糖尿病肾病

第三篇继发性肾小球疾病进展糖尿病肾病糖尿病肾病DIABETICNEPHROPATHY，DN是指糖尿病本身引起的肾脏损害，临床上以糖尿病患者出现持续的蛋白尿为主要标志，其肾脏病理改变以肾小球系膜区无细胞性增宽或结节性病变、肾小球毛细血管基底膜增厚为特征。国外一些教科书，如BRENNERBM主编的THEKIDNEY对糖尿病肾病的临床诊断定义为糖尿病患者出现持续白蛋白尿200GMIN或24H300MG，若伴有糖尿病视网膜病变，临床及实验室检查排除其他肾脏或尿路疾病，临床上即可诊断为糖尿病肾病，这一糖尿病肾病的临床定义对L型和2型糖尿病均适用。糖尿病肾病是糖尿病患者常见的慢性并发症之一，也是糖尿病致残和致死的重要原因之一。为了加强糖尿病肾病以及有关并发症的防治，本章对我国糖尿病患者慢性并发症及相关大血管病变状况及其危险因素，也作了简要介绍。一、糖尿病肾病的流行病学、病因和病理生理一流行病学1糖尿病的患病率随着经济的发展和人均寿命的延长，我国糖尿病的患病率正在剧增。1979年全国第一次糖尿病普查显示当时我国糖尿病患病率为L001989年10年后增至202，较1979年增加L倍；到1996年，我国1型糖尿病发病率达到05710万，2型糖尿病患病率迅速上升到321，目前全国糖尿病患者总数约4000万。糖尿病及其并发症对患者的健康和生命造成威胁，甚至导致残废和早亡，给社会造成巨大的资金和资源上的浪费。但糖尿病及其慢性并发症，均是可以预防和治疗的。2糖尿病肾病的患病率糖尿病肾病是糖尿病主要微血管并发症之一，其发生率在不断增高。据文献报道,1型糖尿病患者糖尿病肾病患病率为33一40,2型糖尿病患者为20一25。糖尿病肾病与糖尿病病程关系密切。1型糖尿病患者青春期前或病程5年以下者发生糖尿病肾病的可能性很小，或发病率很低，以后逐渐升高，约每年3左右；病程1517年后达到高峰；病程在2025年者糖尿病肾病患病率最高，达到40左右30一50，以后逐年下降。2型糖尿病患者糖尿病肾病的患病率较L型糖尿病低，英国报道其患病率为2L；但由于2型糖尿病的患病率较L型糖尿病高得多，故2型糖尿病所致的糖尿病肾病临床上更多见。2型糖尿病患者其肾病患病率也随年龄和病程而增加，病5年，其患病率为7一10；病程2025年，患病率20一35；病程25年，患病率57。2型糖尿病患者较1型糖尿病DN患病率低的原因主要有基因学上的差异。病程与病情的差异前者发病较早，病程较长；而后者则发病年龄较大，病程较短，病情相对较轻。在欧美等发达国家和地区，由于2型糖尿病的发病率逐年增加，糖尿病急性并发症减少，患者生存期延长，糖尿病肾病已经成为“终末期肾病ESRD”的首要原因，1997年美国新诊断的ESRD患者中44为糖尿病肾病其中80以上为2型糖尿病；而在生活习惯与美国有所不同的日本，其ESRD患者中糖尿病肾病也高达28；在我国香港和台湾地区，糖尿病肾病占终末期肾功能衰竭的20以上台湾为26。虽然目前国内糖尿病肾病在肾功能衰竭患者病因中的地位与发达国家和地区尚有差距，约占ESRD患者的5一10，但其发病率有显著增加的趋势，随着国内生活水平的提高，糖尿病肾病很可能也将成为ESRD的主要原因之一。二病因学糖尿病肾病的病因学相当复杂，至今尚有很多问题没有完全明了。糖尿病肾病的发生率与糖尿病病程的长短关系密切，与遗传因素、糖尿病控制水平、合并高血压与否以及吸烟情况也有一定的关系。1。遗传因素有遗传倾向SIPERSTEIN等人发现，夫妇均为糖尿病患者50的非糖尿病子女股四头肌毛细血管基底膜厚度增加。CANDA等人发现，工1012的L型及910的2型糖尿病的同卵双生子的股四头肌和腓肠肌毛细血管基底膜厚度相关性地增厚。但也有人认为遗传因素不起决定性的作用。2代谢因素血糖症是引起微血管病变的重要原因。