成人2型糖尿病胰岛素临床应用中国专家共识

脑淀粉样血管病研究进展（王城马建芳）脑淀粉样血管病变（CEREBRALAMYLOIDANGIOPATHY，CAA）是一种老年人中常见的颅内微血管病变，主要病理特征是以淀粉样物质淀粉样蛋白（AMYLOIDPROTEIN，A）在大脑皮层及皮层下，软脑膜中及小血管的中外膜沉积。CAA在临床上主要表现为脑出血、脑缺血发作和认知功能障碍等症状，是引起老年人原发性脑叶出血和认知功能减退的常见病因。CAA分为家族遗传性和散发性2种，其中散发性CAA在老年人中的患病率较高，与反复自发性脑出血、认知障碍、阿尔茨海默病（AD）、脑梗死等疾病密切相关。近年来，随着医学影像技术的不断发展，CAA的临床检测水平得到了极大的提高。此外在针对AD免疫治疗的过程中，发现该治疗在改善脑实质A的沉积的同时，却加重了CAA的病变程度，使得AD免疫治疗方案面临了新的挑战。因此，我们对CAA的最新进展进行总结，并就一些相关问题进行探讨。一、流行病学CAA的患病率在不同种族人群中各不相同，但与年龄密切相关。亚洲人群的研究主要来自于中国和日本。XU等对中国362例脑组织的初步研究中发现，共有114例（317）脑组织出现CAA的病理改变，与年龄呈正相关，但与性别无相关性。在日本，科研人员对400例日本久山地区的原住居民的脑组织进行研究，发现218例男性中有40例（183）出现CAA病理改变，而182例女性中有51例（280）。该研究提示CAA发病可能与性别有关，女性患病率高于男性。另一项在檀香山地区进行的亚洲老龄化研究（HAAS）显示，211例日裔美国人脑组织病理研究中有441出现CAA改变，痴呆组CAA的患病率（43）明显高于非痴呆症（24）患者，提示CAA显著增加痴呆的风险。高加索人群的研究主要来自于英国、美国、芬兰和奥地利。医疗研究委员会认知功能及老龄化问题研究项目（MRCCFAS）观察了209名英格兰人（57为女性，平均年龄86岁）的CAA情况，结果发现严重CAA占痴呆组的37和非痴呆组的7，严重CAA与痴呆显著相关。BRAYNE等选取英国剑桥市的99人（68为女性，80岁）进行队列研究，结果显示痴呆组CAA的患病率（55）明显高于非痴呆组（26）。美国华盛顿州金县健康合作研究（ACT）对年龄65岁的人群进行分析，219例中有54例出现CAA（247）。TANSKANEN等在芬兰进行的万塔研究（研究人群为85岁），选取74例（年龄范围9501056岁，平均年龄为966岁，女61例，男13例）患者，59痴呆患者出现CAA，非痴呆组约有28。对306例的脑组织进行分析，发现253例女性中有170例（672）患CAA，53例男性中有43例（811），男性发病率高于女性，提示CAA与性别相关。19882000年，JELLINGER等对奥地利660例AD进行研究，有650例患者出现CAA，患病率高达976。二、CAA的病理表现和分型CAA的病理学改变主要为A沉积所引起的血管病变。A是由淀粉样蛋白前体（APP）在和分泌酶的作用下裂解而成的一个片段，主要包括A40和A42。A40与A42在脑组织中有不同分布，A40血管性淀粉样物质的主要成分比较突出，而老年斑淀粉样物质A42则更明显，这也是CAA与AD的不同之一。CAA的病理学亚型可分为两种，一种是毛细血管型CAA毛细血管A沉积物附着于毛细血管基底膜，经常伴有脑实质内散在的老年斑形成，属于较严重的CAA类型，常引起毛细血管堵塞和血流减少，与APOE4基因多态性以及痴呆关系密切，毛细血管型CAA中的A主要成分为A42，可能由小角质细胞从脑实质中散在的老年斑转运而来，与AD患者中老年斑淀粉的沉淀有密切关系。另一种为A沉淀于脑膜、皮质动脉和（或）小动脉，与APOE2密切相关。A在血管沉积可减少血管平滑肌细胞与基底膜的黏附，从而引起毛细血管堵塞，影响局部脑血流调节。随着CAA病变程度的加重，最终导致血管壁纤维蛋白样坏死、微血管扩张、微动脉瘤形成血管旁渗出、血管狭窄和血管破裂等病理改变。因此，CAA与脑出血、脑梗死和脑白质疏松密切相关。CAA还可引起相关的炎症反应（CAARELATEDNFLAMMATION，CAARI），又被称为A相关性血管炎，其主要原因可能与自身A抗体数量的增高及CD4淋巴细胞的浸润有关。过去认为部分CAA血管周围淋巴细胞浸润是CAA相关血管病变的一种，但目前越来越倾向于是CAA的一个亚型。三、CAA分布病变广泛累及软脑膜、皮层、皮层下小动脉的中、外膜，严重可累及白质和脑干。也可见于毛细血管，但静脉少见。各个脑叶均可受累，以颞叶、顶叶、枕叶最为广泛和严重。大脑半球的深部结构如白质、基底节、海马、脑干以及脊髓、小脑等部位很少受累。日本久山地区的研究证实，在91例CAA患者中，出现额叶病灶的有66例，其次是顶叶（65例）、枕叶（49例）、颞叶（44例）和海马（32例），而壳核并未发现CAA病灶。TANSKANEN等发现CAA最多发生在顶叶（578），其次是额叶（565），而海马（390）和小脑（314）的发生率最低，但严重程度最高的发生在额叶。HAAS研究表明，CAA发生在枕叶（365）是最普遍的。四、影像学检查诊断CAA相关性脑出血上，CT特异性不是很高。但除去非特异性的脑萎缩外，还可有以下一些表现（1）多脑叶皮层皮层下的一个或多个大小形状不规则新旧不一的血肿。