【医学课件】第107章 疼痛解剖与生理基础

第107章疼痛解剖与生理基础“疼痛是一种与组织损伤或潜在的损伤相关的不愉快的主观感觉和情感体验”国际疼痛研究学会,1994,是大多数疾病具有的共同症状，为人类共有而个体差异很大的一种不愉快的感觉，它提供躯体受到威胁的警报信号，是不可缺少的一种生命保护功能。疼痛包含感觉和情感两个成份。“感觉成份”具有其他感觉的共性特点有特殊的感受器、感受器激活所需的适宜刺激、感受器的定位分布和对刺激强度的鉴别等；疼痛的“情感成份”是与逃避的驱动密切相关，其变异性极大，很易受过去经验的影响，是临床的难题。伴随疼痛有一系列行为反应，如缩回反射、逃避、保持损伤部位不动以及避免与相似的伤害性刺激接触等，以防止伤害性刺激对机体的进一步损害。但是将疼痛产生只是囿于损伤的范畴，显然是不全面的，因为组织损伤并不总是伴有疼痛的发生。绝大多数情况下，组织损伤兴奋伤害性感受器均最终引起痛觉，但在有些状态下，损伤并不导致疼痛。相反地，疼痛可在无组织损伤时产生，或是在损伤已完全修复后仍有疼痛存在。第1节痛觉解剖学一、伤害性感受器和传入纤维（一）背根节（DRG）神经元DRG细胞是感觉传入的第一级神经元，胞体发出单个轴突在节内延伸一段长度后分为两支一支为周围神经轴突，伸向外周组织，接受感觉信息，另一支为中枢轴突，将外周传入送至脊髓背角，完成初级感觉信息的传递。DRG细胞依直径的大小分为三类，以大鼠为例,小细胞直径620M，主要发出无髓鞘的C类轴突纤维，中等细胞直径2035M，发出有髓鞘的A轴突纤维，大细胞直径大于35M，主要发出有髓鞘的A轴突纤维。以上三类细胞分别简称为C、A和A神经元。在正常生理状态下，将伤害性刺激转换成神经冲动的C和A初级感觉神经元的外周部分，称为“伤害性感受器”。它们在形态学上是游离神经末梢，广泛分布在皮肤、肌肉、关节和内脏器官，行使警报器的功能，使机体避开损伤性刺激防止组织受损伤。“寂静伤害性感受器”在生理状态有相当数量的C纤维对常规的伤害性刺激不反应，但在组织炎症时，可产生强烈的持续性反应。这类感受器被称之“寂静（SILENT）伤害性感受器”或“睡眠（SLEEPING）伤害性感受器”。它们在鼠、猫和猴的皮肤、肌肉、关节和内脏中普遍存在，占C类传入总数的2025。（二）传入纤维对外周神经传入纤维有两种分类标准，ERLANGER和GASSER的A、A、A、和C纤维分类，LLOYD和张香桐的I、II、III和IV类神经纤维分类。两种分类的对应关系为I类（A）是肌肉传入神经，直径为1220M；II类（A）主要是皮肤传入神经，直径为612M；III类（A）在肌肉和皮肤神经中均有，直径25M；IV类（C）在肌肉和皮肤神经均有，直径为033M。在正常生理条件下，III类（A）和IV类（C）传入纤维传导外周组织的痛觉信息。二、痛觉传导通路痛觉传递系统包括三个主要成分外周感觉神经、脊髓到脑干和丘脑的神经元网络，以及丘脑和大脑皮层的相互联系。伤害性感受器的传入冲动，在中枢第一站脊髓背角神经元初步整合后，由脊髓白质的腹外侧索（VLF）、背外侧索DLF和背柱（DC），传递到丘脑进行加工，伤害性信息最后到大脑皮层产生痛觉。在VLF、DLF和DC中，至少有下述的8个传递伤害性信息的神经束。（一）脊髓丘脑束（脊丘束，STT）脊髓背角痛敏投射神经元的轴突，在脊髓同一节段交叉至对侧，终止在丘脑。它又分为传递疼痛的痛感觉成分的“新脊丘束”，传入冲动由脊髓到丘脑特异核团（腹后外侧核VPL、腹后内侧核VPM、丘脑腹后核群PO），和传递痛觉情感成分的“旧脊丘束”（脊髓到丘脑髓板内核群）。脊丘束由背角非伤害性感受、特异伤害性感受和非特异伤害性感受等三类投射神经元的轴突组成，主要经对侧腹外侧束投射到丘脑腹后外侧核VPL、丘脑腹后复合体PO、内髓板核群如CL、PF和中线下核SUBMEDIUS。三类神经元的胞体分别位于脊髓背角的I层、IVVI层、VIIX层，但动物种系间的分布差异很大。（二）脊髓网状束（脊网束，SRT）脊髓伤害性传入在脊髓交叉至对侧，至延脑网状结构转换神经元，传至丘脑非特异核群。脊网束主要由脊髓背角的V、VII、VIII、X和少量I层的神经元轴突组成，投射到延脑和桥脑网状结构（延脑中央核、延脑巨细胞核、网状大细胞核、外侧网状核、脑桥核的头端和尾部、旁巨细胞核和蓝斑下核等）。在VII和X层的SRT细胞含有脑啡肽。脊网束神经元接受广泛的外周传入会聚，包括皮肤、肌肉、关节、骨膜和内脏传入。（三）脊髓中脑束（脊中脑束，SMT）脊髓伤害性神经元传入在脊髓交叉至对侧，至中脑网状结构许多核团转换神经元，传至丘脑特异和非特异核群。SMT神经元的分布动物种系差异较大，在大鼠其胞体位于I、V、VII、X层和背外侧束核，在猫位于I、IV和V层，猴的在I和IVVIII层。SMT投射到中脑的楔状核、旁鳃核、导水管周围灰质、丘间核、DARKSCHEWITZ核、上丘深层、顶盖前核的前部和后部、红核、EDINEGERWESTPHAL核和CAJAL间隙核等。SMT的细胞包括非伤害性、非特异性伤害和特异性伤害神经元三类。以往也将SMT归在SRT中。（四）脊髓颈核束（脊颈束，SCT）脊髓伤害性传入至外侧颈核转换神经元，交叉到对侧上升至丘脑特异核群。脊颈束是指背角神经元外侧颈核神经元丘脑（VPL和PO）的传导束，少量投射到中脑。