毕业论文：erc1、ts表达与转移性结肠癌化疗疗效及预后相关性的研究（可编辑）

毕业论文ERC1、TS表达与转移性结肠癌化疗疗效及预后相关性的研究学位论文独创性声明学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知,除了文中特别加以标注和致谢的地方外,论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果,也不包含为获得南昌大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。签字期叫学位论文作者签名手写渗誓冼年月多日学位论文版权使用授权书有关保留、使用学位论文的规定,本学位论文作者完全了解南昌大学有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘,允许论文被查阅和借阅。本人授权南昌大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索,可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。扔保密的学位论文在解密后适用本授权签儿导雌手一亨学位论文作者签名手写、/衫签蜃科肌年月签字日期山年月多稿汕矽学位论文作者毕业后去向电话工作单位邮编通讯地址摘要摘要目的研究分析转移性结肠癌组织中核苷酸切除修复交叉互补基因,和胸苷酸合成酶,蛋白的表达与化疗疗效及预后的相关性。方法选取例诊断为转移性结肠癌的患者,采用免疫组化法检测入组患者肿瘤组织中、蛋白的表达。患者均接受和方案序贯化疗,共随访年,分析有效率及生存期及。结果在例转移性结肠癌患者中,阳性表达率为,阳性表达率为,、均阳性表达率为,均阴性表达率为,两者之一阳性表达率为。在例转移性结肠癌患者中,一线方案化疗总有效率为/,其中阴性者有效率为/,阳性者有效率为/,差异有统计学意义,阴性者有效率为/,阳性者有效率为/,差异亦有统计学,。两者均阴性者的有效率为/,阴性、阳性者有效率为/,阳性、阴性者有效率为/,而两者均阳性者的有效率为/,经统计学分析显示,两者均阴性者、两者之一阴性者的有效率高于两者均阳性者,差异有统计学意义均,而两者均阴性者的有效率与两者之一阴性者之间无统计学差异均。二线方案化疗的总有效率为/,其中阴性者有效率为/,阳性者有效率为/,两者之间差异无统计学意义,阴性者有效率为/,阳性者的有效率为/,差异有统计学意义,。、均阴性者有效率为/,阴性、阳性者有效率为/,阳性、阴性者有效率为/,而两者均阳性者的有效率为/,经统计学分析显示,、均阴性者或阳性、摘要阴性者的有效率明显高于阴性、阳性者和两者均阳性者均,且、均阴性者的有效率与阳性、阴性者无差异,所以方案化疗有效率与表达无相关性,但与表达相关。在例转移性结肠癌患者中,一线方案化疗的中位为个月,其中阴性者中位为个月,阳性者中位为个月,生存曲线显示阴性者的优于阳性者,经检验,两者差别有统计学意义。阴性者中位为个月,阳性者中位为个月,生存曲线显示阴性者的优于阳性者,经检验,两者差别亦有统计学意义。、均阴性者中位为个月,阴性、阳性者中位为个月,阳性、阴性者中位为个月,、均阳性者的中位为个月,生存曲线显示、均阴性者的优于两者之一阴性者和两者均阳性者,经检验,两者均阴性者、两者之一阴性者与两者均阳性者的比较差别有统计学意义均,而两者均阴性者与两者之一阴性者差异无统计学意义均。二线方案化疗的中位为个月,其中阴性者中位为个月,阳性者中位为个月,生存曲线显示阴性者与阳性者的相似,经检验,两者差别无统计学意义。阴性者中位为个月,阳性者中位为个月,生存曲线显示阴性者的优于阳性者,经检验,两者差别有统计学意义。、均阴性者中位为个月,阳性、阴性者中位为个月,阴性、阳性者中位为个月,、均阳性者的中位为个月,生存曲线显示、均阴性者与阳性、阴性者的相似,而、均阳性者与阴性、阳性者的也相似,但前两者的明显优于后两者,经检验,结果发现与表达无相关性,但与表达相关,阴性表达者优于阳性表达者。