药品国际注册认证介绍

FDA认证介绍根据美国的联邦管理法规定，药品进入美国须向美国FDA申请注册并递交有关文件，化学原料药按要求提交一份药物管理档案DMF。DMF是一份文件，是由生产商提供的某药品生产全过程的详细资料，便于FDA对该厂产品有个全面了解，内容包括生产、加工、包装和贮存某一药物时所用的具体厂房设施和监控的资料，以确定药品的生产是通过GMP得到保证的。DMF文件共有五种类型I型，生产地点和厂房设施、人员；II型，中间体、原料药和药品；III型，包装物料；IV型，辅料、着色剂、香料、香精及其它添加剂；V型，非临床数据资料和临床数据资料。国内原料药生产企业向FDA申报的DMF文件属于II型，申请文件的主要内容有递交申请书、相关行政管理信息、企业的承诺声明、申请产品的物理和化学性质描述、产品生产方法详述、产品质量控制与生产过程控制、产品稳定性实验、包装和标签、标准操作规程、原材料及成品的贮存与管理、文件管理、验证、批号管理制度、退货及处理。上报的DMF文件原件在FDA收到后经初审，如符合有关规定的基本要求，FDA就会发通知函并颁发给一个DMF登记号。原料药申请FDA批准的基本程序1进行国际市场调研，摸清美国市场目前的销售情况，对市场发展趋势与走向做出正确的预测、分析和判断，选择好申请FDA批准的品种。2选择申请代理人和代理经销商，并签订委托协议书、签署委托书。3编写申请文件，原料药为DMF文件，由代理人完成申请文件终稿的编写并向FDA递交，取得DMF文件登记号。4FDA收到申请文件后，经初审合格后发通知函给申请人，并发给一个登记号，说明DMF文件持有人的责任和义务。5工厂按美国CGMP的要求进行厂房、设施设备的改造和并完善生产质量管理的各项软件和相关人员的强化培训。6应美国制剂生产厂家即该原料药品的终端用户的申请,FDA派官员到生产厂家按照FDA颁布的生产现场检查指南并对照已上报审核的DMF文件进行检查，FDA官员在生产现场的基础上出具书面意见给生产厂家并向FDA报告检查结果。7FDA审核批准后将审核结果通知生产厂家并输入美国海关的管理系统，该原料药品即获准直接进入美国市场。8生产厂家每年向FDA递交一份DMF修改材料，一般情况下,每23年可能要接受一次复查关于FDA批准按照美国联邦法规（CODEOFFEDERALREGULATION）第210及第211条中的有关规定,任何进入美国市场的药品包括原料药品都需要首先获得FDA的批准,而且所有有关药物的生产加工、包装均应严格符合美国CGMP的要求。原料药通过美国FDA认证的步骤与途径对于原料药来说，通过FDA批准主要有两个阶段，一是DMF文件的登记，要求递交的DMF文件对所申请的药品的生产和质量管理的全过程以及药品质量本身做一个详尽的描述。FDA要为此文件保密，该文件是由FDA的药物评价及研究中心（CENTERFORDRUGEVALUATIONANDRESEARCH,CDER）来审核。二是当DMF文件的登记已经完成，而且在美国的原料药品终端用户提出了申请以后，FDA官员对原料药物的生产厂家进行GMP符合性现场检查，通过对药品生产全过程的生产管理和质量管理状况的全面考察，做出该原料药生产企业的生产和质量管理能否确保所生产药品的质量的判断。FDA在现场检查的基础上做出是否批准该原料药品在美国市场上市的决定。为此,FDA公布了许多指导文件，其中主要有药物管理档案指南、申请药物生产的文件指南和原料药物生产检查指南等，用于指导生产厂家进行药物上市申请文件和准备接受FDA官员的现场检查。若要通过FDA的检查，使自己的产品进入美国市场，必须经过两个大的步骤即DMF的递交和FDA的现场检查两个阶段。在此之前，还需做一些准备阶段的工作。1、准备阶段首先要对美国市场深入了解，分析，找准自己需要申请的品种。品种的选择非常重要，如果选对了品种（美国市场急切需要或美国客商非常感兴趣的品种）。那么FDA的检查就不会拖很长的时间，而且比较容易通过检查。如果品种选得不好，可能会拖上7、8年FDA还不会来检查，更不要说通过了。其次，选择一个好的美国代理商，这样与FDA的沟通会非常及时、有效，而且好的代理商会推动FDA的检查工作，使检查工作日程加快。