1糖尿病控制水平与毛细血管基底膜厚度、视网膜病变的发生率以及肾脏体积相关。2糖尿病鼠在血糖水平得到满意控制后，基底膜及系膜区病理改变可以逆转。3静脉输入葡萄糖或酮体可使动物肾小球滤过率GFR明显升高。3。激素的作用包括胰岛素、生长激素、胰升糖素、前列腺素、肾小球加压素和心钠素等的作用。1激素血糖不变，胰岛素对GFR及肾血流量无明显作用，生长激素和胰升糖素却能使二者增加。2前列腺素L型糖尿病IDDM患者血浆肾素升高的同时伴有尿6酮PGF1水平的升高，消炎痛可逆转高血糖引起的GFR的上升和肾血流量的增加，阿司匹林使用16周可预防肾脏高滤状态并降低GFR，减轻肾小球基底膜的增厚。3血管活性物质肾小球加压素可能是肝脏产生的一种葡萄糖醛酸共轭物，它与心钠素在糖尿病肾病动物体内均升高。用相应抗体与心钠素结合可使GFR下降。4肾脏血流动力学因素起着重要作用。肾脏血流动力学改变能直接损害肾小管和系膜细胞，造成肾小球毛细血管通透性增加和蛋白尿的发生，最终导致肾小球硬化。如有人发现，糖尿病肾病患者基底膜中硫化肝素蛋白多酶减少，致使基底膜内硫化肝素水平降低，膜弹性下降，膜孔结构改变，蛋白尿加重。5其他环境因素如吸烟、高血压、饮食及用药等因素在糖尿病肾病的发生与发展中也起着重要的作用。糖尿病肾病是多种因素共同作用的结果，病程和血糖控制水平至关重要。同一个患者控制不佳则肾病发生率及严重程度增加；在不同患者间控制差者肾病不一定更严重，说明遗传等其他因素也有着重要作用。三发病机制糖尿病肾病肾脏的结构和功能变化包括高滤过、肾脏和肾小球的肥大、细胞外基质的堆积、肾小球基底膜的增厚和肾小球滤过屏障功能的异常。这些结构和功能的变化是多因素共同作用的结果。根据目前的研究发现，长期的高血糖、糖基化终产物、多元醇通路活性的增高、蛋白激酶C活性的升高、肾小球内压的升高、多种生长因子及细胞因子以及遗传基因易感性等因素在糖尿病肾病的发病机制中起重要作用。1高血糖的作用持续的高血糖是糖尿病最基本的生化特征。大型的临床试验已经证明，不管是1型糖尿病还是2型糖尿病，良好的控制血糖均能显著减少糖尿病肾病的发生。高浓度的葡萄糖本身即可引起肾小球系膜细胞合成大量的细胞外基质，内皮细胞生存期缩短，引起毛细血管收缩，肾小球基底膜增厚，说明高血糖在糖尿病肾病发生发展中起重要作用。（1）糖基化终产物（ADVANCEDGLYCATIONENDPRODUCTS，AGES葡萄糖与循环和组织中的蛋白质可以在无需催化酶参与的情况下结合，通过一系列非酶促反应最终形成糖基化终产物。AGES形成的多少与葡萄糖的浓度、蛋白质和高浓度葡萄糖接触的时间有关。因而糖尿病时，持续的高血糖可产生大量的AGES。AGES在化学上是不可逆的，一旦形成就不断累积于组织中。AGES通过多种机制引起肾脏的损伤肾小球毛细血管基底膜的胶原蛋白非酶糖基化，使胶原蛋白分子之间发生异常交联，造成基底膜的结构和功能异常，血浆中一些蛋白质分子如低密度脂蛋白、免疫球蛋白等易于沉积于基底膜，导致基底膜增厚。肾小球毛细血管、肾小球基底膜正常结构遭到破坏，造成肾小球滤过膜的孔径增大，血浆中蛋白分子漏出形成蛋白尿。内皮细胞、系膜细胞和巨噬细胞等细胞膜上均存在AGES受体，当AGES与其受体结合时引起多种细胞因子和生长因子分泌，这些细胞因子和生长因子介导肾脏血流动力学的改变引起肾小球高灌注、高滤过、刺激系膜细胞增生，细胞外基质大量分泌等。2多元醇通路活性的增加糖尿病患者的高血糖状态，使细胞内多元醇代谢通路的关键酶一一醛糖还原酶活性增加，葡萄糖在醛糖还原酶的作用下生成山梨醇，山梨醇不能自由透过细胞膜，细胞内山梨醇积聚造成细胞内高渗状态，细胞水肿，最终造成细胞结构的破坏。同时细胞内山梨醇的积聚抑制了细胞的肌醇转运系统，使细胞内肌醇储备耗竭。