例转移性结肠癌患者的中位为个月,其中阴性者为个月,阳性者为个月,生存曲线显示阴性者的优于阳性者,经检验,两者差别有统计学意义。摘要阴性者中位为个月,阳性者中位为个月,生存曲线显示阴性者的优于阳性者,经检验,两者的差别有统计学意义。、均阴性者中位为个月,阴性、阳性者中位为个月,阳性、阴性者中位为个月,、均阳性者的中位为个月,生存曲线显示、均阴性者与两者之一阴性者的相似,且均优于两者均阳性者,经检验,两者均阴性者、两者之一阴性者的与两者均阳性者比较差异有统计学意义均,而两者均阴性者的与两者之一阴性者比较差异无统计学意义均。多因素回归分析显示,、的表达水平为转移性结肠癌患者化疗相关的预后因素。相关分析显示,与表达之间无明显相关性。结论转移性结肠癌患者、均阴性表达者或二者之一阴性表达者均可从方案化疗中获益,而阴性表达者可从方案化疗中获益。的表达状态与方案化疗有效率及预后无明显相关性。、蛋白表达可以作为转移性结肠癌患者化疗预后的相关预测因素。与表达无明显相关性。关键词结肠癌核苷酸切除修复交叉互补基因胸苷酸合成酶化疗有效率预后,/,/,/,/,/,/,/,/,型塑型一一,锄,、一,舀,艳,目录目录第章引言第章材料及方法研究对象入选标准入选对象治疗方法。疗效评价及观察指标。实验试剂主要仪器实验方法病例收集随访标本收集、蛋白的检测结果判断蛋白表达的判定蛋白表达的判定统计分析第章结果及分析、蛋白在转移性结肠癌组织中的表达、表达与转移性结肠癌患者临床病理特征的关系蛋白表达与临床病理特征的关系蛋白表达与临床病理特征的关系、表达与转移性结肠癌患者化疗有效率的关系、表达与转移性结肠癌患者方案化疗有效率的关系目录、表达与转移性结肠癌患者方案化疗有效率的关系、表达与转移性结肠癌患者无进展生存期的关系、表达与转移性结肠癌患者方案化疗无进展生存期的关系。、表达与转移性结肠癌患者方案化疗无进展生存期的关系、表达与转移性结肠癌患者总生存期的关系、表达与转移性结肠癌患者预后关系的多因素分析、表达的相关性。第章讨论。在转移性结肠癌组织中的表达及其临床意义。的结构及功能表达与铂类耐药的关系表达与转移性结肠癌患者化疗疗效及预后的关系在转移性结肠癌组织中的表达及其临床意义。结构及功能表达与氟尿嘧啶类耐药的关系表达与转移性结肠癌患者化疗疗效及预后的关系、联合表达与转移性结肠癌患者化疗疗效及预后的关系第章结论与展望结论进一步工作的方向致谢参考文献攻读学位期间的研究成果综述综签缩略语缩略语中文全称英文全称英文缩写结直肠癌氟脲嘧啶奥沙利铂伊立替康亚叶酸钙核苷酸切除修复顺铂切除修复交叉互补基因切除修复交叉互补基因胸苷酸合成酶卡氏评分同源重组修复无进展生存期总生存期聚合酶链式反应脱氧尿苷磷酸脱氧胸苷一一磷酸非小细胞肺癌胸苷磷酸化酶二氢嘧啶脱氢酶谷胱甘肽转移酶拓扑异构酶线修复交叉互补基因着色性干皮病基因组着色性干皮病基因组着色性干皮病基因组着色性干皮病基因组第章引言第章引言结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一,美国癌症统计数据显示】目前结直肠癌居恶性肿瘤发病率和死亡率第三位,年美国新发结肠癌,例,其中男性新发,例,女性新发,例,死亡,例,占消化系统肿瘤的首位。目前,我国大城市结直肠癌也均居恶性肿瘤发病率和死亡率的第三位,并且有逐年上升的趋势。就诊的大部分结肠癌患者已属中晚期,绝大多数患者都要接受化疗。近年来胸苷酸合成酶抑制剂是结直肠癌患者术后辅助化疗和晚期病人化疗的主要药物,单药治疗晚期结直肠癌的有效率为,晚期结直肠癌患者的中位生存期由最佳支持治疗的个月,提高到时代的个月。奥沙利铂的出现在结直肠癌治疗史上具有里程碑的意义,是目前转移性结肠癌治疗的主要有效药物之一。联合用于转移性结直肠癌的化疗后,其有效率提高到了左右,中位无进展生存期则达到了个月左右,中位生存期也提高到了个月【巧。