SCT神经元主要源于IV层（60），其次也位于III层（25）和V层（10），轴突传导速度为15100米秒，在皮肤感觉快速传导中起主要作用。所有SCT神经元接受A和A传人，5070接受C传入。双侧切断猫的SCT，导致动物痛觉的严重丧失。（五）背柱突触后纤维束（PSDC）脊髓伤害性神经元轴突经背柱传至延脑薄束和楔束核转换神经元，交叉到对侧后，上传到丘脑特异核团。背柱突触后纤维束是发现较晚的一个传导束，是指在背柱内的突触后纤维，投射到延脑的薄、楔束核，换神经元后投射到丘脑。PSDC的胞体主要集中在III和VI层，也见于I、VI和VII。第III、VI层神经元的轴突延伸到第II层，因此C传入末梢可能与其形成单突触联系。在猫的背柱中PSDC纤维占背柱总传入纤维的93，大部分PSDC神经元77对轻触、压、伤害性机械和热刺激产生反应，属于非特异性伤害感受单位。仅有67属于特异性伤害感受神经元。（六）脊髓下丘脑束（SHT）脊髓伤害性神经元传入直接投射到同侧下丘脑，并交叉至对侧下丘脑。与边缘系统有密切的联系，在痛觉情感成分的信息加工中起重要作用。近来的研究表明，在鼠和猴的脊髓有大量的背角神经元直接投射到对侧下丘脑，被称为脊髓下丘脑束SPINOHYPOTHALAMICTRACT。它参与介导伤害性刺激引起的自主、神经内分泌和情绪反应。1949年张香桐和RUCH在损伤松鼠猴的脊髓白质纤维变性的实验中，首先发现脊髓神经元轴突可直接投射到下丘脑。八十年代末，GIESLER实验室系列的形态和生理研究，不仅证明了脊髓下丘脑直接通路的存在，而且基本明确了其传递伤害性信息的功能作用，并命名为“脊髓下丘脑束”。SHT的神经元主要起源于背角I层、背角的外侧网状区IV,V层和X层，胞体分布从颈段到荐段整个脊髓。荧光金注射到大鼠下丘脑腹内侧核VMH，在脊髓有9000个神经元被逆行标记。SHT神经元轴突上行至同侧下丘脑视上交叉（SOD，穿过中线，分布在下丘脑的许多部位，包括外侧下丘脑、下丘脑后区和背区、背内侧核、旁室核、室周核、视上交叉核以及内外侧视前区等。90的SHT神经元对伤害性刺激反应，脊髓荐尾段的SHT神经元传递内脏的伤害性信息。基于下丘脑在神经内分泌中的特殊作用，以及是边缘系统的一个重要组成部分，因此，SHT神经元可能在应激状态的疼痛感受和痛觉的情感成份的信息传递中起重要作用。（七）脊髓旁臂杏仁束SPAT是九十年代才被逐渐了解的一个新传导束。脊髓伤害性传入主要由对侧DLF终止在旁臂核，换神经元后再投射到杏仁核。神经元主要起源于背角I层，少量在II层，其轴突经对侧背外侧束DLF外侧束LF投射到中脑旁臂核，突触后二级神经元轴突再上行终止在杏仁核。SPAT神经元接受来自皮肤、内脏、肌肉和关节的伤害性传入，参与介导疼痛的情感反应。（八）脊髓旁臂下丘脑束SPHT脊髓伤害性传入主要由对侧DLF终止在旁臂核，换神经元后再投射到下丘脑。SPHT与SPAT同源，功能也相似。主要区别是，在旁臂核的突触后二级神经元轴突终止在下丘脑腹内侧核VMH。三、疼痛整合中枢脊髓背角由初级感觉传入末梢、脊髓中间神经元、脊髓投射神经元和脊髓上结构的下行纤维组成，构成复杂的神经网络，是感觉信息传入的门户和整合的初级中枢。（一）脊髓背角瑞典解剖学家REXED（1952）根据神经的形状、大小、走向和密度，按罗马字母IX将猫的脊髓灰质分为10层，后来的研究证明这种分类也适用其它动物，因此被广泛接受。与感觉传入有关的主要的IVII层和X层。背根的有髓鞘和无髓鞘纤维进入脊髓时完全分开，有髓鞘大直径传入纤维进入脊髓背角走向中间，在背柱分为上升支和下降支，由此再分支进入背角。小直径有髓鞘A和无髓鞘C纤维在脊髓背外侧进入背角，也分上下支，跨越12个脊髓节段，这些纤维的大多数构成位于脊髓灰质背外侧边缘的李骚氏束LISSAUERSTRACT。A和C伤害性感受器细胞的传入轴突纤维由背根经李骚氏束进入背角，A传入纤维终止在脊髓背角的I、V、X层，C传入纤维终止在背角II层的背部（IIO），而有些仅对非伤害性刺激反应的低阈值机械感受器的C纤维终止在II层的腹部（III）。传递非伤害性信息的A传入纤维终止在IIIV层。内脏传入纤维主要投射到脊髓I、IIO、V和X层，肌肉传入主要在I和V层的外侧部。众所周知，感觉传入由背根传导。近来的研究表明在腹根中有30是无髓鞘纤维，其中大多数是背根神经节细胞的传入轴突，这违背了经典的感觉传入由背根进入脊髓的概念。有证据表明伤害性信息也可通过腹根C纤维传入，终止在背角的浅层。在切断背根的动物上，刺激坐骨神经引起血压轻微升高，动脉注射缓激肽增加屈肌运动神经元和背角神经元的发放。切断腹根后刺激其向心端，不影响运动神经元和背角神经元的活动，但刺激远心端引起这些神经元兴奋，说明腹根传入并非经腹根直接进入脊髓，可能在腹根中延伸一段又返回到背根。1I层是覆盖在脊髓背角表面最薄的一层细胞，通常大约是一个细胞的厚度，在背角的最表面将背柱和背角胶质区分割开来，并且向外侧扩展，呈弧形从腹面卷曲在背角II层的腹面，贯穿脊髓全长，荐骶和腰段最明显。神经元主要是边缘细胞，胞体为梭形或锥形，直径2060微米，其树突很长而少分支，很少有小棘，以内外走向扩展，与II层平行，偶尔进入II层。边缘细胞的轴突很细，常源于树突，轴突进入附近白质后分升、降支，部分以脊髓前连合投射到脑干和丘脑，部分进入脊髓的其他区域，形成节间联系。