肌醇是磷脂酰肌醇合成的主要原料，磷脂酰肌醇则是细胞内信号传导通路的重要环节，磷脂酰肌醇合成的减少造成细胞信号传导障碍，引起细胞功能的异常。观察实验性糖尿病鼠的肾脏，发现肾小球滤过率增加时，肾小球中的山梨醇含量增多，肌醇含量降低。动物实验还证明醛糖还原酶抑制剂可以使这些异常改变逆转。3蛋白激酶CPKC活性升高PKC广泛存在于各种组织细胞中，是细胞内一组重要的蛋白激酶。PKC激活后通过多种机制促进基因的表达、蛋白质的合成以及细胞的增殖与分化。PKC的经典激活途径是细胞外刺激因子作用于细胞膜上相应的G蛋白偶联受体，活化磷脂酶CPLC，活化的PLC裂解磷脂酰肌醇二磷酸生成肌醇三磷酸IP3和二酰甘油DAG。IP3促使细胞膜CA2通道开放和胞内钙库的CA2释放，而DAG则使PKC激活。高血糖状态下，细胞内葡萄糖从头合成DAG增加，从而激活PKC，糖尿病时肾脏内PKC活性的升高可引起肾小球的高灌注、高滤过，肾小球细胞外基质大量合成等一系列改变。动物实验已发现应用特异性PKC抑制剂可以减轻这些改变。2血流动力学的变化在某些早期L型糖尿病患者中可以观察到其肾小球滤过率GFR显著升高，而糖尿病早期GFR升高的患者经长期随访，糖尿病肾病的发生率显著高于糖尿病初期GFR基本正常者，说明肾小球高滤过状态与糖尿病肾病的发生有关。肾小球高滤过状态主要由肾内血管阻力降低，而且肾小球人球小动脉的阻力降低较出球小动脉的阻力降低更为显著，从而使肾小球血流量增加，肾小球毛细血管内压升高所致。用血管紧张素转换酶抑制药ACEI降低肾小球内压，可以减少糖尿病肾病的尿蛋白排泄量、减轻糖尿病肾病的病理损害。引起糖尿病患者肾脏血流动力学改变的确切原因尚不清楚，可能是高血糖、血管活性物质一氧化氮、前列腺素等、激素生长激素、胰高血糖素等等共同作用的结果。糖尿病对肾脏血流动力学的影响包括两个方面一是系统性高血压直接传导至肾小球引起的肾小球内压力升高；二是肾脏内局部机制引起的肾小球内压升高。肾小球内机械张力的升高可引起毛细血管内皮细胞、肾小球系膜细胞分泌多种生长因子及细胞因子，从而引起系膜细胞肥大，分泌大量的细胞外基质，造成细胞外基质的蓄积，最终导致肾小球硬化。另一方面肾小球毛细血管张力的升高可直接造成毛细血管内皮细胞以及肾小球上皮细胞的损伤，肾小球滤过膜受损，通透性升高，血液内大分子物质可透过滤过膜，系膜细胞无法完全清除进入系膜区的大分子物质，使系膜区细胞外基质逐渐堆积；大分子蛋白进入肾小管，可以诱发肾小管间质的炎症反应，造成肾小管间质损伤。3生长因子及细胞因子的作用肾小球的3种固有细胞内皮细胞、系膜细胞和上皮细胞，以及肾小管上皮细胞和间质细胞可以合成和分泌多种生长因子或细胞因子。糖尿病状态下，这些细胞受到多种因素的刺激，使得它们异常地表达许多生长因子及细胞因子。在糖尿病肾病肾小球血流动力学的改变、细胞增殖和细胞肥大、细胞凋亡、肾脏细胞表型转化转分化、细胞外基质的蓄积等诸多方面，都涉及到生长因子及细胞因子的作用。根据已有的大量的实验研究，提示与糖尿病肾病发生发展有关的生长因子及细胞因子有转化生长因子TGF1、生长激素GH、胰岛素样生长因子IGF1、血小板源生长因子PDGF、成纤维细胞生长因子FGF、血管内皮细胞生长因子VEGF、肿瘤坏死因子TNF、肝细胞生长因子HGF等，血管紧张素ANG、内皮素ET1、血栓素TXA2等血管活性物质，它们起着十分重要的作用，这些血管活性物质即生长因子及细胞因子相互作用，其本身也起着类似于细胞因子的作用，甚至被称为“促纤维化因子”。这些生长因子及细胞因子通过自分泌、旁分泌、内分泌途径互相影响，病理生理作用也相互交错，构成一个复杂的调控网络参与糖尿病肾病的发生和发展。其电有关TGF1的研究最多，并被认为其在糖尿病肾病的发病机制中起着较为关键的作用。