2、DMF文件的编写和提交DMF（DRUGMASTERFILE,药物主文件）分为5类类型，其中第I型已于2000年7月12日取消。一般原料药厂商需提供II型DMF，主要包括原料药、原料药中间体以及用于制剂或原材料的生产过程、操作方法等有关生产和管理的所有重要方法。尽管在FDA的某些指南（比如GUIDELINEFORDRUGMASTERFILE）中可以找到相应的DMF中需提交的内容，这里还是建议在编写DMF时应聘请一些资深专家给予指导，以提高一次成功率。因为DMF的书写有一定模式，一旦所提交的DMF模式不符或不完善，FDA会不停地要求你补充材料，直到满意为止。DMF编写应是实事求是，因为FDA现场检查会以企业提交的DMF作为检查的依据。如果只是为了文件做得漂亮，而不顾实际情况，一旦FDA现场检查，企业就会遇到很多问题难以解决，最终导致现场检查不能通过。DMF必须用英文书写，如果呈报文件是以其它语言书写的，就必须附有正确的英文译文，连同授权信、副本一同交给美国代理商，由代理商交给FDA。FDA审阅DMF之后，若认为符合模式要求，则会给该DMF一个注册号，同时将该注册号通知美国代理商。表明FDA已经收到了符合模式要求的DMF。3、FDA的现场检查FDA并不是接到DMF后就会准备对企业进行检查，只有当FDA接到新药申请（NDA）或简略新药申请（ANDA），涉及到企业的产品时，他才会指定人员仔细审查你的DMF内容，并作出检查计划。一般说来，经过仔细审查DMF后，检查人员都会发现一些问题。他们会向企业发信询问，要求企业明确回答。此时，离FDA的现场检查已经为期不远了。企业对FDA的问题做出明确回答以后，FDA会安排工作组排列检查日程。检查小组和他们要检查的企业是随机安排的。在确定检查日期之后，对于美国以外的生产企业，FDA会提前1个月通知企业。内容包括检查员的人数，姓名，检查的时间和检查的品种，同时希望企业在他们检查时进行正常的生产作业，并保证关键人员在场（企业可以推迟检查日期，但不要拖太长时间，否则FDA会以为你根本没有准备），不能处在大修期间。接到通知后，企业应全力以赴搞好现场管理工作，并且对自己的软件进行最后的查漏补缺。同时，可以联系国外代理商，聘请国外的一些顾问公司进行预检查。FDA是根据GMP并结合企业提交的DMF进行现场检查的，因此企业在此期间应严格遵守DMF和SOP。FDA现场检查一般是非无菌原料药两个人检查34天，无菌原料药23个人检查57天。现场检查有两种形式，一是从头开始，按操作顺序的先后进行检查，这种按产品生产流程的检查一般适用于一种产品。另一种产品是按系统检查，适用于多个品种的检查。现场检查时FDA会提出大量问题，并查看企业的文件和记录，对此，企业应一一明确回答，回答的问题要和实际情况相一致，且要于SOP相符合，不要欺瞒FDA检查官。应该明确，FDA是来评估企业是怎样做的，他不是顾问，也不教你怎样做，所以，尽量将问题解释清楚，而不是问FDA的检查人员应该怎样做。最后，FDA会有半天时间进行总结，若有疑问或认为有些地方不符合GMP和DMF，他们会在483表上列出。通常483表上的问题要我们在3周内列出详细的解释或整改计划并交FDA。当FDA对企业的483表回信进行审查，感到满意时，FDA会通知代理商，同意其使用我们的产品。同时FDA会通知美国的贸易部门，准许进口我们的原料药（FDA不会给企业发GMP证书）。经过以上几个步骤，企业的原料药已经成功进入美国市场，但需要指出的是，并不是通过检查之后就万事大吉了，企业从此更应严格按照GMP和DMF的要求运作重大变更应通知FDA，DMF及时更新，同时FDA会至少每两年对企业复查一次。FDA的要求并不是高不可攀。只要企业严格遵守GMP，同时做好现场的检查准备，完全可以成功通过FDA认证，从而提高我国原料药生产企业的管理水平和市场竞争力，树立我国制药企业的新形象。欧洲药物管理EDMFCTD基本介绍EDMF文件简介欧洲药物管理档案（EDMF，即EUROPEANDRUGMASTERFILE）是药品制剂的制造商为取得上市许可而必须向注册当局提交的关于在制剂产品中所使用的原料药的基本情况的支持性技术文件。它的申请必须与使用该原料药的制剂的上市许可申请同时进行。