边缘细胞的传入来自李骚氏束和附近白质的轴突细支，以及来自其紧邻的第II层细胞的轴突传入，在大鼠I层神经元接受的传入中，50以上来自外周初级传入，主要是传导高阈值机械感受器冲动的A纤维。2II层贯穿脊髓全长，荐骶、腰和第一颈髓等节段最为发达。由排列紧密的小细胞和纤维末梢组成的网状组织，在显微镜下呈透明状，是背角最明显的一层，类似一对浓密的双眉，也叫罗氏胶质层（SG）。细胞有多种类型，以位于背部（IIO）的柄细胞和腹部（III）的岛细胞两类细胞为主。柄细胞是因其树突上具有短柄状小脊而得名。柄细胞的轴突投射到I层，将初级传入信号中继至I层神经元，其功能参与兴奋性突触传递。岛细胞轴突重复地在它们的树突树附近分支，扩展至整个II层，树突呈柱状沿II层头尾方向平行走向，树突重复分支，又常常分出细支，末梢是念珠状终末，含有密集的突触小泡，只有单一的树突棘进入突触球结构。岛细胞的被认为是抑制性中间神经元。伤害性传入主要终止在SG，它与SG中间神经元、背角层（IIIV）投射神经元的树突和脑干下行纤维形成局部神经网络。在SG有丰富的经典递质、神经肽及其受体，它是伤害性信息传入的第一站，是脊髓中神经结构和化学组成最复杂的区域,因此,SG层是痛觉调制的关键部位。在IIV层（特别是II层）中，有一种特有的突触球（GLOMERULER）结构，它是由居于中心的初级传入末梢和包围在四周的许多树突和轴突组成，相互构成轴突轴突、轴突树和树突轴突型的突触。这种突触球在伤害性信息调制中起重要作用。突触球是SG中最突出的一个结构，它由无髓鞘纤维中央轴突终末和紧紧包围中央轴突的几个树突与轴突终末，共同形成的一种球状的突触结构，胶质细胞将这种复合体与周围分割开来。这个特化的突触球是背角的一个关键结构，如此复杂的突触联系为感觉信息的加工提供了精细的形态基础。虽然突触球是SG中的一个标志性结构，但相对突触总量而言，仍然居寡（约5），大多数是非突触球结构的轴树突触。3III层贯穿脊髓全长，腰段最发达，胸段最小，由大量的有髓鞘纤维、投射神经元和类似II层中的中间神经元组成，因此过去也将此层归于II层（SG）。III层细胞较大，形态多样，分布疏松，其树突和轴突分支更为广泛。部分脊颈束神经元和背柱突触后神经元分布在此层，它们的树突呈天线样走向背部伸延到II层直接接受初级传入C纤维的单突触联系。另一类锥体神经元的树突呈扇形分布，可直接与各种类型的初级传入形成突触，大部分传入纤维介导毛囊感受器和巴氏小体信息，也有小纤维终止在III层。III层神经元轴突除投射到SG层、背角深层和邻近的白质，除了构成脊髓内的联系外，大量的轴突投射到延脑尾端的薄核、楔核和外侧颈核。4IV层是背角中相对厚的一层，由各种大小不同形态各异的神经元组成。小细胞811微米，大细胞3545微米。基于神经元大小不同的非均匀性和特大细胞的存在，很易与III层区分。大的天线型神经元，其树突像天线一样延伸到II层呈广泛分布，与SG细胞的轴突和初级传入形成突触。此外还有树突纵向分布的中央神经元和树突横向分布的神经元。大量脊颈束和脊丘束神经元胞体位于IV层，其轴突分别经前连合投射到对侧外侧颈核和丘脑，有些神经元轴突也到达背角的V、VI和VII层等其他区域。由于IV层神经元的树突伸到IIII层，它可直接接受进入背角浅层的初级传入，同时，初级传入纤维也直接进入IV层，与神经元胞体和树突形成轴突胞体突触和轴突树突突触。许多轴突轴突突触和树突树突突触在IV层形成突触球结构。5V层在背角是内外走向最狭窄的部分，而在背腹走向很厚，位于被称谓背角“颈”部的区域。除胸段外，V层分为外、内两区，外侧区约占三分之一，内含较大的神经元（3045微米），而内侧区是有许多密集排列的小神经元（810微米）。由于外侧区含有大量的有髓鞘纤维，因此，组织染色的显微切片观察呈网状结构组织，是V层的一个明显标志。V层神经元的树突与IV层神经元的树突相似，更多的呈纵向辐射状，基树突也比IV层神经元的大。大量属于脊丘束神经元，初级传入和脑干下行纤维与其形成突触，这些神经元的轴突经前连合投射到对侧丘脑，另一些神经元轴突经同侧外侧索投射到外侧颈核。6VI层是背角的最底层，只在脊髓的颈、腰膨大部存在，与V层相比，细胞较小，835微米，排列规则。在显微镜下，从层比V和VII层暗，也分内外两区，内侧区是一群排列紧密染色深的小神经元，而外侧区是三角形和星状的较大的神经元。树突分布类似V层细胞，呈背腹和内外的辐射走向。来自脑的大量下行纤维和初级传入终止在此层。VI层的大多数神经元可能属于脊髓内的固有系统，也存在大量的投射神经元，其轴突投射到外侧颈核和丘脑。7VII层是脊髓灰质的中心部分，是一个不规则区域，脊髓不同节段形状不同，在颈、腰膨大处延伸到脊髓腹角。VII层中有大量投射神经元、中间神经元和运动神经元存在，接受来自红核的下行纤维。投射神经元轴突上行至中脑和小脑。8X层是围绕中央导水管周围的灰质，并包括灰质连合，接受来自皮肤和内脏的会聚性伤害性传入。VIII和IX层位于脊髓腹角，是运动神经元集中的区域。（二）丘脑与大脑皮层是痛觉高级中枢感觉传入冲动通过几个传导束到达痛觉的高级中枢丘脑，进行加工和整合。1内侧丘脑核团主要包括髓板内核、丘脑中央下核NUCLEUSSUBMEDIUS,SM和腹内侧核VM和背内侧核MD。