4遗传基因易感性糖尿病肾病仅在一部分糖尿病患者中发生，有研究发现在L型糖尿病患者中患糖尿病肾病的先证者，其兄弟姐妹发生糖尿病肾病的可能性显著高于无糖尿病肾病家族史的1型糖尿病患者。2型糖尿病中，糖尿病肾病的发生率也存在显著的种族差异，美洲土著印第安人糖尿病肾病的发病率显著高于其他人种，有高血压家族史的糖尿病患者糖尿病肾病的发病率也明显高于无高血压家族史的糖尿病患者。这些现象均提示遗传基因易感性在糖尿病肾病的发生中起很重要的作用。当然易感基因携带者是否发病，还与环境因素有关，也就是说易感基因并不是疾病的决定因素，往往受到其他基因背景的影响，并且必须在环境因素的作用下才可发病。对糖尿病肾病易感基因的研究已成为目前的一个热点，国内外已对许多候选基因多态性与糖尿病肾病的关系进行了研究，包括肾素血管紧张素系统的各种基因、葡萄糖转运蛋白基因、胰岛素受体基因、凝血酶原激活物抑制物基因、TGF基因、硫酸乙酰肝素糖蛋白基因以及甲基四氢叶酸还原酶基因等，但尚未得出一致公认的结果。四肾脏病理糖尿病肾病的基本病理改变，是肾小球毛细血管基底膜的增厚和毛细血管间质（系膜区）扩张引起的肾小球硬化。病变主要包括弥漫性病变。毛细血管基底膜物质增多，系膜区大量基底膜物质沉积，最常见。结节性病变。基底膜及系膜区的扩张使周围血管受压消失，形成直径20200NM的致密样结节。渗出性病变。形表现为包氏囊内滴状物或肾小球毛细血管周围半月形纤维素帽，由糖蛋白、白蛋白及球蛋白等沉积而成。上述病理改变使毛细血管基底膜增厚，系膜区基质大量沉积，出现毛细血管襻折叠、融合、闭缩和管腔阻塞。弥漫性病变和渗出性病变均非特异，但若同时伴有出球小动脉硬化，则可为糖尿病肾病的特征性病变。糖尿病患者可以出现多种多样的肾脏病变，包括因糖尿病对全身血管的影响，在肾脏也可以出现动脉粥样硬化性和细小动脉硬化性病变，由于糖尿病患者全身抵抗力低下，常常并发泌尿系统的感染，因而可以出现肾盂肾炎及肾乳头坏死的相应病理改变。但这些并不属于糖尿病肾病的特异性病理改变。糖尿病肾病的特异性病理改变为糖尿病肾小球硬化症，根据糖尿病肾病的不同阶段，糖尿病肾病肾小球硬化症可分为弥漫性肾小球硬化症和结节性肾小球硬化症。早期以弥漫性肾小球硬化症为主，光镜下可见肾小球系膜区无细胞增生性弥漫性增宽，明显有别于其他肾小球疾病多伴有细胞增生的病理改变；PAS染色阳性的均质蛋白性物质逐渐增多，继而肾小球基底膜弥漫性增厚。结节性肾小球硬化症可见系膜区圆形或卵圆形均质嗜伊红的蛋白性物质结节状沉积，称为KIMMELSTIELWILSON结节，结节性病变常呈局灶性分布，有的肾小球仅有一个结节，有的可见数个结节，有的则无结节性病变，而仅见系膜区的无细胞性增宽和基底膜的增厚。糖尿病肾小球硬化症时也可见到肾小管间质病变，肾小管基底膜也呈弥漫性增厚，近端肾小管上皮细胞含有较多糖原，从而呈现空泡变性。随着糖尿病肾小球硬化症的进展，可随之出现肾小管萎缩，肾间质出现纤维化及单核细胞和淋巴样细胞浸润由于大量血浆蛋白的漏出，沉积于肾小球毛细血管襻周边部分的内皮细胞下，则可在此部位见到嗜伊红的蛋白物质沉积，被称为“纤维素样帽状沉积”；出现在肾小囊基底膜和壁层上皮细胞之间的嗜伊红滴状蛋白物质沉积，被称为“肾小囊滴状病变”。免疫荧光检查可见有IGG沿肾小球毛细血管壁、肾小囊基底膜和肾小管基底膜呈线状沉积，是糖尿病肾小球硬化症的特殊病理表现之一，也可见到较弱的IGA在相同部位的沉积，C3可呈弱阳性沉积于系膜区。纤维素样帽状沉积和肾小囊滴状病变常呈现大量IGM的沉积。电镜下，肾小球毛细血管基底膜弥漫性增厚和系膜基质的增多是其主要的超微结构改变。二、糖尿病肾病的分期、诊断和防治一糖尿病肾病的分期MOGENSEN主张糖尿病肾病分期将1型糖尿病肾病分为5期表31。2型糖尿病肾病分期尚缺少统一意见，有人主张可参照1型糖尿病肾病的分期，也有人提出2型糖尿病肾病仅分为4期，因2型患者发病初期不存在肾脏体积增大和GFR增加的现象。