因此,被治疗指南推荐为晚期结肠癌患者的一线化疗方案。虽然联合方案能提高转移性结肠癌患者的化疗有效率、延长生存期【】,但因耐药而导致治疗失败的转移性结肠癌患者并不少见。因此,如何预测与解决肿瘤化疗中遇到的耐药问题,成为目前研究的热点和难点。对于转移性结肠癌化疗中两种主要药物和的相关耐药问题已有初步研究结论【。主要是通过其代谢产物氟尿嘧啶脱氧核苷与靶酶胸苷酸合成酶竞争性结合,导致合成障碍而达到抗肿瘤的作用,因此认为靶酶蛋白的表达与耐药相关,影响化疗疗效及预后,可作为评价耐药的一项指标的作用是与细胞产生链间交联或链内交联,形成加合物,导致损伤,诱导肿瘤细胞凋亡,其中核苷酸切除修复交,叉互补基因所编码的蛋白是一种核酸内切酶,能够切除修复导致的损伤,从而引起对其耐药,故而认为蛋白的表达可作为耐药的一项指标【】。同时,由于转移性结肠癌化疗方案中的上述两种药物均存在耐药问题,仅研究其中某一种药物的耐药基因不能全面解释说明联合化疗方案治疗第章引言失败的原因,所以,联合检测这两种药物作用的关键基因和的表达,才能较为全面地解释说明两者联合化疗失败的原因,但目前研究联合检测两基因蛋白表达与转移性结肠癌化疗关系的研究报道较少,得出的结论也不尽一致。为此,本研究通过探讨转移性结肠癌组织中、蛋白表达与化疗疗效及预蜃的相关性,为转移性结肠癌的个体化治疗提供临床指导依据。第章材料及方法第章材料及方法研究对象入选标准选取江西省肿瘤医院年月到年月收治的术后复发转移或首诊为转移性结肠癌且行姑息性手术的晚期患者。根据国际大肠癌分期标准所有患者均为期患者。化疗前卡氏评分均大于分,血常规、肝肾功能及电解质均在正常范围内,心电图下常。所有患者化疗前均签署化疗知情同意书。剔除孕妇及哺乳期妇女、精神病患者、合并双重或多重肿瘤患者、术前或转移前已行放疗或化疗患者。入选对象入选患者共例,其中肝转移占,肺转移占,腹腔/腹膜转移占,其它转移占。性别男例,女例年龄岁,中位年龄岁病理分级中低分化例,高分化例病理分类管状腺癌例,印戒细胞癌/粘液腺癌例,乳头状腺癌例。治疗方法所选择的患者均接受方案化疗周期,评价疗效,疗效达、或则继续用原方案化疗至疾病进展或化疗毒性反应不能耐受,进展后改行方案化疗直至疾病进展或化疗毒性反应不能耐受。化疗前均有经或魁等扫描可测量的实体病灶,化疗周期后按照标准评价疗效。所有患者均接受了一线方案化疗/,静滴时,第天/砰,静滴时,第天/。,静推,一/持续静滴时,第天。并接受二线方案化疗/,静滴,第天/,静滴时,第天一/,静推,/持续静滴时,第天。每星期重复。疗效评价及观察指标第章材料及方法例转移性结肠癌患者在或化疗个周期后均行或扫描,评价其近期疗效。按照标准分为完全缓解,全部肿瘤病灶消失,并维持周部分缓解,缩小或以上,维持周稳定,非脚进展,增力,增加前非刚刚。以计算疾病治疗有效率。并分别观察各自的无进展生存期和总生存期实验试剂即用型鼠抗人单克隆抗体工作液,试剂编号为,购于北京中杉金桥生物技术有限公司。即用型鼠抗人单克隆抗体工作液,试剂编号为,购于北京中杉金桥生物技术有限公司。即用型快捷免疫组化例检测系统试剂盒内容包括酶标抗鼠聚物,购于北京中杉金桥生物技术有限公司。显色试剂盒包括缓冲液,底物,显色剂,购于北京中杉。金桥生物技术有限公司缓冲液/,、枸橼酸修复液、修复液、二甲苯、无水酒精、酒精、酒精、防脱胶载玻片、过氧化氢溶液均为市售。主要仪器日本樱花推拉式切片机德国微量移液器海尔电冰箱苏泊尔压力锅惠尔浦微波炉显微镜生物组织摊烤片机湖北亚光。实验方法第章材料及方法病例收集在江西省肿瘤医院病案室初步查找到的年月到年月的例转移性结肠癌患者资料中,再根据入选标准及剔除标准,获得完全符合要求的患者例,记录患者的姓名、性别、年龄、病案号、手术日期、病理号、病理类型、化疗方案、化疗周期数、疾病进展时间及末次随访时间。随访电话随访每位患者,包括出院后的各种情况治疗情况、生存情况,复查情况,或死亡原因等,核实完善所需要资料。