（2）大脑皮质下表浅部位病灶可观察到血肿破入蛛网膜下腔和脑室。（3）可见血肿腔内液体样低密度影，多是由于该部位先前曾有血导致的软化灶影像或脑脊液灌入血肿腔所致。（4）增强后血肿周边环状强化。所以对于皮质下表浅部位的破入或不破入蛛网膜下腔和脑室的局限于脑叶的多发性出血，周围水肿带常较宽，可高度考虑CAA相关性脑出血。MRI可较敏感地显示脑微出血，脑白质改变（脑白质疏松症），蛛网膜下腔出血，表皮表面铁末沉着征等CAA相关表现。T2加权成像较普通的MRI分辨微出血的敏感性增加。使用非侵入性淀粉匹兹堡化合物B（PIB）能证实微出血区域是否为淀粉蛋白高集中区域。7TESLAMRI可以在CAA和早期AD患者中发现微出血。蛛网膜下腔出血（SAH）在CAA患者中常会发生，主要表现为局灶性出血，多位于脑沟周围。T2GREMRI序列对于CAA相关性微出血和SAH更为敏感，还可发现一些表皮表面铁质沉着。表皮表面铁质沉着在CAA患者中还是较常见，多为含铁血黄素沉积在大脑表皮，能引起反复的蛛网膜下腔出血。然而25的CAA患者在GRE上仍不能显示微出血，磁敏感加权成像（SUSCEPTIBILITYWWEIGHTEDIMAGING，SWI）则能更敏感地识别更多的微出血，而对于广泛两侧脑水肿及微出血只有SWI才能识别，因此SWI在识别和诊断CAA可能发挥重要作用。FROMCEREBRALAMYLOIDANGIOPATHYINTHEELDERLY五、生物学标记VERBEEK等在正常人群、AD和CAA患者检测A40，A42和TAU蛋白水平，结果显示CAA脑脊液中的A40，A42显著降低，而TAU蛋白和磷酸化TAU蛋白水平明显升高，提示脑脊液A40，A42，TAU蛋白水平可作为晚期CAA敏感的生物学标志物。六、诊断标准2001年KNUDSEN等制定了CAA的经典诊断标准（波士顿标准）（1）明确的CAA，完整尸检显示脑叶、皮质或皮质皮质下出血并且伴有严重的血管淀粉样物质沉积。（2）病理学支持的高度怀疑CAA，以清除的血肿或皮质活检标本作为病理组织检测并结合临床数据显示脑叶、皮质或皮质皮质下的特征性出血并且仅有一定程度的血管淀粉样物质沉积。（3）高度怀疑的CAA，结合临床症状和MRI、CT影像学检查显示年龄55岁，局限于脑叶、皮质或皮质皮质下出血（包括小脑出血）的多发性出血且无其他出血原因。（4）可能的CAA，结合临床症状和MRI、CT影像学检查显示年龄55岁，无其他原因的单发性脑叶、皮质和皮质皮质下出血。2010年LINN等以波士顿标准为基础进行了修订高度怀疑的CAA结合临床症状和MRI、CT影像学检查显示年龄55岁；局限于脑叶、皮质或皮质皮质下出血（包括小脑出血）的多发性出血，或局限于脑叶、皮质和皮质皮质下的单发性出血合并聚集性或弥散性表面铁质沉着。可能的CAA结合临床症状和MRI、CT影像学检查显示年龄55岁；单发性脑叶、皮质和皮质皮质下出血，或发现聚集性或弥散性表面铁质沉着。近来在荷兰遗传性CAA的研究发现磁共振T2加权成像结合波士顿诊断标准可以增加诊断CAA的敏感性（尤其在发生脑叶微出血的情况下）。另外SWI作为一种新型的三维立体T2加权成像技术可以更准确地发现微出血，从而增加CAA的敏感性，但其诊断CAA的准确性有待进一步研究。在非侵入性诊断CAA其他生物标志物也可能被证明是有用的，特别是评估脑脊液A浓度，CAA中A42和A40浓度都有所下降。CAA的另一个潜在的有前途的标记可能包括视网膜的变化（微动脉瘤和点状出血），这些潜在的方法为发现早期（无症状）阶段的CAA提供可能，从而增加预防性治疗的机会。七、治疗目前，没有有效的治疗方法可以阻止或逆转淀粉样蛋白的沉积。临床上治疗CAA的重点是预防CAA引起的症状如反复发作性脑出血及进行性痴呆。CAA治疗与其他原因出血的内科治疗大体相似，控制血压的升高，可以减小出血的概率。同时应注意防止过度抗凝、慎用抗血小板类药物防止并发症。当诊断为CAA时，应当评估继续进行抗凝治疗和抗血小板治疗的风险。治疗时可能增加CAA患者出血的危险。对于CAARI，可使用激素冲击治疗或免疫球蛋白治疗。对伴有痴呆症状者，可应用胆碱酯酶抑制剂、脑细胞活化剂、抗氧化剂等药物对症治疗。维生素E具有抗氧化和不溶于水的特点，可成为生物膜上主要的抗氧化剂，防止脂质过氧化、羰基生成和诱导细胞内信号通路的调节，因此维生素E可降低和阻止A产生的血管损伤和强氧化作用。进而治疗可以通过在早期的A沉积过程中进行靶向治疗，改变沉积量，淀粉毒性加快淀粉的净空量，预防CAA的发生。参考文献王铖，马建芳脑淀粉样血管病研究进展J中华临床医师杂志2013,71883568359VISWANATHANA,GREENBERGSMCEREBRALAMYLOIDANGIOPATHYINTHEELDERLYJANNNEUROL,2011706871880美国神经外科低钠血症诊疗指南解读低钠血症是临床常见的电解质紊乱,在神经外科中尤以脑性盐耗和抗利尿激素不适当分泌综合征常见,但二者在病因、临床表现和治疗上均有本质区别。如对低钠血症认识不足或治疗不当可引起多种并发症。2009年美国弗洛里达大学的多学科工作组制定的神经外科低钠血症的临床诊疗指南对神经外科低钠血症的分类诊断、病因分析及治疗方案均进行了详细论述,现解读如下,以作为神经外科低钠血症诊疗时的参考。