表MOGENSEN糖尿病肾病型分期及其主要临床特征分期主要临床特征血压GFRML/MINUAERG/MIN期期期期期肾小球高滤过期。肾脏体积增大正常白蛋白尿期微量白蛋白尿期。持续尿白蛋白排泄量超过正常，尿常规蛋白多阴性临床蛋白尿期。尿常规蛋白持续阳性，24H尿蛋白定量05G终末期肾衰。出现尿毒症症状正常可轻度升高升高常明显升高明显升高增高，150正常或增高正常逐渐下降200200，尿蛋白量可能因肾小球广泛硬化而减少注GFR肾小球滤过率；UAER尿白蛋白排泄率微量白蛋白尿是临床糖尿病肾病的一个很好的预测指标，早期的回顾性研究显示L型糖尿病伴有微量白蛋白尿的患者614年后有约80进展到临床糖尿病肾病。但最近的一些临床研究进行分析后发现仅有30一45的1型糖尿病伴有微量白蛋白尿的患者在10年内进展到临床糖尿病肾病，约30尿微量白蛋白转为正常，其余维持微量白蛋白尿状态。对于2型糖尿病，由于患者常伴有高血压等其他可引起微量白蛋白尿的因素，其对临床糖尿病肾病的预测价值较1型糖尿病低。有人对53例有微量白蛋白尿的2型糖尿病患者进行了肾穿病理活检，发现仅有26的患者有典型的糖尿病肾病病理表现，这些患者均伴有糖尿病视网膜病变，另外有33的患者表现为肾小管间质病变，4L的患者肾脏病理检查基本正常。因而对糖尿病伴微量白蛋白尿的患者是否即可诊断为糖尿病肾病目前存在分歧。二糖尿病肾病临床表现糖尿病肾病是一个慢性的过程，虽然其病理过程开始于糖尿病发病之时，但糖尿病肾病的早期的临床症状常不明显，而临床症状出现时，往往已不是肾病早期。1蛋白尿最主要的临床表现，出现在早期肾病期。早期可为间歇性的，以后则变为持续性蛋白尿，多数患者在出现持续性蛋白尿后10年左右进入肾功能不全期。微量白蛋白尿白蛋白分泌率在30300MGD。临床肾病期尿白蛋白分泌率300MGD，或尿蛋白总量500MGD。2高血压糖尿病肾病中高血压发生率显著增高，病晚期肾病患者多有持续性高血压，而高血压与糖尿病肾病又常互为因果，加速病情的发展。合并高血压的患者可在更短时间内发生肾功能衰竭。3肾病综合征约有10的糖尿病肾病患者临床上表现为肾病综合征，尿蛋白排出率3GD，血清蛋白降低，可伴水肿。多数此类患者预后不佳，将在短期内进入肾功不全期，2年生存率在50左右。4。肾功能不全临床糖尿病肾病多发生在糖尿病发病15年以后，持续性蛋白尿出现后，肾小球滤过率就以每月1MLMIN的速率逐渐下降，520年后进入肾功能不全期。如不进行积极的治疗，进入此期的L型患者多死于尿毒症；2型患者则多死于心肌梗死，仅L4左右死于尿毒症。5。其他临床表现1糖尿病性视网膜病变二者均为微血管病变，故绝大多数95糖尿病肾病患者同时存在糖尿病性视网膜病变，部分患者因此失明但患者的肾脏及视网膜病变的程度不一定平行。（2）大血管病变糖尿病肾病患者多有病程较长和糖尿病控制不佳、高血脂以及其他危险因素，故同时发生心脑血管及下肢血管病变的机会也较高。有早期肾病的2型患者60死于心血管疾患。3神经病变糖尿病肾病患者神经病变的发生率高于无糖尿病肾病者。4贫血在严重的糖尿病肾病患者中，贫血比较常见。这可能与营养不良和肾脏受损导致红细胞生成素产生减少有关。5肾糖阈下降严重的糖尿病肾病患者肾糖阈常升高，尿糖常减少；而且血糖波动大，易发生低血糖。可能的原因包括食欲下降，进食量减少；肾脏对胰岛素的代谢清除能力以及肾脏糖异生能力下降；肾小球滤过率下降；肾小球功能损害比肾小管为重，使滤过的葡萄糖较多地被重吸收。三糖尿病肾病的诊断1糖尿病肾病的诊断依据包括1临床表现由于患者出现临床症状时，往往已进入糖尿病肾病的中期或晚期，而失去逆转的可能。因此，糖尿病肾病的早期诊断必须依靠实验室检查。2蛋白尿主要诊断依据。