当原料药物的生产厂家（ASM，即THEACTIVESUBSTANCEMANUFACTURER）不是药品制剂上市许可证的申请人时，也就是说当制剂生产厂家使用其它厂家生产的原料药物生产制剂时，为了保护原料药物的生产及质量管理等方面有价值的技术机密而由原料药物的生产厂家提交给欧洲官方机构的文件。分为公开部分和保密部分。与美国FDA的DMF涵概药品生产的全过程CMC（CHEMISTRY,MANUFACTURINGANDCONTROL）不同，欧洲DMF则主要强调第一个C，即CHEMISTRY。具体的说，EDMF的主要内容是药物及其相关杂质的化学，包括化学结构及结构解析、化学性质、杂质及其限度、杂质检查等等。EDMF的适用范围EDMF适用于以下三类原料药的申请仍由专利保护的新的原料药，并且这种原料药没有包括在欧洲药典或任何一个成员国的药典之中；已过专利保护期的原料药，并且这种原料药没有包括在欧洲药典或任何一个成员国的药典之中；包括在欧洲药典或任何一个成员国的药典之中的原料药，当这种原料药使用一个可能留下药典专论没有提到的杂质并且药典专论不能足够控制其质量的方法生产时。EDMF的变动和更新如果EDMF持有人需要对EDMF的公开部分和保密部分做出变动，则任何变动均要向主管当局或EMEA上报，并通知所有申请人。若仅是修改EDMF的保密部分，并且生产采用的质量标准和杂质范围均没有发生改变，修改信息只需提供给主管当局；如果需要修改EDMF的公开部分，此信息必须提供给其他申请人和使用此EDMF的药品上市许可证的持有人，所有涉及到的申请人将通过适当的变更程序修改他们的上市许可证申请文档。EDMF持有人应对EDMF文件在现行的生产工艺，质量控制，技术发展法规和科研要求方面保持内容更新。如果没有任何改变，在欧盟内使用此EDMF的第一个五年后，EDMF持有人应正式声明EDMF文件的内容仍然是不变和适用的，并提交一份更新的申请人或制剂生产厂家的名单。EDMF的递交程序根据欧洲药物管理档案程序的要求，EDMF只能在递交制剂药品上市许可证申请时递交，并且只有欧洲的制剂生产厂家及其授权的代表（如，进口商）才能递交EDMF。递交的EDMF应包括两个部分EDMF的申请人部分（即公开部分）；原料药生产厂家（ASM）的限制部分（即保密部分）。两个部分要分开递交，因为药品上市许可证的申请人是不可以看到EDMF保密部分的。其中EDMF的公开部分和保密部分组成的一个完整副本由原料药生产厂家直接寄给欧洲的相关的评审机构。公开部分的一个副本由原料药生产厂家提前寄给申请人，并由申请人将此部分包括在上市许可证的申请文件中。因此，EDMF程序仅适用于当原料药的生产厂家（ASM）不是药品上市许可证申请人的情况。如果欧洲的药品评审机构经验证，证明递交的EDMF申请文件是真实有效的，则给予药品上市许可证的申请人一个EDMF登记号（REFERENCENO）。这样我们作为原料药的生产厂家，就可以将我们的原料药产品出口到欧洲，用于该制剂厂家的药品生产。EDMF的评估当EDMF文件被提交后，欧洲各国的主管当局或欧洲药物评审局（EMEA，EUROPEANAGENCYFORTHEEVALUATIONOFMEDICINALPRODUCT）会对EDMF的公开部分和保密部分进行评估并提问。对EDMF公开部分的提问会写进整个评估报告并转给申请人，对EDMF保密部分的提问则被包含在评估报告的保密附件内直接转给EDMF持有人（EDMFHOLDERS），但主管当局或EMEA会将上述情况连同所提问题的性质通知申请人。申请人负责EDMF持有人及时解答这些问题。一旦因为这些针对保密部分的提问和解答使得公开部分内容发生变动，EDMF持有人将有责任向申请人提供更新的公开部分的文件，并由申请人提供给评审机构。COS认证介绍COS（CERTIFICATEOFSUITABILITY）认证指的是欧洲药典适用性认证，目的是考察欧洲药典是否能够有效地控制进口药品的质量，这是中国的原料药合法地被欧盟的最终用户使用的另一种注册方式。这种注册途径的优点是不依赖于最终用户，可以由原料药生产厂商独立地提出申请。