主要参与介导伤害性感受和痛感觉的情绪激动成分，（1）丘脑髓板内核主要包括丘脑中央外侧核CL,中央中核CM和束旁核PF或称CMPF复合体以及其它一些结构。（2）丘脑中央下核SM也称胶状核G,位于腹内侧丘脑中线两旁，传入轴突来自脊髓背角的I层神经元。SM核传出主要投射到同侧腹外侧眶皮层。SM核可能可能主要参与与痛觉的情绪激动成分的整合。（3）腹内侧核VM和背内侧核（MD主要接受源于脊髓背角的I层和三叉神经尾端亚核的STT神经元传入。VM和MD的传出分别投射到属于前脑边缘系统的岛叶皮层前区和扣带皮层前区，因此，这两个核团可能参与痛觉的情绪情感反应。内侧丘脑核团神经元的轴突广泛投射到大脑皮层，包括与情感有关的额皮层，它也接受与边缘系统、下丘脑有密切联系的网状结构的传入。因此，这个与痛情绪反应有关的通路统也被命名为旁中央系统。2外侧丘脑核团包括腹后核群PO、丘脑网状核RT和未定带ZONAINCERTAI,ZI。主要参与痛觉鉴别方面，（1）腹后核群VP也称腹基复合体（VB，由腹后外侧核（VPL）和腹后内侧核（VPM）组成，主要接受脊丘束STT,脊颈束STT和突触后背柱通路的伤害性传入。许多VB神经元被伤害性热或机械躯体刺激所激活,神经元和感受野有相对的拓扑分布。VB神经元对刺激强度的编码能力,提示VB复合体参与痛觉的感觉鉴别成分。刺激人的VPL和VPM引起疼痛感觉，一例心绞痛患者的报告指出,刺激VPL可诱发心绞痛的发作。VB神经元传出是投射到大脑皮层感觉区，刺激SI皮层可逆向激活VPL核伤害感受神经元。（2）丘脑后核群PO位于丘脑外侧部,包括后腹核内侧部POM、外侧部POL、后腹核间核POI、上膝体和内膝体大细胞核，其中POM可能与伤害性感受更重要。POM接受源于脊丘束、脊颈脑束和突触后背柱通路的传入投射，呈双侧性感受野和躯体与内脏的传入会聚。PO神经元传出投射到岛皮层ISULARCORTEX和SII区。（3）丘脑网状核RT接受丘脑网状核也接受STT和脑干网状结构传入，未定带接受脑干网状结构,背柱核和三叉神经尾端亚核的输入。其传出投射到丘脑核团和体感皮层。3大脑皮层作为人类感觉整合的最高级中枢，接受各种感觉传入信息进行加工，最终上升到意识。虽然长期来对大脑皮层在痛觉中的作用的研究方新未艾，但结果不能令人满意。临床观察表明，刺激患者皮层感觉I区很少报告有痛感，切除感觉I和II区，也未发现疼痛有明显改变，个别患者报告有短时间的疼痛减轻，因此一般认为皮层感觉区在疼痛知觉中作用不大。然而，实验性损伤刺激引起受试者产生疼痛时，在皮层感觉区可记录到长潜伏期的诱发慢波反应，并可被镇痛药抑制。动物体感皮层也可记录到类似的对镇痛要敏感的慢波反应。由于对知觉研究技术上的限制，很难在人体上进行更深入的实验性研究，又没有理想的动物模型，因此，皮层哪些部位接受痛觉传入，如何进行信息整合达到知觉，知之甚少，尚无明确的结论。近来，随着正电子发射断层扫描PET、单光子发射断层扫描SPET和功能核磁共振技术FMNT的发展及应用，以区域脑血流图RCBF变化作为脑区激活的指标，显示脑活动的人体脑成像图，从而直观地观察疼痛发展过程中不同脑区活动的变化，对皮层在痛觉知觉中的作用的了解也日益增多。脑成像的大量研究，对实验性瞬时痛、持续性痛和临床病理性痛条件下脑高级中枢的活动变化，积累了不少有重要价值的资料，加深了对痛觉机制的认识。实验性急性痛激活痛刺激对侧前扣带回ACC、脑岛、大脑体感区SI、SII、前额皮层、丘脑和小脑，提示这些脑区参与急性痛的中枢信息加工。与急性痛有明显的差异，神经病理痛不仅激活的脑区不同，而且常常呈双侧性，如下肢神经损伤患者的持续性神经病理痛引起双侧的前额叶外侧下部、脑岛、后顶叶、后扣带皮层的区域脑血流图RCBF增强。这些结果支持早期的临床观察，皮层体感区在临床病理性痛的感知机制中作用不大。值得注意的是，疼痛刺激引起前扣带回皮层活动增强时，丘脑活动反而下降，提示前扣带回的痛觉信号可能不是脊髓丘脑束传导，而是脊髓下丘脑束。已经知道后者的传入纤维终止在介导痛觉情绪成份的边缘系统，病理性痛总是伴随强烈的情绪反应，因此前扣带皮层、前额皮层和岛皮层参与病理性痛传入的整合，是不难理解的。脑成像所显示的是功能整合的总体结果，如疼痛引起感觉中枢激活时，小脑的RCBF也有变化，未必表明小脑在痛觉信息传递中起重要作用，而可能是疼痛继发性引起的小脑运动功能的表现。综合上述，脑成像研究表明，不同的皮层区域参与不同性质痛觉信息加工，生理性痛觉信息主要在丘脑的特异核团和皮层体感区加工整合，而与边缘系统有密切联系的皮层区整合病理性痛传入。四、痛觉调制系统六十年代初，我国学者邹冈等首次将吗啡微量注射到家兔第III脑室周围灰质和中脑导水管周围灰质区PAG产生镇痛效应，从而提示脑内可能存在阿片受体。这为后来的脑刺激镇痛和英国科学家发现脑啡肽提供了启示，是脑内下行抑制系统发现的前奏。在中枢神经系统内有一个以脑干中线结构为中心，由许多脑区组成的调制痛觉的下行抑制系统。它主要由中脑导水管周围灰质（PAG）、延脑头端腹内侧核群（中缝大核及邻近的网状结构）和一部分脑桥背侧部网状结构蓝斑核群的神经元组成，它们的轴突主要经脊髓背外侧束DLF下行，对脊髓背角痛觉信息传递产生抑制性调制，在脑干水平也抑制三叉神经脊核痛敏神经元的活动。