低钠血症是临床中最常见的电解质紊乱,在神经外科常见疾病如垂体瘤、蛛网膜下腔出血和严重颅脑外伤等中的发生率甚至高达50。低钠血症常可引起脑水肿、精神异常、癫痫、血管痉挛等并发症,甚至导致患者死亡。同时,低钠血症的治疗不当也可引起一系列并发症,如低钠血症纠正过快或过慢可引起脑水肿、癫痫、渗透压性脱髓鞘综合征ODS甚或患者死亡。为此,2009年美国弗洛里达大学的多学科工作组在回顾大量文献的基础上总结出以循证医学为基础的诊疗方案,并制定了抗利尿激素不适当分泌综合征SIADH和脑性盐耗CSW的诊疗标准,对神经外科患者低钠血症的诊疗具有重要参考价值。1、资料的收集及证据的分类由美国福罗里达大学的神经外科医护人员、肾病科医生、重症医学科医生、内分泌科医生、药剂师及护理人员组成多学科工作组,对1950年到2008年间于PUBMED和COCHRANE数据库中发表的有关神经外科低钠血症、SIADH和CSW的文献进行系统回顾和评价,并参照WALTERS等制定的标准对证据进行分类。2、神经外科低钠血症诊断标准和治疗时机一般而言,血清钠浓度低于135MMOL/L称为低钠血症,但何种程度的低钠血症才具有临床意义尚无明确定义。然而,有大量研究指出,血清钠低于130MMOL/L时患者的死亡率明显增加。为此,该指南提出血清钠浓度低于131MMOL/L时应引起高度重视并积极处理（II类证据）。3、神经外科低钠血症的评估方法传统上将低钠血症按体液状态分为低渗、等渗和高渗性低钠血症。临床工作中,常因未对血浆渗透压、尿钠浓度和尿渗透压进行检测而出现对低钠血症的估价不足。在回顾文献的基础上,该指南提出低钠血症的评估应包括物理检查、实验室检查和必要时的有创监测III类证据,但激素水平如抗利尿激素和利钠肽的检测意义不大III类证据。当血清钠值低于131MMOL/L时,应尽快评估血清和尿渗透压、尿电解质、尿酸以及细胞外液EXTRACELLULARFLUID,ECF容量状态。对于等渗或高渗性低钠血症血清渗透压285MOS/KG首先要排除实验室误差或高血糖、高甘油三酯血症引起的假性低钠血症。低渗性低钠血症血清渗透压200MOS/KG,但是肾外损失者尿钠25MMOL/L。等容性低钠血症常与激素紊乱有关,应检测皮质醇、甲状腺刺激素THYROIDSTIMULATINGHORMONE,TSH和游离甲状腺素FREETHYROXINE,FT4水平,以便区分SIADH尿渗透压100MOS/KG、尿钠25MOS/KG、甲状腺疾病TSH高、FT4低、肾上腺皮质功能不足皮质醇低和烦渴尿渗透压48小时、合并低钾血症以及营养状态不良酒精中毒、肝硬化或烧伤等因素有关。一般而言,慢性低钠血症的血清钠纠正速度不宜超过12MMOL/L/D,以免出现ODS。快速纠正低钠即每小时提升血钠1MMOL/L/H者仅限于症状严重如癫痫、昏迷和/或急性低钠血症持续时间3MM，脊髓病灶常小于2个椎体节段、偏心性、病灶小于脊髓横断面积50、单发或多发；而NMO脑MRI多数表现正常或出现非特异性病灶，国际上报道约10可表现为特异性的病灶，与水通道蛋白4高表达区域一致下丘脑、第三或第四脑室周围等，另有约10符合MSMCDONALD标准中空间播散的标准。肖慧等报道54例NMO患者中556存在脑MRI异常，特异性病灶位置包括脑室室管膜下、胼胝体、下丘脑、脑干等区域，并提出合并自身免疫病或前驱感染史与脑部MRI异常有关联。NMO脊髓病灶常3个椎体节段，主要位于脊髓中央，可出现坏死。对于MS和NMO脑内病灶的比较，CHEN等发现胼胝体下“点征”常见于视神经脊髓型MS，可以作为和NMO的鉴别点之一。常规MRI对于脑萎缩的研究主要集中在MS，对NMO的脑结构改变研究较少，脑萎缩作为MS的重要特征，主要表现为弥漫的脑结构萎缩，与临床病程和残疾程度密切相关，且依据疾病临床阶段和亚型的不同全脑萎缩模式有所不同，而笔者所在课题组对NMO和MS脑萎缩进行了对比研究，发现MS灰质显著萎缩区域位于双侧丘脑、左侧尾状核、右侧海马和岛叶，提示深部灰质的萎缩可能是MS和NMO主要鉴别点。肖慧等也报道了NMO的灰质萎缩，并发现灰质体积减少主要集中在左侧岛叶和双侧后扣带同，而白质体积减少区主要位于左侧额叶和左侧顶叶皮层下白质。三、MS和NMOMRI新技术的研究比较MRI新技术包括MRS、DTI、FMRI等，可以从脑组织代谢、白质纤维束完整性以及脑功能改变等不同角度更加深入反映病变，因此通过新的MRI技术可更加全面细致地评价和比较两种疾病，对于增进对两种疾病的认识，提高鉴别诊断率，早期给予最佳治疗均有重要作用。1MS和NMO的MRS研究1HMRS能在活体定量显示脑组织代谢，主要代谢物包括N乙酰天冬氨酸NAA是神经元标记物；肌酸CR和磷酸肌酸的复合共振峰，因其浓度变化不明显，常被作为内源性参照物；胆碱CHO是髓鞘崩解的标志物，在临床型常规设备，1HMRS由磷酸胆碱、甘油磷酸胆碱和少量胆碱组成复合共振峰；肌醇MI为神经胶质标志物。MS患者在病灶区域和表现正常脑白质NAWM部位均可见NAA降低、MI增高，分别反映神经元、轴索损伤及胶质细胞激活。MS脑内表现正常脑白质、T1WI上等、低信号病灶NAA逐渐减低，均提示了程度不断加重的病理改变。早期MS的1HMRS研究显示病灶中NAA降低，CR和MI增高，而在NAWM中未见异常改变，也有学者发现临床孤立综合征CIS患者NAWM中MI及CR浓度升高，其他代谢指标无变化。