中国的原料药生产厂商可以向欧盟药品质量指导委员会（EDQM）提交产品的COS认证文件（COSDOSSIER），申请CEP证书，同时生产厂商必须要承诺产品生产的质量管理严格遵循GMP标准，在文件审查和可能的现场考察通过之后，EDQM会向原料药品的生产厂商颁COS认证是否要GMP检查1999年，在EDQM制订的COS认证指南中提出原料药生产企业在COS认证的申请文件中必须附加两封承诺信，一封信承诺其申报的原料药是按照国际GMP规范（ICHQ7A）进行生产的，另一封信要求承诺同意欧洲GMP检查机构的官员进行现场检查。自2000年开始中国部分COS认证的申请厂家受到了来自欧洲的GMP检查，并且检查的频率正在逐年提高。随着美国、欧盟和日本三方在药品注册程序和法规上的相互协调，欧盟在进口的原料药注册中逐步接近美国FDA的偏重现场GMP检查的办法，今后有可能对每一家提出COS认证的生产厂家进行现场的GMP检查。COS认证过程对企业是有积极意义的，会使企业的GMP管理达到国际水平，而且随着美、欧、日三方协调的进一步发展，通过欧盟的GMP检查和COS认证最终有可能直接进入美国和日本市场，至少会使美国FDA的注册变得更为容易。因此，尽管目前EDQM还没有对COS认证的申请人全部进行GMP检查，但中国的原料药生产厂家在提出COS认证申请的同时，应当为欧盟GMP检查做好充分的准备。如果企业认为自己的GMP管理水平已经十分完善，甚至应当主动请求EDQM来做GMP现场检查，以取得欧洲GMP检查的认可。国外的制药企业主动请求GMP检查机构来做现场检查是很常见的。欧盟GMP现场检查的依据是国际原料药GMP指导规范（ICHQ7A），此规范是ICH指导委员会推荐欧洲共同体、日本和美国的药政部门共同采取的原料药生产的GMP标准。欧洲委员会于2001年7月18日发布公告，对于制药过程中的活性物质的GMP执行ICHQ7A标准，并且纳入了欧盟GMP标准（EUDRALEXVOLUME4）的附件18之中。EDMF登记和COS证书的比较EDMF和COS证书都是原料药进入欧洲市场有效而必需的支持性材料，二者都是用于证明制剂产品中所使用的原料药质量的文件以便支持使用该原料药的制剂产品在欧洲的上市申请（MAA）；它们之间究竟有什么不同呢首先，是评审方式上的不同。EDMF是由单个国家的机构评审的，是作为制剂上市许可申请文件的一部分而与整个制剂的上市许可的申请文件一起进行评审的。针对不同的制剂，不同的评审机构有不同的侧重，因而会对文件有不同的要求，提出不同的问题。无论原料药物用于哪个制剂的生产，也无论该EDMF是否已进行过登记，都要进行重新评审，因而对我们这些原料药的生产厂家来说是多次申请登记，要花费更多的时间和精力。而COS申请文件是由有关当局组成的专家委员会集中评审的，评审结果将决定是否发给COS证书。一个原料药一旦取得COS证书，就可以用于欧洲药典委员会的三十一个成员国内的所有制剂生产厂家的制剂生产。其次，针对的情况不同。EDMF与使用该原料药的制剂药物的上市许可申请（MAA）不可分离，必须由使用该原料药的欧洲终端用户申请；而COS证书则是直接将证书颁发给原料药的生产厂家，因此可由原料药生产厂家独立申请,并不需要现成的中间商和终端用户，因而生产厂家在申请过程中更加主动。第三，适用的范围不同。EDMF程序适用于所有的原料药品，只要是原料药，无论是否已收载入欧洲药典，都可以通过EDMF文件的方式进入欧洲市场，而COS证书只能处理欧洲药典已收载的物质，当然不仅是原料药，也包括生产制剂所用的辅料，我国的药用辅料也可以申请COS证书。第四，所要求提供的资料不同。比如EDMF文件必须包括药物的稳定性研究资料，而COS证书的申请文件并不强求这些资料。第五，申请的结果不同。申请COS证书的结果是直接颁发给原料药的生产厂家一个证书，只要将这个证书的复印件提供给欧洲方面的中间商或终端用户，对方就可以购买我们的原料药，而EDMF文件登记的结果是只告诉制剂生产厂家一个EDMF文件的登记号，欧洲评审机构不会将这个登记号告诉原料药的生产厂家，原料药的生产厂家只能从负责申请登记的欧洲药品制剂的生产厂家那儿查询这个登记号。CTD文件简介随着由美国，欧洲和日本三方发起的国际协调会议（INTERNATIONALCONFERENCEOFHARMONIZATION，简称ICH）的进程，在上述三个地区对于在人用药申请注册的技术要求方面已经取得了相当大的协调统一，但直到目前为止，各国对于注册申请文件仍然没有一个统一的格式。