中脑导水管周围灰质（PAG）位于中脑导水管周围由形态类型和化学筑构不同的细胞组成，主要接受来自额叶皮层、岛叶、杏仁、下丘脑、楔状核、脑桥网状核和兰斑核的传入，也接受直接来自脊髓的伤害性神经元传入。PAG的主要传出投射到前内侧兰斑周围区的BARRINGTON核、延脑头端腹内侧区RVM包括中缝大核NRM和网状巨细胞核RPG、外侧网状核LRN和少量直接到达脊髓背角。PAG由两条通路对脊髓背角神经元产生下行调制，一条是PAGRVM脊髓背角，另一是PAGLRN脊髓背角。PAG背侧和腹侧区的功能有明显不同，腹外侧区是选择性的镇痛区，而背部区更主要是在情绪和逃避反应中发挥作用。蓝斑核LC主要接受PAG传入，其传出可直接到达脊髓。LC的下行抑制主要通过LC神经元轴突与脊髓背角神经元的直接作用，也间接通过其终止在PAG的LC纤维激活调制神经元。背外侧脑桥中脑背盖DLPT由靠近PAG腹外侧并与其有密切解剖联系的楔状核、兰斑下核、旁臂核和A7区组成。楔状核接受脊髓背角I层神经元传入，传出到延脑头端腹内侧区RVM。电刺激DLPT抑制伤害性脊髓反射和脊髓背角神经元的伤害性反应。最近的临床研究证明，电刺激这个区明显减轻病人的慢性痛。延脑头端腹内侧区RVM由中缝大核NRM和位于网状巨细胞核（RGC）腹侧的邻近网状结构组成，后者包括猫的网状大细胞核RMC和大鼠的网状巨细胞核RPG、外侧网状巨细胞旁核RPG1和网状巨细胞核部RGC4个核团，主要接受来自PAG和楔状核的传入，也接受前额皮层、下丘脑、杏仁核和纹状体的基底核传入。RVM传出纤维经脊髓背外侧束DLF终止在脊髓背角浅层和V层。延脑外侧网状核LRN位于延脑尾部，接受PAG传人，其传出终止在脊髓背角。电刺激LRN或微量注射谷氨酸可选择性抑制背角神经元的伤害性反应和伤害性脊髓反射，损毁LRN大大减弱刺激PAG引起的背角神经元伤害性反应的抑制。此外，最近的研究提示，脑内除了存在痛觉调制的下行抑制系统外，还有与之并存的下行易化系统，主要包括网状巨细胞核（RGC）和网状巨细胞核部RGC。在一般情况下，由于下行抑制系统激活所产生的效应可能大于易化系统，因此后者的效应往往被掩盖。与下行抑制系统相比，对下行易化系统的解剖结构、传导途径和神经递质等的研究还是初步的。第2节疼痛的神经生理学和药理学一、疼痛的分类（一）生理性痛（急性痛）生理性痛的性质因起发生部位而异。浅表痛定位明确，由强刺激皮肤引起的；深部痛定位模糊，源于肌肉、肌腱、骨膜和关节。内脏痛具有深部痛的特征。对于生理性痛的认识主要来自浅表痛的研究，由外周神经细有髓鞘（A）纤维介导的刺痛和外周神经无髓鞘（C）纤维介导的灼痛。“刺痛”又称锐痛、快痛或第一痛，定位明确，只在刺激时存在，刺激停止疼痛消失。“灼痛”也称钝痛、慢痛或第二痛，是定位相对模糊的持续性疼痛，具有烧灼和跳动感，刺激停止后依然存在。和刺痛不同，重复刺激引起灼痛强度增加。（二）病理性痛（慢性痛）病理性痛分为炎症性痛和神经病理性痛。炎症性痛由创伤、细菌或病毒感染以及外科手术等引起的外周组织损伤导致的炎症引起，突出的特点是具有对伤害性刺激敏感性增强和反应阈值降低的“痛觉过敏（HYPERALGESIA）”，和非痛刺激（如触摸）引起的“触诱发痛（ALLODYNIA）”，以及在炎症区域有“自发痛”。炎症性“痛觉过敏”包括损伤区的原发痛，和损伤区周围的继发痛。神经病理性痛是由创伤、感染或代谢病引起的神经损伤所造成，也表现为痛觉过敏、触诱发痛和自发痛。实验性神经损伤，如慢性压迫坐骨神经或神经根，产生自发痛、灼热痛觉过敏和触诱发痛，与临床的某些神经病理痛相似。二、疼痛的外周机制（一）伤害性感受器的生理特性从二十世纪开始，科学家们遵循伤害性感受器的概念，寻找和证明了支配动物和人皮肤的各种初级感觉神经元的III（A）类和IV（C）纤维，对超强的机械和热刺激产生反应，传递伤害性信息。最直接的证明是来自记录动物和人体皮肤单个传入纤维的实验。比较伤害性刺激和非伤害性刺激诱发的传入纤维的发放，非伤害性刺激引起的A纤维兴奋，潜伏期短，发放少，发放不随刺激强度的增加而增多，而C与A兴奋时，潜伏期长，呈高频长时程发放，发放的数量与刺激强度成正比。根据反应的特征和潜伏期，C和A纤维传导伤害性刺激诱发的冲动。在志愿受试者的外周神经纤维记录和感觉主诉结合的实验表明，在正常生理条件下，不仅A纤维不对伤害性刺激反应，而且A纤维的激活也不引起疼痛。C与A的发放频率与痛觉感受强度成正比。伤害性信息由不同的外周初级传入纤维传导，有髓鞘“A伤害性感受器”介导刺痛（第一痛）和无髓鞘传入纤维传导的“C伤害性感受器”介导灼痛（第二痛）。根据对伤害性刺激反应的性质，两类感受器又可分为不同的亚型，对高阈值机械刺激产生反应的“A伤害性感受器”，也称为“高阈值机械感受器（HTM）”和对伤害性机械和热刺激均产生反应的“A伤害性多觉感受器”。动物的大多数C伤害性感受器属于多觉性的，叫作“C多觉伤害性感受器（CPMN）”，也有只对强机械刺激起反应的“C伤害性机械感受器”，而在人类皮肤中只有“C伤害性机械感受器”。C传入的皮肤感受野比A的小，仅由为单个敏感点组成。这些感受器的共同特点是，重复性刺激使感受器敏感性增加，并引起C伤害性感受器产生持久的发放。综上所述，伤害性感受器对疼痛刺激的鉴别具有明显的特征没有适宜刺激，对伤害性热、强机械刺激和化学刺激均产生反应，是多觉性的；在刺激强度增强时，伤害性感受器很少产生适应，而且易产生有明显地保护意义敏感性增强，使机体免受进一步损伤。