入组者均随访个月,登记无进展生存期术后复发转移或手术之日起至出现疾病进展或死亡的时间,和总生存期术后复发转移或手术之日起至病人死亡或末次随访的时间。和作为预后评价指标。标本收集在江西省肿瘤医院病理科按照病理号找出所需例患者的术后组织蜡块标本。、蛋白的检测采用快捷免疫组织化学法检测转移性结肠癌组织中、蛋白的表达情况,严格依照试剂盒附带说明书的操作程序进行,采用北京中杉金桥生物技术有限公司所提供的组织切片作为阴阳对照。操作步骤如下石蜡切片选取经染色确诊的转移性结肠癌石蜡块,以厚度为切片标准,每例标本均做张切片,裱于载玻片上,在微波炉中用。高温烤片小时,使组织紧贴于硅化的载玻片脱蜡及水化将组织切片放置于二甲苯溶液中脱蜡分钟,更换至二甲苯溶液中再脱蜡分钟,然后分别放置于酒精中浸泡分钟,酒精中浸泡分钟,最后酒精中浸泡分钟,流水冲洗,蒸馏水冲洗后备用液浸泡浸泡次,每次分钟柠檬酸缓冲液高温抗原修复取柠檬酸修复液加入压力锅中,大火加热到沸腾,将已经脱蜡水化的组织切片置于不锈钢切片架第章材料及方法上,放入锅内己沸腾的柠檬酸缓冲液中,并使切片位于液面之下,盖上压力锅盖。继续大火加热到喷气,从喷气开始计时,分钟后,将压力锅移开热源,自然冷却至室温后,打开锅盖,取出组织切片液冲洗冲洗次,每次分钟每张组织切片均加滴过氧化氢液,室温孵育分钟,用以阻断内源性过氧化物酶活性液冲洗冲洗次,每次分钟并用吸纸除去组织切片周围多余的液同一标本的两张组织切片分别滴入一抗即用型鼠抗人单抗工作液和即用型鼠抗人单抗工作液,孵育过夜液冲洗冲洗次,每次分钟并用吸纸除去组织切片周围多余的液试剂,孵育每张组织切片上滴入即用型分钟液冲洗冲洗次,每次分钟并用吸纸除去组织切片周围多余的液配置新鲜的显色剂在小试管中加入蒸馏水,并按顺序加入缓冲液、底物、显色剂各滴,摇匀。避光保存每张组织切片上滴入滴新鲜配制的显色液,用于显微镜下观察显色自来水中冲洗分钟苏木素复染细胞核秒分钟,盐酸酒精分化,稀氨水返蓝,自来水冲洗分别行、梯度酒精脱水,二甲苯液透明,中性树胶封固镜检首先观察组织切片,找到癌组织并进行定位,然后观察免疫组织化学切片,找到相应的癌细胞后,仔细判断分析免疫组织化学染色情况。结果判断由两位权威病理学专家对每张组织切片进行独立阅片,若出现意见不一的第章材料及方法情况,则再次阅片,经讨论后决定最后阅片结果。蛋白表达的判定蛋白阳性表达细胞判断为染色定位在细胞核,且明显高于背景,高倍镜下组织细胞结构清晰,细胞核有棕黄色颗粒沉着。判定标准参考文献【】,高倍镜下综合考虑染色强度和阳性细胞所占比例数,结合两方面采用组织学评分法计算积分。其中表示细胞染色深浅程度,包括分不显色或显色不清分浅黄色分棕黄色分深褐色。而表示将阳性细胞的百分比数值进行半定量分级,包括分分分分为。综合以上两项行组织学评分,分别表示为弱阳性积分分,中度阳性积分分,强阳性积分分。及以上为阳性表达,用以计算阳性率。蛋白表达的判定蛋白阳性表达细胞判断为染色定位于细胞浆,细胞浆中出现棕黄色的颗粒。判定标准参考文献【,随机选取个中倍视野,计算个细胞浆中阳性细胞的百分率,按阳性细胞所占百分率分别标记为,卅,为。及以上为阳性表达,用以计算阳性率。统计分析采用统计分析软件作统计学分析。有效率分析采用检验,为差异有统计学意义。采用生存曲线进行生存分析,同时应用翻检验对生存时间进行分析比较,为差异有统计学意义。采用积差相关分析与表达的相关性。采用多因素回归分析模型对影响生存期的相关因素进行分析。第章结果及分析第章结果及分析澎露一主,一,。,慵量,攀一强一二,第章结果及分析移静”,匆蘑静瓤黼一。魄,。彩图转移性结肠癌组织中阴性表达法女廿寸一。盘一彳一。矿一、二,一,一、。“、。,、。,、麓船。屯一。二”。二谭,一参吨一、,。一。,“一,、,。,“。蠢虬,。筏。、茹氇譬。、二”。一,。譬、,。,。滞彩图转移性结肠癌组织中阳性表达法法、表达与转移性结肠癌患者临床病理特征的关系蛋白表达与临床病理特征的关系蛋白表达与不同性别、年龄及组织分化程度无统计学差异均。