尿蛋白量可有波动，糖尿病肾病早期尤其是如此，而且受其他多种因素的影响。所以，在实际工作中，应至少连测3次，也可采用3次测定的平均值。在评价测定结果时，应注意排除高血糖、高血压、泌尿系感染、糖尿病酮症酸中毒、心力衰竭和其他肾脏疾病的影响。据报道测定患者的血清2微球蛋白亦可较早地了解肾功能减退的程度。肾功能下降的患者尿2微球蛋白排出能力减退，血清2微球蛋白水平升高，但也有学者认为血清2微球蛋白水平受机体免疫功能的影响，特异性不如微量白蛋白。3肾小球滤过率不但能诊断糖尿病肾病，还能了解糖尿病肾病的严重程度。也有学者测定患者的肾血流量和滤过分数来了解其肾脏功能的。4血肌酐CR和尿素氮BUN肾功能不全的诊断依据是氮质血症的出现，尤其是血肌尿常规检查尿蛋白尿微量白蛋白测定是否有影响因素是否有影响因素影响因素去除后再做尿微量白蛋白测定36个月再做两次尿微量白蛋白测定是否3次测定中有2次阳性早期糖尿病肾病1年至少筛查1次影响因素去除后再查尿常规24H尿蛋白定量测定临床糖尿病肾病尿蛋白尿蛋白酐水平的升高。对糖尿病肾病早期，此项指标不够敏感。5影像学检查和肾穿刺用超声波或静脉肾盂造影检查可了解患者肾脏的大小，肾脏穿刺活检则能更确切地了解患者肾脏的病理改变及其严重程度。但这些方法在临床使用上受到一定限制。6其他检查如视网膜病变、心血管功能以及神经功能的检查结果等，对诊断有一定的参考价值。2糖尿病肾病的临床诊断糖尿病肾病是一种逐渐进展的疾病，MOGENSEN对糖尿病肾病的分期较好地层示了糖尿病肾病病理生理的演变过程，但却不完全适合于临床的实际应用。临床上只能在糖尿病患者出现持续蛋白尿后才可能对糖尿病肾病作出临床诊断。由于糖尿病患者一旦进入临床糖尿病肾病均会逐渐进展到终末肾功能衰竭，在此时才作诊断，可能不利于对糖尿病肾病的预防和早期治疗。因而对糖尿病肾病进行早期诊断很重要，但应加强对早期糖尿病肾病诊断方法的研究。国内学者主张将糖尿病肾病分为早期糖尿病肾病、临床糖尿病肾病和晚期糖尿病肾病3期。1早期糖尿病肾病早期糖尿病肾病除了糖尿病本身的临床表现外可无其他任何临床症状。目前对早期糖尿病肾病检测微量白蛋白尿有3种方法收集24H尿，测24H总白蛋白排泄量；收集4H或夜间8H尿，计算单位时间尿白蛋白排泄率；即刻尿白蛋白与尿肌酐的比值。微量白蛋白尿的定义为尿白蛋白排泄率（UAER）持续在20200G/MIN（或24H30300MG，或30300G/MIN肌酐）之间者。由于尿白蛋白排泄量受许多因素的影响，如运动负荷、短期内的血糖过高、泌尿系统感染、心功能不全及急性发热性疾病等，故而诊断早期糖尿病肾病必须在检测鸟白蛋白排泄率时排除这些影响因素，并在半年内连续测定3次，其中有2次以上符合微量白蛋白尿标准者。微量白蛋白尿不仅是诊断早期糖尿病肾病的临床指标，而且微量白蛋白尿还是糖尿病患者患心血管并发症预测指标，糖尿病伴微量白蛋白尿的患者心血管并发症的危险性显著高于不伴微量白蛋白尿的糖尿病患者。因而对糖尿病患者应进行微量白蛋白尿的筛查，以便及早进行预防干预治疗，具体的筛查方法可参照下图进行。对于1型糖尿病，青春期前或病程200G/MIN（或24H300MG，或300G/MG肌酐），或者常规24H尿蛋白定量05时，若患者有糖尿病视网膜病变，并除外其他肾脏和尿路疾病，即可诊断为临床糖尿病肾病。临床糖尿病肾病的患者可出现水肿，随着疾病的进展，可出现大量蛋白尿、低蛋白血症和高度水肿，呈现肾病综合征得临床表现。糖尿病肾病的水肿一旦出现多较严重，对利尿药反应差，这可能与糖尿病肾病肾小管功能障碍出现较早，水钠潴留比其他原因所致的肾病综合症严重有关。此期患者多伴有高血压，GFR开始逐渐下降，血清肌酐也逐渐升高。糖尿病患者出现的大量蛋白尿或肾病综合症由其他肾脏疾病所致者并不少见，特别是2型糖尿病患者，此时应注意与糖尿病肾病鉴别。