关于NMO的MRS研究尚未发现脑内NAWM的代谢物异常。2MS和NMO的DTI研究DTI能检测水分子的随机运动即布朗运动，可提供关于组织结构，尤其脑白质纤维走行的信息。DTI重要参数包括平均扩散率MD反映平均扩散幅度；部分各向异性FA反映扩散方向信息；本征向量中1反映平行于白质纤维走行的扩散值，23反映垂直于白质纤维走行的扩散值，以上指标可以测量结构连接的改变及反映其可能的病理生理基础。DTI研究发现MS病灶和表现正常脑组织均有DTI指标异常，以FA降低和MD升高为主，应用全脑的DTI分析发现MS存在弥漫的白质纤维损伤，而特定白质纤维束的损伤与相应的功能评分存在一定的相关关系，如锥体束扩散值与扩展残疾状况量表EDSS评分。在DTI的各项指标中，笔者所在课题组的研究提示，23反映了脑白质的主要病理改变，是反映疾病残疾程度、监测疾病进程的最佳指标。关于NMO的DTI研究中，ROCCA等发现了NMO脑灰质DTI直方图的异常，未发现白质DTI直方图的异常改变，而笔者所在课题组的早期研究揭示脑白质DTI的异常主要位于视放射视觉系统和锥体束运动系统，可能的病理机制为源于视神经和脊髓病灶的逆行性轴索变性，进一步着重分析作为两侧大脑半球间的连接纤维胼胝体结构，发现MS较NMOMD值明显增高，而FA显著减低，利用胼胝体扩散值的这种差异可以有效协助MS和NMO的鉴别诊断，特异度和敏感度可分别达到923和935。而最近应用基于纤维束的空间统计分析方法分析DTI数据发现，NMO全脑多个白质纤维束存在MD、23升高等改变，提示NMO存在轻度弥漫的脑白质损伤，而并非仅存在于视觉和运动系统。3MS和NMO的功能MR研究BOLDFMRI作为一种可以反映脑高级皮层功能改变的无创技术，可以用来分析结构改变所造成的功能改变，目前国内外的研究都集中在任务状态下脑功能的改变，如ROCCA等的研究表明MS患者执行运动功能时，脑功能代偿在MS疾病早期主要为相关脑区功能的增强，而随着疾病进程更多执行复杂任务的正常脑区参与其中。同时其另一项对于NMO患者的FMRI研究发现，NMO患者类似于MS患者在执行同样运动功能时较正常志愿者有更多的脑区参与，但所涉及脑区与MS有所差异。尽管既往的任务状态下脑功能研究为MS和NMO的脑损伤和脑重塑提供了依据，并对可能的病理生理基础进行了阐述，但任务状态下的脑功能代谢只占全脑代谢的5，并且任务状态下的脑功能存在依赖于患者配合程度、任务属性差异等不足。1995年，BISWAL等提出用静息FMRI研究脑的自发活动。进一步，2001年RAICHLE等提出了静息状态默认网络DEFAULTMODENETWORK，DMN的概念，认为大脑在无任务的清醒、静息状态时存在由特定脑区如楔前叶、扣带回后部和额叶内侧等组成的主动性脑活动网络，执行着重要功能如清醒状态维持、自我意识及情景记忆等。静息态FMRI具有任务相关FMRI无法比拟的一些独特优势，具有临床应用的广泛前景，已在早老性痴呆、早盲、注意力缺陷等各种疾病中有了初步的研究报道。最近关于MS静息态脑功能的报道中，ROOSENDAAL等应用独立成分分析的方法发现脑重塑主要发生在早期的MSCIS阶段，而在复发缓解型MS时消失，提示脑重塑随着MS疾病进程而减弱，其进一步的研究还发现了海马的功能连接改变先于患者空间认知障碍的出现。另有研究表明进展型MS患者较正常志愿者DMN活动度显著降低，且前扣带回ACC作为DMN的重要部分，在认知障碍的进展型MS减低尤为明显，提示DMN尤其是ACC的功能障碍可能是进展型MS认知障碍的重要基础。笔者所在课题组应用静息态FMRI对MS和NMO开展了研究，所应用的方法为低频振幅ALFF和局部一致性REHO，其中ALFF反映了局部神经元活动度，而REHO反映了局部脑区神经元活动的协调性，分析结果显示MS脑重塑主要来自丘脑功能的增高，而NMO全脑ALFF的改变主要集中在视觉、运动和认知网络中，并结合近期NMO认知障碍的报道，提出NMO认知改变的基础可能主要源于DMN局部一致性的降低，这为NMO进一步脑功能及结构连接改变的深入研究提供了依据。关于脑功能和DTI的联合研究，ROCCA等对MS患者作了初步的尝试，其结果显示MS患者运动网络的功能连接和锥体束及齿状核、红核、丘脑的白质纤维束连接相关，功能连接的改变可能是结构连接损伤的代偿，提示联合功能和结构连接可能对于解释特定脑网络损伤出现的临床症状和判断预后起到重要作用四、MRI新技术对MS和NMO脊髓病变的研究比较由于脊髓成像技术存在许多限制包括脊髓面积较小、磁敏感伪影以及对于呼吸心跳运动、脑脊液波动伪影的敏感性等，应用MRI新技术对于MS和NMO脊髓的研究甚少，其中MRS显示MS脊髓病灶和表现正常组织均可出现NAA的降低，提示轴索代谢功能的异常或减少的轴索密度。应用DTI技术，采用感兴趣区的方法发现MS病灶和表现正常脊髓组织均有FA值下降，而BENEDETTI等引应用DTI直方图对NMO和MS的脊髓进行了比较，发现MS和NMO患者脊髓较正常志愿者均有FA值下降，MD值升高，而NMO较MS为著。对于脊髓功能研究近期也有报道，研究发现对腕关节进行被动的感觉任务，MS患者的脊髓较正常志愿者出现范围广泛和信号增强的激活区域，提示了脊髓的代偿功能或功能重塑。