但是,蛋白表达与不同病理类型有统计学意义,粘液腺癌/印戒细胞癌阳性表达率为/,管状腺癌阳性表达率为/,乳头状腺癌阳性表达率为/,三者阳性表达率比较有统计学差异。见表第章结果及分析表表达与例转移性结肠癌患者临床病理特征之间的关系临床病理例数例数,阳性表达阴性表达壁堡值性别了顽厂面丁男文年龄岁岁病理类型管状腺癌乳头状腺癌粘液腺癌/印戒细胞癌分化程度中低分化高分化注表示,差异有统计学意义。蛋白表达与临床病理特征的关系表达与不同性别、年龄、病理类型及组织分化程度无统计学差异均。见表表表达与例晚期转移性癌患者临床病理特征之间的关系临床病理例数例数,特征阴性表达堕壁塞连值性别男女年龄岁岁病理类型管状腺癌乳头状腺癌粘液腺癌/印戒细胞癌分化程度中低分化高分化第章结果及分析、表达与转移性结肠癌患者化疗有效率的关系、表达与转移性结肠癌患者方案化疗有效率的关系例转移性结肠癌患者一线方案化疗的总有效率为/其中阴性者化疗有效率为/,阳性者为/,二者之间具有统计学差异矿,阴性者化疗有效率为/,阳性者为/,二者之间具有统计学差异,。、均阴性者化疗有效率为/,阴性、性者为/,阳性、阴性者为/,两者均阳性者为/。经统计学分析显示,两者均阴性者、两者之一阴性者的有效率高于两者均阳性者,差异有统计学意义均,而两者均阴性者的有效率与两者之一阴性者之间无统计学差异均见表。表、联合表达与一线方案化疗疗效的关系一/。/。/卜/注表示阴性,表示阳性,表示,差异有统计学意义。、表达与转移性结肠癌患者方案化疗有效率的关系例转移性结肠癌患者均接受了二线方案化疗,化疗的总有效率为/,其中阴性者为/,阳性者为/,两者之间差异无统计学意义,阴性者有效率为第章结果及分析/,阳性者有效率为/,两者之间差异有统计学意义,。、均阴性者化疗有效率为/,阴性、阳性者为/,阳性、阴性者为/,两者均阳性者为/,经统计学分析显示,、均阴性者或阳性、阴性者的有效率明显高于阴性、阳性者和两者均阳性者均,且、均阴性者的有效率与阳性、阴性者无差异,所以方案化疗有效率与表达无相关性,但与表达相关。见表。表、联合表达与二线方案化疗疗效的关系/加啪/州寸/斟呦筋/仉”打/一/仉/四/蝴/、钳蝴注表示阴性,表示阻卜陛,宰表示,差异有统计学意义。、表达与转移性结肠癌患者无进展生存期的关系、表达与转移性结肠癌患者方案化疗无进展生存期的关系例转移性结肠癌患者一线方案化疗后评价,中位为个月,其中阴性者中位为个月,阳性者中位为个月,生存曲线显示阴性者的优于阳性者图,经检验,两者差别有统计学意义。阴性者中位为个月,阳性者中位为个月,生存曲线显示阴性者的优于阳性者图,经检验,两者差别有统计学意义。第章结果及分析、均阴性者中位为个月,阴性、阳性者中位阴性者中位为个月,、均阳为个月,阳性、性者的中位为个月,印衙生存曲线显示、均阴性者的优于两者之一阴性者和两者均阳性者图,经检验,两者均阴性者、两者之一阴性者的与两者均阳性者比较差异有统计学意义均,而两者均阴性者的与两者之一阴性者比较差异无统计学意义均。无进燧目性闭性存睾冰舯舯玎表达对例轼移结肠稚忠荇一线力案化的影响无进燧碍忭母住睾零伪伪肿舶加恻表达对例轼移性结肠癌忠荇线方案化,的影响第章结果及分析无进燧日性。日性胡性仔宰性、强性一孚冽性涮性、,剐、联合表达例转移性结肠斑忠打一线案化,的影响、表达与转移性结肠癌患者方案化疗无进展生存期的关系例转移性结肠癌患者二线方案化疗后评价,中位为个月。其中阴性者中位为个月,阳性者中位为个月,生存曲线显示阴性者的与阳性者相似图,经检验,两者差别无统计学意义。阴性者中位为个月,阳性者中位为个月,生存曲线显示阴性者的优于阳性者图,经检验,两者差别有统计学意义。、均阴性者中位为个月,阳性、阴性者中位也为个月,阴性、阳性者中位为个月,、均阳性者的中位为个月,生存曲线显示、均阴性者的与阳性、阴性者相似,而、均阳性者的与阴性、阳性者也相似,但前两者的明显优于后两者图,经检验,结果发现仅与表达相关,阴性表达者较阳性表达者长。