据国外报道2型糖尿病肾病综合症有约1025是由其他肾脏疾病所致。糖尿病患者出现大量蛋白尿，若糖尿病病程5年（1型糖尿病）；或无明显的糖尿病视网膜病变；或尿常规检查有大量红细胞时要考虑其大量蛋白尿是由其他肾脏疾病所致，有理由进行肾活检病理检查以明确诊断。（3）晚期糖尿病肾病患者血清肌酐升高，GFR逐渐下降，高血压加重。晚期糖尿病肾病患者虽然GFR不断下降，但往往蛋白尿持续存在，低蛋白血症持续加重，水肿明显。随着血清肌酐的逐渐升高，患者出现氮质血症相应临床表现食欲下降、恶心、呕吐、腹胀，代谢性酸中毒、低钙血症、高钾血症、皮肤瘙痒和贫血等。晚期糖尿病肾病患者常常并发其他糖尿病慢性并发症，如严重的糖尿病眼底病变、周围神经病变、冠心病、脑血管疾病及周围神经病变等。（四）非ESRD糖尿病肾病的防治糖尿病肾病的主要防治目标，是防止糖尿病肾病的发生和发展，重在预防。一级预防一般是指防止正常白蛋白尿进展到微量白蛋白尿的防治措；二级预防一般是指防止微量白蛋白尿进展到临床糖尿病肾病的预防措施；三级预防一般是指防止肾衰的发生和发展。对糖尿病肾病应特别强调早期预防，一旦进入临床糖尿病肾病，其病变往往呈不可逆性发展，逆转困难。治疗的目的是延缓其发展，降低病死率。糖尿病肾病的防治措施主要包括以下几个方面控制血糖、控制血压、控制蛋白尿、控制血脂、控制饮食蛋白摄入量以及减轻微血管病变的某些措施等。1血糖的控制美国“糖尿病控制与并发症实验研究”（DCCT试验）的结果表明，强化胰岛素治疗使血糖长期控制在接近正常水平能够减少1型糖尿病患者糖尿病肾病的发生率和延缓其发展。“英国前瞻性糖尿病研究”（UKPDS试验）显示，长期严格控制血糖，同样可减少2型糖尿病患者糖尿病肾病的发生。但需注意，严格控制血糖的一个主要问题是出现低血糖的可能性明显增加，特别是对于使用胰岛素控制血糖的患者。因而血糖的控制水平应根据患者的受教育程度、年龄、是否可经常监测血糖和对低血糖的自我救护能力等情况综合考虑后在做出恰当的决定。一旦临床确诊糖尿病肾病，为避免口服降糖药对肾脏的不良反应，一般主张应尽早使用胰岛素控制血糖，同时糖尿病患者需低蛋白饮食，使用胰岛素控制血糖可适当增加糖类的摄入量，保证患者有足够的热量摄入，避免营养不良的发生。首选胰岛素治疗，如有困难而且GFR尚高于30ML/MIN者，也可使用糖适平。2低蛋白饮食和酮酸补充临床和实验研究都观察到高蛋白饮食可增加肾小球的灌注、升高肾小球内压，加重糖尿病所引起的肾脏血流动力学改变。低蛋白饮食可以减少糖尿病肾病患者尿蛋白排泄量，延缓肾小球率过率下降的速度。早期糖尿病肾病患者蛋白摄入量应控制在正常低限O81OGKGD为宜；肾功能不全时蛋白摄人量应控制在0608GKGD之间。为避免患者营养不良的发生在低蛋白饮食时，应保证足够热量的摄人。有条件的患者可加用酮酸制剂。酮酸在体内与NH3生成必需氨基酸，有利于尿素氮的再利用。酮酸制剂中含有钙盐，对纠正肾功能不全引起的钙磷代谢紊乱和继发性甲旁亢有利。临床试验表明，低蛋白饮食加酮酸治疗，能有效延缓糖尿病肾病的发展。3血压的控制糖尿病患者高血压的发生率明显高于非糖尿病人群，而高血压又是加速糖尿病肾病进展的一个非常重要的因素。大量的临床研究已证明，糖尿病患者的血压水平与糖尿病肾病的发生和发展有显著的相关性。控制高血压可以减少糖尿病肾病的发生、延缓糖尿病肾病的发展。许多临床研究显示，糖尿病肾病患者血压控制越低，GFR的下降速度越慢，因而对糖尿病肾病患者高血压的尿病肾病患者的血压控制目标应控制目标要比非糖尿病的高血压患者更低，许多学者建议糖尿病肾病患者的血压控制目标应在12080MMHG以下。但老年患者有心血管病变及血液粘稠度增加等因素，因而目前临床上将患者血压维持在略低于140/90MMHG的水平，以防止心肌梗死或脑梗死的危险性增加。