗北京生物制品研究所研究员迮文远结核病是以呼吸道传播为主的慢性传染病，曾是危及人类生命的“第一杀手“。1882年郭霍氏发现了致病的病源菌结核杆菌，110多年来，随着社会的文明进步，抗结核病药物的开发、预防疫苗的研制和应用，在全世界范围内，结核病的发病率和死亡率均有明显下降。但进入80年代中期，在全球范围内结核病又呈再度肆虐人类之势，其中受害最重的仍为经济滞后的发展中国家，我国也在其列。对结核病的预防，人们自然会想到疫苗，自1907年法国医学家卡美特和兽医学家介云用从牛乳中分离得到一株毒力很强的牛型结核杆菌，经多次传代驯育，使其丧失致病性仍保留有良好的免疫原性。1920年宣布这一发明，并以卡、介二氏之名命名为“卡介苗“。卡介苗最先用于患结核病的母亲所生婴儿，母亲因结核病死亡，其祖母亦患结核病抚育婴儿两年健康无恙，遂于1924年公布于世，并于此后在许多国家广为应用，我国于1933年由留法学者王良医师从法国巴斯德研究院带回卡介苗菌种并制成疫苗在重庆、上海等地使用。对卡介苗预防结核的效果，经数十年的研究，众说纷纭，对其预防结核病效果终无定论。据世界卫生组织近些年在14个国家组织的研究报告“疫苗的保护率283；对儿童结核性脑膜炎或粟粒性结核的预防效果为58100；对接种卡介苗后与结核病人接触者中的保护率为5374。“显示了疫苗效果受许多外界因素影响，且不似其它抗传染病疫苗效果那样显著（如麻疹、小儿麻痹、百白破等疫苗）。此外，多数研究证明，卡介苗复种（多次接种）不能增加抗结核的保护，因此，我国卫生部已规定自1998年停止卡介苗的复种。许多研究资料证明，现今使用的卡介苗既不能预防原发性结核杆菌的感染，又不能预防大量传染性的肺结核病例，故不能明显地降低社区中的结核病传播，因此，不能寄希望于现行使用的卡介苗作控制结核病的主导措施，而只能作为一种辅助手段。国际经验表明，预防控制结核病，最有效办法是对那些作为主要传染源的向外界排菌的肺结核病人（痰吐阳性者）实施有监督的化学治疗。我国是一个结核病的高发地区，人群中有大量具有传染性的肺结核病人，在婴幼儿中接种卡介苗是非常必要的。据我国的研究证明，婴幼儿接种卡介苗预防结核性脑膜炎和急性粟粒性结核的效果是可靠的，为此，我国卫生部规定，新生婴儿应尽早地接种卡介苗，在城市出生24小时内（早产儿除外