第章结果及分析盈性引性屯进暖亡仔串一冰如伪铡表达时列轼移性结肠硝忠荇。一线办案化手,的影响肾性冕进醚个仔串零伪,冬表达对例转移结肠粕忠行一线办案化,的影响礴性性、胡性写性珥件每、冽性允进畦壬仔宰零卯加,矧,联合表达对例移性结肠稚忠荇一线厅案的影响第章结果及分析、表达与转移性结肠癌患者总生存期的关系例转移性结肠癌患者的中位总生存期为个月,其中阴性者为个月,阳性者为个月,生存曲线显示阴性的者优于阳性者图,经检验,两者差异有统计学意义。阴性者中位为个月,阳性者中位为个月,生存曲线显示阴性者的优于阳性者图,经检验,两者差别有统计学意义。、均阴性者中位为个月,阴性、阳性者中位为个月,阳性、阴性者中位为个月,、均阳性者的中位为个月,生存曲线显示、均阴性者的与两者之一阴性者相似,且均优于两者均阳性者图,经检验,两者均阴性者、两者之一阴性者的与两者均阳性者比较差异有统计学意义均,而两者均阴性者的与两者之一阴性者比较差异无统计学意义均。总行刚性牟阴性寥例太达时例转移性结肠穰忠行的影响总仔刚件睾闭牲一水一,煳表达多轼移件结肠癌忠卉的影响第章结果及分析总一仔,搿性睾、性幂冽性。日性、写伪加玎斟,联合表达例侈性结肠稚忠打的影响、表达与转移性结肠癌患者预后关系的多因素分析分别将患者的年龄、性别、病理类型、分化程度、及蛋白的表达纳入模型进行多因素回归分析,结果显示仅和蛋白表达是影响转移性结肠癌患者化疗预后的相关因素。见表。表多因素回归分析显示、表达与转移性结肠癌患者的关系、表达的相关性本研究例患者中、均阳性表达者为例,、均阴性表达者为例,阳性、阴性表达者为例,阴性、阳性表达者为例,采用相关分析得出与表达之间无明显相关性闻,。见表。第章结果及分析表和在转移性结肠癌患者组织中的相关性第章讨论第章讨论在转移性结肠癌组织中的表达及其临床意义的结构及功能基因定位于号染色体,含个外显子,是一种高度保守的核酸内切酶,由其编码表达的蛋白质含有个氨基酸。核苷酸切除修复系统是哺乳动物细胞修复损伤的主要途径之一,能够切除修复广泛的片段损伤,它是铂类药物所致损伤修复中的主要修复途径,能将扭曲的螺旋加合物移除出链引,而是修复系统中的关键基因,蛋白是切除修复过程的关键因素,与着色性干皮病基因组形成的异质二聚体复合物负责解开损坏的链片段引,同时由与组成的复合物/参与同源重组修复,。的存在对生命至关重要,它在核苷酸切除修复中起关键性作用基因具有多种多态性,目前已知存在的多态性有三种,。第一种单核苷酸多态性发生在的第位密码子,表现为碱基改变,不过其编码的氨基酸不变,同为天冬酰氨酸,这种多态性引起基因表达下降,导致损伤修复能力也削弱第二种多态性发生在的。非编码区,可能引起的稳定性的改变第三种是单核苷酸多肽的改变,这种改变与蛋白表达、修复及铂类敏感性关系不显著。核苷酸切除修复过程中,首先损伤的由蛋白复合物识别,继而/复合物负责分离损伤的链,和/则分别负责切除损伤的端和端,最后在各种合成酶的作用下修复成新的链【。表达与铂类耐药的关系肿瘤细胞对抗癌药物产生耐药性是化疗失败的主要原因,也是目前临床迫切需要解决的热点和难点问题之一。铂类耐药一般归于三个因素【肿瘤细胞第章讨论对铂加合物的耐受性增加,减少药物蓄积和修复能力的提高。奥沙利铂为第三代铂类药物,体内体外均表现出抗结直肠癌细胞活性,广泛应用于结直肠癌的辅助及姑息化疗,与顺铂的不同在于有一个,二氨基环己烷基团,活化的在的两个鸟嘌呤之间形成链内交联,产生铂加合物,从而干扰的复制和转录川。基因含有四种分子量的,但只有其中分子量为的编码表达出分子量为的蛋白时,才表现出对铂类耐药。过表达可使停滞在细胞周期/期的损伤得到修复,导致其对耐药。近年来多态性与铂类耐药的相关性引起国内外众多学者的关注睇引其中的多态性引起基因表达下降,导致损伤修复能力削弱,研究表明其中厂基因型的晚期结直肠癌患者接受/化疗有效率较/、/基因型高。