（本文来源中华放射学杂志，2012年11月第46卷第11期，作者刘亚欧、段云云、李坤成，有删节）学科交叉获得性肝脑变性一种少见的肝病相关神经系统病变严重慢性肝脏疾病可并发神经系统病变，包括肝性脑病、获得性肝脑变性ACQUIREDHEPATOCEREBRALDEGENERATION，AHCD和肝性脊髓病。AHCD是一类少见的而且不可逆性神经功能损害的临床综合征，其发病是由于反复发生肝性脑病，或长期多次代谢紊乱所引起。AHCD起病一般隐匿，多以精神异常、认知能力下降、帕金森病样症候群为主要表现，极易误诊为神经系统变性疾病，现概述AHCD的临床特点及发病机制，以期为临床肝性脑病的鉴别诊断提供一定帮助。一、流行病学与临床表现AHCD于1914年由VANWOERKOM首次提出，随后1965年VICTOR等学者发表了具有里程碑意义的文章。目前约有550万美国人患肝硬化，其中等待肝移植的约17000例患者中运动障碍的发生率高达2090。AHCD在肝硬化患者中的发病率为082。AHCD的症状通常发生在50至60岁的成年人中，然而，少数可见于儿童，因此发病年龄无法区分AHCD与WILSON病。AHCD发生于肝功能失代偿后数周或数年后，病程具有可变性，可能出现突然加重。生存期从发病后数周至超过30年不等。大多数患者死于肝硬化的晚期并发症如感染、凝血功能障碍、肝肾综合征、肝细胞癌、肝性脑病等。AHCD是慢性肝病引起的一种不可逆性锥体外系综合征。临床主要表现为帕金森综合症、共济失调、意向性震颤、舞蹈症等运动障碍以及精神行为异常和智能障碍等神经心理学改变。神经精神症状可表现为淡漠、嗜睡、过度嗜睡、继发性痴呆等，锥体外系症状常见为局限性肌张力障碍、体位性震颤、肌阵挛、强直、构音障碍、舞蹈手足徐动等，小脑症状如构音障碍、共济失调、眼球震颤等。上述症状可以仅有其一，也可兼有之。AHCD通常发病隐匿，最先出现的症状通常由患者的亲属发现。最常见的症状为运动迟缓、肌强直、姿势性震颤。二、发病机制AHCD的发病机制迄今为止尚未完全阐明。有研究结果显示AHCD是与多种代谢异常有关，如氨、芳香族氨基酸、锰等，伴有某些特定大脑区域异常敏感性低灌注。锰的毒性作用可能是一个重要的致病因素。已证明锰是在肝胆系统被清除，AHCD患者的血清及脑脊液中锰浓度高于正常范围数倍。AHCD患者大脑中锰的沉积可能会引起脑实质弥漫性变性。锰的神经毒性机制包括与多巴胺受体结合、干扰神经递质摄取、改变细胞膜受体表达以及多巴胺受体功能，引起多巴胺的自动氧化作用，形成儿茶酚胺的毒性。AHCD病理的特征性表现为神经元的缺失、ALZHEIMERII型星形胶质细胞、基底节区细胞质内糖原颗粒。组织学表现为大脑皮质及基底节区发生弥漫性脑萎缩和半透明变色、光镜下可见多发性微泡样变性。微泡样变性起源于深皮质层和基底节，且延伸至相邻的白质纤维束。ALZHEIMERII型星形胶质细胞存在过量线粒体、粗面内质网和含有脂褐素颗粒的空泡，或者是细胞内存在过量的顺磁性物质可能为过量的锰元素。此外，KLEINSCHMIDTDEMASTERS等研究观察到AHCD患者可能存在与脑桥中央髓鞘溶解症相同的渗透机制。三、早期诊断方法实验室检查有研究结果显示AHCD患者空腹状态下测量血锰水平升高，脑脊液中锰浓度可升高。铜蓝蛋白水平和血清铜均在正常范围内。血氨水平可正常或升高。影像学表现MRI已被广泛用于检查与慢性肝病有关的神经系统并发症，AHCD其影像学特征在双侧基底节及脑干出现MRIT1WI高信号。MRI的T1加权像通常显示在基底核的高信号，以及额顶叶和小脑萎缩是常见的。文献中报道的部位还有垂体、下丘脑、红核。MRI的T1加权像高信号区域的强度和延伸与肝病的严重程度之间可能存在相关性。然而，这种相关性在异常信号区域与神经系统症状之间不存在。虽然这种异常信号的起源尚不清楚，有研究结果显示，这种损害是可逆的，可能由于门腔静脉分流术或肝功能障碍所致的顺磁性物质的沉积引起的代谢改变。有研究报道某些患者MRI的T2加权序列在基底节、中脑、脑桥臂、双侧小脑齿状核显示信号强度的增加。AHCD患者中苍白球的T1高信号可能与锰沉积有关。MAFFEO等认为AHCD与肝硬化的原因、急性肝性脑病的发作、MRI信号强度无相关性，血锰浓度不能反映MRI信号或AHCD。MRI苍白球T1高信号是AHCD临床表现的先决条件而不是充分条件。四、鉴别诊断与肝豆状核变性WILSON病的鉴别WILSON病是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍引起的疾病，主要的神经系统症状为帕金森综合征、肌张力障碍、小脑病变、锥体束征、舞蹈病、手足徐动症、肌阵挛、行为异常。AHCD的典型临床表现与之相似，因此鉴别主要依靠实验室检查。WILSON病患者由于铜代谢障碍，可引起血清铜蓝蛋白和总铜量减少，血清游离铜和尿铜增加，并且过多的铜可在肝、脑、肾、角膜等部位沉积，使相应部位发生病变，常见角膜色素环KF环形成。AHCD患者上述检查则无明显异常。此外，两者影像学检查也存在差异。WILSON病的头颅CT可发现基底节区的异常，可先于症状出现，常见为双侧豆状核区对称性低密度或异常信号。MRI表现更敏感，除基底节区外，还可见丘脑、脑干、齿状核的T2WI高信号、T1WI低信号。这与AHCD的MRI表现截然不同表1。