但感受器的敏感化也是痛觉过敏产生的机制之一。不同组织的伤害性感受器在结构上没有明显不同，但反应特性迥异，如皮肤“机械伤害性感受器”仅对机械刺激发生反应，而“多觉伤害性感受器”则对多种不同性质的伤害性刺激（化学、机械、灼热等）均产生反应。正常生理状态下，伤害性感受器的激活是痛觉产生的基础，伤害性感受器的传入冲动，经脊髓背角初步整合传递到脑，高级中枢加工后，最终产生痛觉。但是，在病理状态下，痛觉产生机制更为复杂。由神经损伤激活中枢系统引起的中枢性痛和去传入痛过敏，不依赖伤害性感受器的活动，而是脊髓背角神经元可塑性变化的结果。最新的研究证明，在生理条件下不传导伤害性信息的A感觉神经元，在病理状态下也参与痛觉的传递。内脏痛很难用“伤害性感受器”概念解释，如内脏实体的破坏和内脏空腔的穿孔并不总是产生疼痛。电生理研究未能在心脏、肠胃道、输尿管和生殖器官发现特异伤害性感受器存在。扩张肠和尿道产生疼痛时，表现为传入纤维发放频率增加，而这些纤维对非痛刺激产生低频发放反应。冠状动脉阻塞和缓激肽激活心脏的感觉神经元，这些细胞也对非伤害刺激如血压升高产生反应。目前还不知道是否强度编码原则可适用于所有的健康内脏器官，但是已经清楚中枢神经系统能够抽提与痛有关的信息，可以不通过特异伤害性感受器的发放。“寂静伤害性感受器”在关节痛的动物模型上发现的。正常情况下许多对弯曲关节不产生反应的传入纤维，在关节炎症时产生不断发展的持续性激烈发放，而且出现在正常状态不存在的新感受野。在炎症前所有不反应的传入纤维，变成对各类机械刺激敏感，这种敏感性的变化在炎症刺激后几小时发生。因此这类感受器起着炎症鉴别器的作用。在单侧足部致炎的同侧背根节，60的含P物质的小直径的C神经元和67的A神经元，对伤害性刺激反应，而非致炎侧的背根节中，对伤害性刺激反应的含P物质的C和A神经元仅分别为36和18。从而证明，炎症激活了在正常状态下处于不活动的P物质能的“寂静伤害性感受器”。正常不反应的传入纤维逐渐激活，在数量上不断积累，必然导致由炎症组织传入纤维向脊髓传递的神经冲动大大增加，“寂静伤害性感受器”这种功能特性说明了伤害性感受依赖外周组织的状态。在无损伤的正常组织中，一批稳定数量的伤害性感受器的“时间总和”，可能在构成刺激强度增强的信号编码中起主要作用。在炎症组织中，由于寂静伤害性感受器的募集，产生更多的“空间总和”，这种不断介入的新冲动可能参与促进脊髓痛敏神经元的可塑性变化。（二）背根节（DRG）伤害性感受器神经元的离子通道1钠离子（NA）通道DRG细胞的NA通道可分为三种，（I），TTX敏感NA通道（TTXS）河豚毒（TTX）能完全阻断内向NA电流的通道，其通道电流称为“快电流”；（II），TTX不敏感NA通道（TTXR）NA电流对TTX呈低的单通道电导、缓慢激活和失活的NA电流通道，其激活的去极化阈值比其它NA通道高，通道电流称为“慢电流”。这种通道对NA高选择性通透，其激活速度和电流衰减均比TTXS的NA通道慢许多；（III），TTXS和TTXR均敏感的双模式的NA通道。传导痛觉信息的DRG神经元主要表达TTX不敏感NA通道（TTXR），因此，TTXRNA电流在躯体伤害性感受器敏感效应中发挥主要作用。神经切断下调TTXR钠通道蛋白的表达，而炎症上调TTXR钠电流的表达。炎症因子增大TTXR钠电流的幅度并影响其电压依赖的激活，而它们对TTXS几乎没作用。克隆成功的TTXR钠通道的亚单位（SNS，也称PN3）被认为是感觉神经元特异通道。它仅存在于外周神经系统，在小直径DRG神经元有高选择性表达，辣椒素选择性损毁小DRG神经元后SNS转录也丧失，因此，SNS在伤害性信息传递中起重要作用。SNS通道阻断剂可能有望成为新的外周镇痛药。2CA2通道三种主要的L、N、T钙通道亚型在DRG神经元均有表达。（1）L型CA2通道“L”型是由于该通道有长时间持续开放的特性而得名，它也叫高阈值非失活通道，由1、2、5个亚基组成。L型通道它具有激活阈值高，电流衰减或失活缓慢的特性，失活常数H长达数秒。L型钙通道主要在小神经元表达。（2）T型CA2通道也叫低阈值失活通道，或慢失活化通道，其特点是激活阈值低，在相当负的电位水平开放通道（60MV到100MV）。在去极化过程中，电流衰减相对迅速，因电流呈瞬时（TRANSIENT）反应，故称为“T”型通道。T通道的稳态失活电压范围与L型明显不同，膜电位60MV时，T通道几乎完全不活动，只有当膜电位保持在100MV水平时，该通道才能被充分激活。与L通道相比，T通道的去活化慢，在膜电位80MV时，去活化时间常数H为15MS。DRG神经元的绝大多数T通道在膜电位为50MV时可能不参与的CA2流入，而是在超极化之后，可能提供一个附加的通路，因为T通道有很负的激活电压范围，不仅在动作电位发生时开放，而且对任何小的去极化产生反应。神经元出现的自发性的电位波动即振荡性电流与T型CA2通道的活动有关。T型钙通道主要在中等大小神经元表达，小神经元很少表达，大神经元一般不表达（3）N型CA2通道也称为HTN1通道。N通道命名来源于“NEITHER”一词，强调N型CA2通道在电学特性上既不同于L型CA2通道也不同于T型CA2通道。