表达与转移性结肠癌患者化疗疗效及预后的关系肿瘤细胞对损伤修复能力的个体差异,可能是造成不同个体对敏感性不同的主要原因,而参与细胞损伤的修复,易导致过表达的部分患者对铂类药物产生耐药。多项研究证实了这种可能性的存在,即表达与化疗疗效及预后呈负相关。例如对胃癌的研究弘川发现,低表达者铂类化疗有效率更高,低表达者的有效率占总有效率的对结肠癌的研究也得到相同的结论,表达与结直肠癌患者对的敏感性相关,接受、化疗的晚期结直肠癌患者,低表达者有效率及总生存期优于高表达者】。本研究发现表达与转移性结肠癌患者一线方案化疗的疗效密切相关。阴性表达者较阳性表达者化疗有效率更高,而表达与二线方案化疗有效率之间无相关性,。等【对晚期大肠癌患者的临床研究表明,基因过表达与大肠癌对耐药相关,导致化疗有效率降低,而基因低表达可提高患者近期疗效。等对例晚期大肠癌患者的研究也显示,低表达者在一线或二线行方案化疗有更好的疗效,这些报道均与本研究结果相似。究其原因可能是第章讨论第章讨论在转移性结肠癌组织中的表达及其临床意义的结构及功能基因定位于号染色体,含个外显子,是一种高度保守的核酸内切酶,由其编码表达的蛋白质含有个氨基酸。核苷酸切除修复系统是哺乳动物细胞修复损伤的主要途径之,能够切除修复广泛的片段损伤,它是铂类药物所致损伤修复中的主要修复途径,能将扭曲的螺旋加合物移除出链川,而是修复系统中的关键基因,蛋白是切除修复过程的关键因素,与着色性干皮病基因组形成的异质二聚体复合物负责解开损坏的链片段口。,同时由与组成的复合物/参与同源重组修复,的存在对生命至关重要,它在核苷酸切除修复中起关键性作用引。基因具有多种多态性如川,目前已知存在的多态性有三种,。第一种单核苷酸多态性发生在的第位密码子,表现为碱基改变,不过其编码的氨基酸不变,同为天冬酰氨酸,这种多态性引起基因表达下降,导致损伤修复能力也削弱第二种多态性发生在的非编码区,可能引起的稳定性的改变第三种是单核苷酸多肽的改变,这种改变与蛋白表达、修复及铂类敏感性关系不显著。核苷酸切除修复过程中,首先损伤的由蛋白复合物识别,继而/复合物负责分离损伤的链,和/则分别负责切除损伤的端和端,最后在各种合成酶的作用下修复成新的链【】。表达与铂类耐药的关系肿瘤细胞对抗癌药物产生耐药性是化疗失败的主要原因,也是目前临床迫切需要解决的热点和难点问题之一。铂类耐药一般归于三个因素【肿瘤细胞第章讨论对铂一加合物的耐受性增加,减少药物蓄积和修复能力的提高。奥沙利铂为第三代铂类药物,体内体外均表现出抗结直肠癌细胞活性,广泛应用于结直肠癌的辅助及姑息化疗,与顺铂的不同在于有一个,二氨基环己烷基团,活化的在的两个鸟嘌呤之间形成链内交联,产生铂加合物,从而干扰的复制和转录川。基因含有四种分子量的,但只有其中分子量为的编码表达出分子量为的蛋白时,才表现出对铂类耐药。过表达可使停滞在细胞周期/期的损伤得到修复,导致其对耐药。近年来多态性与铂类耐药的相关性引起国内外众多学者的关注弘,其中的多态性引起基因表达下降,导致损伤修复能力削弱,研究表明其中们基因型的晚期结直肠癌患者接受/化疗有效率较/、/基因型高。表达与转移性结肠癌患者化疗疗效及预后的关系肿瘤细胞对损伤修复能力的个体差异,可能是造成不同个体对敏感性不同的主要原因,而参与细胞损伤的修复,易导致过表达的部分患者对铂类药物产生耐药。多项研究证实了这种可能性的存在,即表达与化疗疗效及预后呈负相关。例如对胃癌的研究发现,低表达者铂类化疗有效率更高,低表达者的有效率占总有效率的对结肠癌的研究也得到相同的结论,表达与结直肠癌患者对的敏感性相关,接受、化疗的晚期结直肠癌患者,低表达者有效率及总生存期优于高表达者】。本研究发现表达与转移性结肠癌患者一线方案化疗的疗效密切相关。阴性表达者较阳性表达者化疗有效率更高,而表达与二线方案化疗有效率之间无相关性,。等【对晚期大肠癌患者的临床研究表明,基因过表达与大肠癌对耐药相关,导致化疗有效率降低,而基因低表达可提高患者近期疗效。