与肝性脑病HEPATICENCEPHALOPATHY，HE的鉴别肝性脑病是指发生于肝脏功能严重障碍或失调且排除其他已知脑病的神经心理异常综合征，其主要临床表现是意识障碍、行为失常和昏迷，是急性肝衰竭及慢性终末期肝病相关的常见并发症，脑部的病理改变主要是弥漫性脑水肿。AHCD主要与C型HE鉴别，C型HE以慢性反复发作的性格、行为改变、甚至木僵、昏迷为特征，常伴有肌张力增高、腱反射亢进、扑翼征、踝阵挛阳性，或巴宾斯基征阳性等神经系统异常，发作时可伴有血氨升高。AHCD与肝性脑病不同，它存在典型的大脑器质性改变，表现为ALZHEIMERII型星形胶质细胞增生和神经元的缺失。HE的MRI表现较早，在无临床表现时即可出现苍白球的对称性T1WI高信号，进一步可见白质和其他锥体外系结构信号都增强。但MRI的表现无特异性，也可见于其他脑部疾病。与肝性脊髓病的鉴别肝性脊髓病是由多种急慢性肝脏疾病引起的一种少见的神经系统并发症，临床上以慢性、进行性双下肢痉挛性截瘫为特征性表现。主要病理改变为脊髓侧索对称性脱髓鞘。肝性脊髓病多在长期肝病的基础上隐袭起病，除特征性痉挛性截瘫外，偶有感觉障碍、肌肉萎缩、括约肌功能障碍。一般多为对称性，近端较远端明显，肌力下降，肌张力升高，腱反射亢进，阵挛及锥体束阳性。AHCD则以神经精神症状和锥体外系综合征为主。运动诱发电位测量可表现为严重的神经生理学异常。部分患者头、脊髓MRI可以表现为完全正常。五、治疗与预后AHCD缺乏有效的治疗手段，神经系统损害大多为不可逆性，患者的病情在数年内逐渐加重，最后死于肝衰竭及其并发症。有些病例对乳果糖或支链氨基酸和左旋多巴治疗有一定疗效。有报道门体分流的血管内闭塞术是暂时有效的。有报道AHCD患者行肝移植术治疗后临床症状改善，MRI的基底节异常信号减弱或消失。肝移植术可能是目前治疗AHCD的唯一较为有效的办法，但有文献报道肝移植后病情最初改善后继而持续恶化。中华肝脏病杂志2015年4月第23卷第4期阿司匹林的用处之多，你真的全知道么阿司匹林的用处之多，堪称“神药”。今天我们一起来总结一下，看有没有哪项使用，是你不曾发现的。1镇痛作用主要是通过抑制前列腺素及其他能使痛觉对机械性或化学性刺激敏感的物质如缓激肽、组胺的合成，属于外周性镇痛药。但也不能排除中枢镇痛的可能性。对慢性钝痛有效，而对急性锐痛和剧痛无效。2解热作用可使发热病人体温下降，但是对正常体温无影响，可能通过作用于下视丘体温调节中枢引起外周血管扩张，皮肤血流增加、出汗、使散热增加而起解热作用，此种中枢性作用可能与前列腺素在下视丘的合成受到抑制有关。3抗炎、抗风湿其抗炎作用机制尚不太清楚，可能由于其作用于炎症组织，通过抑制前列腺素或其他能引起炎性反应的物质（如组胺）的合成而起抗炎作用。关于其抗风湿，主要是因为它具有解热镇痛和抗炎作用。4抗血小板聚集阿司匹林通过抑制血小板的前列腺素环氧酶、从而防止血栓烷A2的生成而起到抗血小板聚集的作用。5用于川崎病患川崎病的患儿应用阿斯匹林，目的是减少炎症反应和预防血管内血栓的形成。6用于糖尿病阿司匹林可能有促进内原性胰岛素分泌及肝糖元合成，抑制肠道对糖的吸收和促进组织对糖的摄取而起到降低血糖作用。7用于阿尔茨海默病据研究发现，经常服用阿斯匹林的老年人患老年痴呆和认知障碍的危险性明显降低。小剂量阿司匹林可以减少老年痴呆症恶化。这是因为阿司匹林具有增强脑血流量，防止血液凝固的作用。8降低胃肠道恶性肿瘤发病率及死亡率研究表明，PGE2与肿瘤发生发展及转移关系极为密切，随肿瘤生长其水平逐渐增高，阿司匹林能降低PGE2水平，抑制肿瘤生长和转移。肿瘤组织合成TXA2增加，阿司匹林对防止肿瘤病人的高凝状态显然有意义，且有抗肿瘤转移作用。阿司匹林治疗5年或以上胃肠道癌症20年死亡风险降低359用于男性避孕人精液中含13种PG，总量达300MG/ML有利于精子的运行和受孕，阿司匹林可使精液中PG浓度降低，导致精液中出现较多畸形精子，运行不畅而起到降低受孕的概率。10降低耳毒性抗生素对听力损害动物实验研究表明,在使用氨基糖苷类抗生素时,合用阿司匹林会减少听力损害的发生。氨基糖甙类抗生素进入人体后,与体内铁元素结合形成自由基,自由基它能损伤毛细胞。毛细胞一旦受损,内耳就会丧失探测声音的功能,从而造成永久性听力丧失。阿司匹林被分解为水杨酸盐,它能阻止自由基的形成，从而减少抗生素所致耳聋的发生。11治疗胆道蛔虫口服吸收后，自胆汁排泄，使胆道环境改变，蛔虫厌酸而退出胆道。12先兆子痫先兆子痫患者胎盘组织和血小板比正常妊娠者全盛显著增多的TXA2，而胎盘，脐带PGI2及尿中排出PGI2代谢物则减少，正常的PGI2/TXA2平衡被破坏。因此用小剂量APC恢复此平衡，可望预防或治疗该病。13女性不孕和习惯性流产阿司匹林可抑制PG合成，可用于治疗由于PG增高所至的习惯性流产和不孕症，因为体内PG增高可促进输卵管蠕动加强，破坏受精卵与子宫内膜的同步作用，增加了子宫收缩力，使卵巢黄体分泌孕酮降低而影响受精卵的着床。14老年性白内障英医学新闻第244卷第23期报道在芝加哥美国眼科科学院召开的会议上,耶鲁大学附属医学院的眼科学教授戈特勒研究发现阿司匹林对老年性白内障的病程发展可能有一些延缓的作用。可使本病形成推迟10年，可减少45或更多的患者免于手术。其确切抑制机制临床应用等问题有待进一步研究。有研究认为白内障患者血浆中色氨酸含量增高致晶体中醛糖还原糖活性增高，而阿司匹林不仅可抑制醛糖还原酶活性，还可降低血浆中色氨酸的含量，故认为阿司匹林至少可减缓白内障的发生。