在降压药的选择方面，血管紧张素转换酶抑制药（ACEI）或血管紧张素受体拮抗药（ATRA）应作为首选药物。对糖尿病肾病高血压患者，也可选用钙通道阻滞药（CCB），但CCB除了降压作用外，是否有ACEI同样的肾脏保护作用目前还存在争论，有一些临床试验结果显示某些CCB，如硫氮卓酮、尼卡地平及尼索地平可降低尿蛋白排泄量，延缓肾功能的下降，具有与ACEI相同的肾脏保护作用，而硝苯地平则因其以扩张入球小动脉为主，使肾小球内压升高，可加重蛋白尿。4利尿药的使用在限制饮食中水分和钠盐后仍有持续性水肿的患者应适当的使用利尿药，但必须先除外心力衰竭和局部原因造成的水肿。可使用螺内酯（安体舒通）和噻嗪类利尿药，但目前临床多用呋塞米（速尿），其疗效肯定而且不良反应较小。使用中应从小剂量开始，逐渐加量，操之过急可使患者血BUN水平升高。利尿药，特别是噻嗪类利尿药，可加重糖尿病患者的糖代谢、脂代谢紊乱，故利尿药不作为治疗糖尿病患者高血压的首选药物。然而糖尿病肾病患者，特别是已出现肾功能不全或水肿者，高血压较顽固，多需联合用药（包括利尿药）才能将血压控制满意。5。蛋白尿的控制ACEI或ATRA类降压药可以通过多种机制减少糖尿病肾病肾病患者尿蛋白排泄量，它们可明显扩张肾小球出球小动脉，降低肾小球内压；可以抑制肾脏局部的多种细胞因子及生长因子，从而抑制肾脏细胞的肥大、抑制细胞外基质的蓄积。对于血压正常的1型和2型糖尿病患者，ACEI也可以减少糖尿病肾病的发生，减轻蛋白尿。但在使用ACEI类降压药时应注意，对于存在肾动脉狭窄的患者，服用ACEI后可诱发急性肾功能衰竭，而糖尿病（尤其是老年2型糖尿病）患者血管并发症发生率较高，其中肾动脉狭窄者也多于非糖尿病患者；对于晚期糖尿病肾病患者，或合并有低肾素、低醛固酮血症的糖尿病患者，服用ACEI可能会引起高钾血症，因而在开始使用ACEI后应监测患者的肾功能和血电解质。6控制高脂血症2型糖尿病患者中伴有高胆固醇血症和高三酰甘油血症者较多。这类高脂血症是糖尿病并发症（心、肾、脑、血管等）发生与发展的重要因素，故临床对控制血清胆固醇和三酰甘油的水平应予足够重视。有些研究提示，他汀类调脂药具有保护靶器官（心、肾、血管等）的作用，值得进一步开展临床研究。7减轻血管病变的某些措施研究提示，应用抗血栓药抗血小板药物，活血化淤中药，阿司匹林或双嘧达莫能延缓部分糖尿病患者的糖尿病肾病的进展。具有减轻蛋白尿、保护肾功能的作用，如已酮可可碱，值得进一步探讨。8其他药物某些中药对改善肾病患者的肾脏功能和一般状况有效，可根据患者情况选择使用。糖还原酶抑制药对1型糖尿病患者有效而对2型则短期内无效。9改善生活方式如纠正肥胖，戒烟，纠正高尿酸血症等，均有一定益处。五糖尿病肾病伴ESRD的替代治疗由于糖尿病肾病已经成为终末期肾病ESRD的主要原因之一，故糖尿病肾病DNESRD患者的替代治疗，已经成为一个较为突出的临床问题。这里需要强调几点1糖尿病肾病ESRD患者的透析治疗指征与非糖尿病肾病患者有所不同，一般相对要早。DNESRD患者的透析指征一般为GFR15MLMIN，或SCR6MGDL左右，不宜透析过晚。进入20世纪80年代以来，随着透析疗法技术上的改进和透析并发症的减少，血液透析和不卧床连续腹膜透析已广泛应用于因糖尿病肾病而致的尿毒症患者。一般认为，血清肌酐水平超过6MG/DL,肾小球滤过率低于1510ML/MIN者应接受透析疗法。血液透析的1年存活率已从15年前的22上升到目前的80以上。5年存活率达到45，接近于非糖尿病者的水平腹膜透析的1年及4年存活率也分别达到92和40左右目前已有靠透析疗法维持存活达10年以上的多例报道。血液透析易于做到，治疗时间短而且疗效高，但需要多次造口和肝素化，血糖调节比较复杂。腹膜透析则不须造口，血糖易于控制，患者可自由活动和进食，可将胰岛素直接加