等对例晚期大肠癌患者的研究也显示,低表达者在一线或二线行方案化疗有更好的疗效,这些报道均与本研究结果相似。究其原因可能是第章讨论阳性表达者对引起的细胞损伤有更强的修复能力,易导致这部分患者耐药,从而疗效更差相反阴性表达者由所致细胞损伤的修复能力差,故而接受含方案化疗有效率更高,更能从中获益。因此,对于拟行方案化疗的转移性结肠癌患者,检测其肿瘤组织中的表达情况具有预测疗效的指导意义。本研究发现低表达者的生存期优于高表达者。对于一线方案化疗,阴性表达者的中位为个月,阳性表达者为个月阴性表达者的中位为个月,阳性表达者为个月生存曲线显示,不论是还是,阴性表达者均优于阳性表达者检验证实两者差异有统计学意义均。但表达与二线方案化疗的无明显相关性,阴性表达者与阳性表达者比较差异无统计学意义。等对非小细胞肺癌的研究表明,低表达者较高表达者年生存率更高,中位生存期更长。对胃癌的研究卜叫也发现低表达者生存期更长。等【】对晚期肠癌患者研究结论也与本研究结果基本相同,低表达者的无进展时间生存时间更长。究其原因是由于阳性表达者易对产生耐药,化疗疗效低,因而肿瘤控制差,导致疾病进展快,生存期较短而方案中不含铂类药物,表达对该方案化疗的无明显影响,再次证明了表达与铂类耐药相关。因此,化疗前检测转移性结肠癌患者肿瘤组织的表达情况,对于化疗药物的选择具有临床指导意义,即阳性表达者尽量避免选用含铂类的化疗方案。在转移性结肠癌组织中的表达及其临床意义结构及功能基因定位于号染色体,含个外显子,长约,其编码的蛋白质为胸苷酸合成酶,是从头合成途径的关键酶,它能催化生物体内的一磷酸脱氧尿苷甲基化形成一磷酸脱氧胸苷,后者进一步在细胞内代谢为三磷酸脱氧胸苷,而是细胞合成所必需的前体物质,如果功能受抑制,则不能生成,进而引起合成障碍,因此,可以通过抑制表达以抑制的生物合成,进而达到抑第章讨论制细胞分裂增殖的目的【。的表达受细胞的增殖状态决定,具有高度保守性,它主要有三种多态性包括两个串联重复系列的纯合子/,包括三个串联重复系列的纯合子/,包括两种等位基因片段的杂合子/。研究表明具有三个重复系列的基因/具有更高的表达活性【】。表达与氟尿嘧啶类耐药的关系过表达是导致氟尿嘧啶类药物耐药的主要原因。细胞的从头合成途径是在的作用下,一磷酸脱氧尿苷甲基化为一磷酸脱氧胸苷,后者作为合成的原料。当进入体内后,转变为结构与一磷酸脱氧尿苷相似的代谢产物氟尿嘧啶脱氧核苷,在辅因子四氢叶酸作用下,后者能竞争性地与结合形成三联复合物,导致不能与结合,进而抑制的合成,最后使合成受限,导致细胞有丝分裂受抑或凋亡【圳。由此推断过表达时易引起机体对氟尿嘧啶类药物的耐药。蛋白及的过表达与一耐药相关,这在直肠癌、胃癌及头颈部癌中患者中均得到证实。而且在对/化疗无效的结直肠癌患者肿瘤标本中,发现浓度水平高【酬。因此检测的表达状态可以预测抗肿瘤治疗效果,对于过表达的患者应避免使用这类药物。表达与转移性结肠癌患者化疗疗效及预后的关系由于表达易引起机体对耐药,因此可以预测到接受化疗的转移性结肠癌患者的疗效与表达呈负相关。本研究对例转移性结肠癌患者的研究结果证明了这个推测,一线方案化疗疗效与表达相关,阴性表达者较阳性表达者有效率高,对二线方案化疗的有效率分析也表明,阴性表达者的有效率优于阳性表达者,。等刿对晚期结肠癌的研究结果也支持这一结论。同时本研究也发现,无论是一线方案化疗的,还是二线方案化疗的,或者是总生存期,阴性表达者均优于阳性表达者均。本研究结论与等【和等【引对晚期结直肠癌的研究结果也相似,这两项研究均认为阳性表达者较阴性表达者对化疗的有效第章讨论率低,易产生耐药,生存期短。因此,认为低表达者对更敏感,对于低表达者可以选择化疗。但也有不同的观点,等】对入组的例结直肠癌患者术后辅助化疗研究中得到了相反的结论,认为高表达者可以从化疗中受益。分析原因可能是由于该研究中既有结肠癌又有直肠癌,而两种肿瘤中的表达情况可能不同,所以对研究结果会有所影响。因此,我们仍然认为阴性表