N型CA2通道的特征是激活阈值高（约40MV），开放电压范围与L通道相似，而失活速率变化较L和T型大，从30MS到150MS以上，稳态失活电压范围与L和T通道重叠。膜电位90MV时，N通道失活，N型CA2可电流完全消除，在30MV时通道完全失活。只有在动作电位发生时，N通道开放，其开放程度依赖膜电位或通道活动的总量。大多数DRG伤害性感受器神经元胞体动作电位的复极化相上，有一个“驼峰”样的波，N型CA2通道电流参与介导。DRG神经元中的N型和L型CA2通道激活和电流衰减的电压范围有较大的重叠，高浓度的猎鱼海蜗牛毒素CONOTOXIN对N型CA2通道有较强的抑制作用，这种抑制作用是不可逆的，此外，N型CA2通道DHP类药物不敏感，而L型CA2通道恰恰相反。从而，可将N型和L型CA2通道区分开来。N型钙通道主要分布在细的有髓和无髓传入纤维终止的脊髓第I、II层。脊髓电场刺激释放的CGRP被N型钙通道阻断剂CONOTOXIN阻断。N型钙通道阻断剂还可阻断辣椒素敏感传入末梢的SP的释放。N型钙通道也参与初级传入末梢谷氨酸的释放。3钙激活的非选择性的阳离子通道DRG神经元上有一种CA2激活的非选择性阳离子通道（CALCIUMACTIVATEDNONSELECTIVECATIONCHANNEL），对所有的阳离子无选择性的通透。非选择性阳离子通道有三个重要特征A，非选择性阳离子通道的激活与胞内CA2呈浓度依赖性，细胞内CA2浓度受到膜通透性、泵、细胞器的释放和摄取及胞浆缓冲的影响；B，非选择性阳离子通道的激活依赖细胞内的CA2浓度升高，胞外CA2通过非选择性阳离子通道的激活进入细胞；C，非选择性阳离子通道无电压依赖性，在120MV到80MV范围内均能被激活，也不因胞内CA2浓度升高的而失活。因此，它的激活能引起持续的去极化。神经元的振荡性电活动被认为是由于胞内CA2库振荡性地释放CA2，从而激活非选择性阳离子通道引起。神经元的非选择性阳离子通道不被K通道阻断剂如TEA、4AP阻断，也不被TTX阻断。许多促进细胞内CA2增加的化学物质如CAFFICINE、IP3、IP4、毒蕈碱、嘌呤受体的激动剂、缓激肽及HG2、AG、CU2、CS等，均有利于非选择性阳离子通道的激活。DRG神经元的酸敏离子通道（ASIC）、辣椒素受体（VR1）和速激肽受体等，都属于非选择性阳离子通道。4K通道电压激活的K电流控制静息电位、动作电位的阈值和发放的型式。在DRG初级感觉神经元至少有6种电压门控的K电流，包括三种快K电流，即失活电流（INACTIVATING）；三种慢K电流，即非失活（NONINACTIVATING）电流，其中5个在伤害性感受器表达。（1）快K通道是一种快的外向性K电流（IA），快速产生，迅速失活。IA激活范围从50MV到100MV，最有效的激活点在静息电位100MV左右，而正于50MV时开始失活，至0MV时完全失活，IA激活时间常数为M为1MS，峰值持续310MSEC。IA的失活速度有明显的电压依赖性。IA存在于DRG神经元上，IA的作用是与形成低频重复放电的发放有关，由于它在小的去极化水平激活，抑制动作电位的启动，峰电位的产生被IA的激活而延搁，直到失活。IA的功能是调节动作电位的阈值和发放的间隔，参与神经兴奋性控制。3，4二氨基吡啶（3，4DAP）和4氨基吡啶（4AP）对IA有选择性阻滞作用，前者作用胞外，后者作用胞内。TEA在胞内阻断IA，胞外相对不敏感。辣椒素在胞外可以减少IA的幅度。（2）延迟整流K通道IKD在NA电流完全激活和部分失活以后激活，主要形成动作电位的复极化时相，故称为“迟缓”整流K电流，其功能是迅速终止动作电位。该K流在膜去极化水平从正电位到40MV间激活，激活时间常数呈电压依赖，在膜电位0MV时，时间常数M大约为40MS。在维持去极化电压状态下长达数百秒不失活。通常DRG神经元对一个持续去极化只产生一次发放，当延迟整流K被阻断时，DRG神经元会出现持续发放冲动的状态。东非绿蛇毒DENDROTOXIN不可逆地部分阻断延迟整流K，蜂毒的肥大细胞去颗粒肽、辣椒素和TEA也可以阻断IKD，但对4AP或34DAP不敏感。IKD的功能主要是加速极化状态的再现，缩短动作电位的时程，从而保持细胞膜对兴奋的反应性，保障动作电位在神经轴突上高速传导。（3）内向整流K通道当DRG神经元超极化紧张电位状态下，可记录到明显的时间依赖性的“凹陷”（SAG），在超极化终止时，出现一个去极化超射，这个“凹陷”被称为内向性整流的K电流（IR）。超级化电位使胞外K流入胞内，而去极化阻止胞内K外流，与生理溶液中的正常K离子流动方向相反。DRG神经元的IR不能被TTX及MG2阻断，只被1MM的BA2部分阻断。胞外1MMOLCS立即阻断IR，IR对TEA不敏感。DRG神经元的IR与许多其它细胞经典IR不同，不受胞外K离子浓度影响，不参与静息电位的构成。由于它延缓超极化后的去极化超射的形成，触发冲动产生，因此被称谓“阳极间歇现象”（ANODEBREAK）。DRG的A类神经元的IR比C类神经元的更明显，由于IR的作用使A类神经元频率跟随性较C类神经元大。IR参与控制A神经纤维的兴奋性，似乎与伤害性感受器兴奋性的控制关系不大，但是，在炎症痛状态下，A类纤维活动参与“触诱发痛”的产生，因此，IR可能在“触诱发痛”发挥一定作用。（4）CA2激活的K通道IK（CA2）是胞内CA2升高激活的一种K通道。