结语上面说了阿司匹林这么多用途，其实关于它的新用途研究还有很多。但是目前临床上主要还是用来抗血小板聚集，其次解热、镇痛，还有用于川崎病等。其它有些功能还处于研究阶段，还没有大范围用于临床。神经综述局灶性脑皮质发育不良与难治性癫痫的研究进展局灶性脑皮质发育不良FOCALCORTICALDYSPLASIA，FCD是由脑皮质神经元移行障碍或细胞增殖障碍所导致的一种疾病，是皮质发育畸形的一种，是导致难治性癫痫的最常见病因之一。文献报道，在癫痫外科中，FCD约占儿童癫痫手术患者的4050，占成人癫痫手术患者的20左右。近年来，随着影像学、脑电生理学和病理生理学的发展，人们对FCD有了更深入地了解。本文就FCD与难治性癫痫的研究进展做一综述。一、FCD的历史及病理分型1971年TAYLOR等通过对10例难治性癫痫患者的术后标本进行研究，发现了异常的脑皮质结构，而且伴有气球样细胞和异形神经元，首次提出了FCD的概念，并且系统描述了FCD的病理组织结构特点。经此之后，FCD的提法被广为应用在影像学、病理学和神经解剖学等各个领域当中。FCD的病理学标志是异常神经元的出现和皮质分子层结构絮乱包括细胞数的减少。根据神经元的形态可分为“气球样细胞BALLOONCELL”、“异形神经元DYSMORPHICNEURONS”、“不成熟神经元IMMATURENEURON”和“巨型神经元GIANTNEURON”。气球样细胞是巨大的球形细胞，胞质呈嗜酸性，胞核偏心，它的存在提示着严重的皮质结构异常。由于FCD涵盖的病理现象很多，近些年来，研究者一直试图对其进行分类，并制定统一的标准，能为临床及科研提供更好的依据。之后根据不同的评价方法和应用范围制定了多种分类方法，其中以PALMINI分类最为广泛接受。2004年PALMINI等将FCD分为I型和II型。I型又分为IA型和IB型，其中IA型仅有结构的异常，通常是细胞层结构被破坏；而IB型既有结构异常又存在巨型神经元或不成熟神经元。II型又分为IIA型和IIB型，其中IIA型存在异形神经元但没有气球样细胞；而IIB型同时存在异形神经元和气球样细胞；LIB型的突出特点还包括局灶性严重的白质异常，比如明显的皮质下星形细胞增生、轴突髓鞘损伤；而IIA型的异常神经元簇通常是多灶性并且病灶边界不清。2011年国际抗癫痫联盟ILAE在PALMINI等分类的基础上进行了修改，将海马硬化、癫痫相关性肿瘤、血管畸形相邻的FCD命名为结合型FCD。将FCD分为两类，即单纯型FCD和结合型FCD，单纯型包括I型和II型，结合型称为III型。FCDIA型指存在皮质为成熟的神经元；FCDIB型指存在大量的不成熟的小神经元及肥大的锥形神经元；FCDIC型指同时存在IA和IB两种异常表现。FCDIIA型指存在异形神经元；FCDIIB型指存在气球样细胞及异形神经元。FCDLLIA型指存在颞叶层状结构畸形，同时伴有海马硬化；FCDIIIB型指皮质层状结构畸形紧临神经节或神经胶质的肿瘤；FCDIIIC型指皮质层状结构畸形紧临血管畸形；FCDIIID型指皮质层状结构畸形伴随生后早期任何后天获得性损害，包括炎性反应、缺血性损害、外伤等。二、FCD的临床特点1FCD的发病年龄不同于肿瘤、海马硬化等因素引起的难治性癫痫，FCD一般在儿童发病较早，但也有学者研究证实有10的TAYLOR型FCD相当于ILAE分类的FCDIIB型患者发病年龄超过18岁。这表明有相当部分的FCD患者可能因为没有任何临床症状而不能被发现。FAUSER等也有同样的发现，提示即使存在明显的细胞异常，FCD也可以没有症状。CEPEDA等认为累及多个脑叶、病变范围较大的FCD患者的发病年龄要比微小病变更早。对于单纯型FCD的研究，一些多中心病例分析显示FCDI型患者的发病年龄晚于FCDII型。有学者认为FCDII型患者中的异常细胞具有更强的致痫性，但也存在争议。关于结合型FCD的的临床特点研究较少，有研究发现，结合型FCD较单纯型FCD发病年龄要晚，而且其中FCDLLIC型发病年龄最晚，持续时间短，结合型FCD多具有与之相结合的病变特征。2FCD的发生部位文献报道，FCD可以发生于大脑的任何部位，约50的FCD病灶位于颞叶内，另外约30的FCD累及2个以上的脑叶。FCDI型常见于颞叶，也更易累及多个脑叶。FCDII型常发生于颞叶以外的脑叶，以额叶多见。FCD主要局限性地累及皮质及皮质下区，但也有部分FCD广泛累及白质，有的则从皮质累及至侧脑室。除非累及范围较广的FCD，通常情况下，FCD只导致癫痫发作而不会引起神经功能障碍。如FCDI型累及多个脑叶，并且在儿童时期发病，则可能导致神经发育障碍。3FCD诱发癫痫的频率FCD较肿瘤、海马硬化等诱发癫痫的频率高。FCD引起的难治性癫痫的临床症状由所在的部位决定。单纯型FCD与结合型FCD相比较，结合型FCD发作比较局限，其临床特征往往是原有病灶的特点，和肿瘤、单纯有海马硬化患者的临床特征相似，单纯型FCD的癫痫发作则更加频繁，而且累及的脑叶更多。在单纯型FCD中，FCDII型患者要比FCDI型患者癫痫发作频率高，而且更容易诱发癫痫持续状态，同时具有2种病理分型的FCD患者癫痫发作频率则更高。三、FCD的辅助检查特点目前还没有任何一种影像学技术能够对FCD达到完全检测，多数患者的MRI及其他功能性影像学检查无明显异常。