钴阻断CA2电流后，在DRG的C神经元可记录到一个外向电流，即慢后超极化，其功能是限制动作电位间的间隔。在内脏感觉神经节有三种IK（CA2）蜂毒APAMIN敏感电流（ISAHP）、CHARYBDOTOXINCHTX敏感电流（IC）和对二者均不敏感的电流（ICAK）。前二者在伤害性感受器表达，选择性阻断ISAHP明显增加伤害性感受器的兴奋性，当PGE2和5HT减小内脏伤害性感受神经元的ISAHP，内脏传入冲动增加。IC电流参与动作电位的复极化和AHP的早时相，因此调节早期成串发放的频率。5CA2激活的CL通道胞内的CL离子增加时，由动作电位期间进入胞内的CA2启动产生一个长达数百毫秒的后去极化电位。在大约50的DRG神经元上，可以记录到与CA2激活的CL通道有关的后去极化电位和内向性尾电流。CA2通道阻断剂铬、钴，或去除胞外CA2均可消除这种缓慢内向尾电流。G蛋白的活化能提高CA2激活的CL通道的敏感性。CA2激活的CL通道的功能尚不清楚。（三）外周组织的致痛和调制疼痛的化学信使伤害性刺激引起外周组织释放和生成多种化学和细胞因子，参与激活和调制伤害性传感受器（A），组织损伤产物缓激肽BK、前列腺素、5羟色胺、组织胺、乙酰胆碱、腺苷三磷酸、H和K等；（B），感觉神经末梢释放谷氨酸、P物质（SP）、钙降素基因相关肽（CGRP）、甘丙肽（GALANIN）、胆囊收缩素CCK、生长抑素SOM、一氧化氮（NO）等；（C），交感神经释放神经肽Y（NPY）、去甲肾上原素、花生四烯酸代谢物等；（D），免疫细胞产物白细胞介素、阿片肽、激肽类等。（F），神经营养因子；（E），血管因子一氧化氮、激肽类、胺类等。这些化学介质激活DRG神经元的三类受体介导伤害性信息，一类是配体门控通道，如GABAA和VR1受体等，作用时间是毫秒级。一类是G蛋白耦联的受体，如GABAB、BK2、PGE2、阿片受体等，作用时间从秒到分钟级。另一类是不与离子通道联结的，酪氨酸激酶受体（TRKA），影响基因复制，作用时间从小时到数日。1非神经组织释放的致痛物质（1）H离子和酸敏离子通道（ASIC）在缺血和炎症等病理条件下，细胞外PH下降，引起伤害性感受器神经元产生失活速率较慢的长时程去极化，促使痛觉过敏的产生。关节炎病人关节腔液的PH比正常关节的低，围绕神经末梢的PH更低。降低溶液PH可引起感觉神经产生长时程的兴奋，低PH的酸性致痛是由于激活了DRG神经元的H门控的阳离子通道。H门控的阳离子通道已先后被克隆，被命名为酸敏离子通道（ACIDSENSINGIONICCHANNEL，ASIC），它属于脒吡嗪（AMILORIDE）敏感钠通道/DEGENERIN家族。ASIC的MRNA主要分布在DRG伤害性感受器神经元。（2）缓激肽（BK）最强的一种内源性致痛物质，由损伤部位的酶降解血浆蛋白而形成的九肽，有B1和B2两个G蛋白耦联受体亚型。BK可直接作用初级伤害性感受神经元的B2受体，也可激活神经纤维周围的非神经细胞的B2受体，从而引起其他介质的释放，间接地作用感觉神经。B2的激活依赖于对百日咳毒素不敏感的G蛋白，通过三磷酸肌醇（IP3）和甘油二酯（DAG），触发细胞内系列大信号转导机制。DAG触发PKC移位，使受体和通道蛋白磷酸化，开放单价阳离子通道使伤害性感受器去极化。BK激活B2受体通过开放电压敏感的钙通道（VSCCS）使外钙流入和激活IP3刺激钙库释放钙。钙浓度的增加刺激NO合成，经NO介导参与BK引起的B2受体脱敏，抑制G蛋白和PLC的活动。生理条件下，B1受体只血管表达，但在炎症组织有B1受体表达。BK通过其B1和B2受体直接兴奋伤害性感受器，B2受体主要介导损伤引起的BK急性作用，而B1受体仅在炎症部位表达。B1受体主要介导炎症痛，它对BK的一种代谢产物（DESARG9）BK更敏感。（3）前列腺素（PGS）在损伤部位酶促合成一类促炎物质，包括PGD2、PGE2、PGF2、PGI2和THROMBOXANEA2等5种，其受体分别为EP、DP、FP、IP和TP，系G蛋白耦联受体。在伤害性感受器神经元上至少存在EP和IP两种PG受体。PGS主要作用是增强伤害性感受器对伤害性刺激的反应，使伤害性感受器敏感。PGE2在这类化合物中致痛作用最强，PGF2刺激末梢释放P物质，加强伤害性感受器的活动，使伤害性感受器敏感，从而产生痛觉过敏。阿司匹林和其它的非甾体抗炎药物的镇痛机制，是抑制了环氧酶，导致前列腺素合成减少。（4）组织胺（HA）由损伤部位的肥大细胞合成和释放可通过初级感觉神经元的轴突分支产生的“轴突反射”，触发神经源性炎症。皮内注射HA引起痛和痒。HA受体有H1和H2两个亚型，HA的作用主要由H1介导，H1受体的激活引起DRG感觉神经元胞内的IP3和DAG的增加，导致胞内钙的释放，在这个信号转导过程中与BK的信号转导发生相互作用。（5）5羟色胺（5HT）由损伤引起血小板和肥大细胞释放，它可直接开放DRG初级感觉神经元的离子通道，并可激活腺苷环化酶（AC）联结的G蛋白耦联的5HT受体。5HT受体家族的所有4个亚型在初级感觉神经元膜上均存在，5HT激活受体亚型，诱发不同的胞内机制。5HT1受体的激活对AC呈负调节，减少胞内环腺苷酸（CAMP）的水平，5HT2和5HT3受体的激活使PLC产生DAG和IP3，引起辣椒素敏