临床很多难治性癫痫患者是术后通过病理证实为FCD。1MRI随着神经影像学的发展，特别是高分辨率MRI及FMRI的广泛应用，为FCD的诊断提供了一种无创、有效的方法，其诊断敏感率为6075。MRI主要表现为局灶性皮质增厚，灰、白质分界模糊，白质中出现异常信号，脑回形态异常，脑回白质萎缩，脑叶发育不全，邻近蛛网膜下腔扩大。在MRI的各个序列中，FLAIR及T2WI序列较为敏感，常表现为灰、白质界限不清和皮质下白质高信号。但在FCD病理分型中只有IIB型对FLAIR及T2WI序列敏感，相对诊断容易；而I型和LIA型则不敏感，主要表现为灰、白质分界不清、局部皮质增厚和形态异常，因此诊断比较困难，这可能与FCDIIB型具有气球样细胞这一病理现象有关。另外也有证据表明，MRI异常的FCD患者，其癫痫起源也可超过MRI所示的病灶范围。在FCD的各亚型中，I型患者多见脑叶发育不全及脑回白质萎缩；II型患者多见“漏斗”状异常信号，其中IIB型更为常见。大多数文献报道FCDLI型的头颅MRI阳性检出率高于FCDI型。目前有研究发现，MRI的特点和病理学的特征并非完全一致，很难通过MRI检查对病理学分型进行判断。随着影像学的不断发展，MRL对FCD的敏感度也在不断提高。2脑电图FCD在脑电图上的表现和难治性癫痫并没有特异性差别。通常表现为局限性的节律性放电，术前的发作间期和发作期的头皮脑电图只能对4968的FCD患者进行定位。目前，关于FCD所致难治性癫痫脑电图特点的研究较多，但对于FCD各型特别是2011年推荐的ILAE分型脑电图癫痫样放电形态特点的研究较少。有研究报道ILAE推荐的FCD分型中，头皮脑电图对FCD所致难治性癫痫的术前定位有一定的指导作用，间歇期中的癫痫样放电的特征可能与FCD的病理学类型有关。而背景活动中的持续局灶性慢波对致痫区的定位似乎特异性更高。对于头皮脑电图不能确定病变位置的FCD，通常使用皮质脑电图进行监测。皮质脑电图对FCD的监测相对于其他轻微的FCD更加敏感，尤其是FCDLI型。皮质脑电图能对5075的FCD患者进行定位。3正电子发射断层显像术POSITRONEMISSIONTOMOGRAPHY，PETCT多数文献报道，PETCT对FCD的诊断率高于MRI。PETCT检查对于FCD术前定位和定性诊断有积极意义，PETCT与MRI的图像融合能提供更加丰富的信息，且增加对病灶判断的准确性。但值得注意的是，PETCT检查的假阳性率较高，在临床工作中应结合脑电图、临床症状学和MRI等资料进行全面分析来确定致痫灶。另外有研究发现，弥散张量成像DIFFUSIONTENSORIMAGING，DTI对FCD异常范围的显示明显大于MRI。脑磁图对FCD的研究还较少，但是目前的研究表明脑磁图对FCD相关放电区域也有较高的定位意义。四、FCD的手术治疗及预后如果定位准确、切除彻底，外科手术是治疗FCD所致难治性癫痫较为有效的方法。随着手术方法的进步，其术后的缓解率不断提高。目前多项研究证实，FCD致难治性癫痫术后的癫痫缓解率可达5080。但手术的预后却受多种因素影响，如致痫灶所在脑叶的位置、致痫灶是否完全切除、FCD的病理亚型、MRI及脑电图监测确定致痫灶的范围、年龄等。关于FCD所致难治性癫痫手术方法的选择目前已基本统一。颞叶癫痫手术方式有经颅内电极监测选择颞叶皮质的切除范围和常规前颞叶、海马切除术。非颞叶癫痫根据术前定位及术中皮质脑电图监测来确定切除的范围。毗邻功能区的致痫灶必须在术中唤醒麻醉的指导下进行手术切除。FCD病理分型对手术预后的影响目前仍有较大争议。依据2004年PALMINI等的分类标准，有研究者认为FCDI型手术效果好于FCDII型，原因是1FCDI型主要位于颞叶，颞叶病灶更容易被完全切除；2在同等切除病灶的情况下，FCDII型残余病灶的致痫性高于FCDI型。也有报道FCDLL型手术效果好于FCDI型，认为FCDII型病变较为局限且其致病性更高，较易被MRI检出及脑电图等精确定位，更有可能被完全切除，手术效果较好。目前，关于单纯型FCD与结合型FCD和预后相关性的研究较少。但是，已有文献报道结合型FCD的手术效果和预后优于单纯型FCD。甚至有学者认为FCD致难治性癫痫的手术预后与病理亚型无关。大多数文献认为致痫灶是否完全切除是影响手术预后最重要的因素之一。完全切除理论上是指与癫痫发作有关的头颅MRI所见的结构性异常、电生理技术所监测到的癫痫发作起始区、术中皮质脑电图所监测的主要异常区均被切除。文献报道，若能完全切除致痫灶，80的患者可达到完全性缓解；若不能完全切除，只有20的患者能达到完全性缓解。致痫灶位于语言、运动等重要功能区，是不完全切除的主要原因，这部分患者往往手术效果较差。换言之，FCD患者致痫灶与功能区的比邻关系决定着手术预后的情况。一般认为，FCD患者应尽早手术，反复癫痫发作可使广泛的皮质结构和功能改变，包括周边组织结构形成广泛的异常神经网络、继发的致痫灶等。对于儿童患者，早期手术可以减少发作，能够减少癫痫发作对精神智力发育的影响。与其他难治性癫痫的手术相比，FCD致难治性癫痫术后相关的并发症率和致死率比较低。近期的研究结果显示，手术的病死率在02左右；永久性的并发症，如严重的神经功能损伤的发生率也非常低，一般3。五、展望目前，FCD的