每个国家对于提交的技术报告的组织及文件中总结和表格的制作都有自己的要求。在日本，申请人必须准备一个概要来介绍技术方面的信息；在欧洲则必须提交专家报告和表格式的总结；而我们在第一期的介绍中了解到美国FDA对于新药申请的格式和内容也有自己的指南。为解决这些问题，ICH决定采用统一的格式来规范各个地区的注册申请，并在2003年7月起首先在欧洲实行。这就是我们下面要向大家介绍的常规技术文件（CTD）。CTD文件是国际公认的文件编写格式，用来制作一个向药品注册机构递交的结构完善的注册申请文件，共由五个模块组成，模块1是地区特异性的，模块2、3、4和5在各个地区是统一的。模块1行政信息和法规信息本模块包括那些对各地区特殊的文件，例如申请表或在各地区被建议使用的标签，其内容和格式可以由每个地区的相关注册机构来指定。模块2CTD文件概述本模块是对药物质量，非临床和临床实验方面内容的高度总结概括，必须由合格的和有经验的专家来担任文件编写工作。模块3质量部分文件提供药物在化学、制剂和生物学方面的内容。模块4非临床研究报告文件提供原料药和制剂在毒理学和药理学试验方面的内容。模块5临床研究报告文件提供制剂在临床试验方面的内容。在CTD文件中，需要我们原料药厂家提交的只是在模块2整体质量概述（THEQUALITYOVERALLSUMMARY，即QOS）部分和模块3质量（QUALITY）部分中涉及原料药的化学性质、生产工艺和质量控制等方面的基本数据和资料。在整体质量概述中原料药厂家提供的资料应该能够使质量评审委员对模块3的相关内容有一个大致的了解。EDMF文件是原料药的质量数据，在CTD格式中仅属于模块3的原料部分（32S）所涉及的化学性质、生产工艺和质量控制等方面的基本数据和资料，包括以下章节32S1一般性信息32S2生产32S3特征32S4药用物质的控制32S5参照标准品或参比物质32S6包装密封系统32S7稳定性在提交CTD文件时，同样为了保护原料药生产厂家的技术机密而需要由申请人配合原料药生产厂家的负责人单独提交一份符合欧洲CTD格式的保密文件，以确保所有注册申请要求的相关资料直接提供给有关当局，这个保密文件包括模块3中关于生产工艺的详细描述，生产过程的质量控制，工艺验证和数据评价的内容。此外，还需要单独提供一个整体质量概述，其内容不在药品上市许可申请各部分内。整个保密文件必须符合CTD的格式要求CTD文件实行的意义在国际药品注册申请的技术文件编写中采用统一的格式将会显著减少企业财力和物力的投入，缩短申请编写的时间，并且将简化电子递交的操作。这些标准化的文件还将有助于注册机构的评审并加强同申请人之间的交流。此外，在各注册机构之间注册资料的交换也将随之被简化。通过CTD所提供的资料将更加清晰和透明，以利于文件中基础数据的评审和帮助评审人快速定位所申请的内容。总之，在全球经济一体化的大背景下，采用协调一致的注册申请文件格式也是大势所趋。如今应该说我国越来越多具有远见的企业已经开始为进入欧美市场在积极准备，同时也可喜的看到已经有一些企业通过注册申请的认证，率先取得了在欧美市场销售的合法资格，不仅在国际市场上树立了自己的品牌，而且获得了丰厚的利润回报。但是我们也看到许多企业，虽然有优质的产品和良好的发展商机，由于缺乏编写注册申请文件的经验以及与欧美注册机构沟通的有效手段，浪费了大量的时间和精力却始终无法顺利通过欧美药物评审机构的评审，白白把市场拱手让给他人。可以说药品的注册申请是一个技术性和专业性都非常强的工作，加之欧美对注册申请的评审又是非常严格，更加大了我们申请的难度。请专业的咨询公司帮助厂家制作申请文件，可以最大限度的保证厂家所提交文件的规范性，并且凭借专业公司同欧美注册机构的良好沟通来帮助厂家完善申请材料和生产管理。作为业界有经验和有信誉的专业公司，我们愿意竭诚提供我们优质的咨询服务，协助广大有志于进入欧美市场的原料药企业共同开拓国际市场。基本概念EDMF文件必须采用CTD格式，旧文件限期修订由于ICHM4关于CTD格式的协议已进入实施阶段（STEP5），欧盟从2003年7月1日起强制性推行CTD格式。因此，欧盟药品评价局（EMEA）规定2003年7月1日以后在欧盟申请注册的药品主文件（EDMF）必须使用CTD格式。在此之前向任何欧盟成员国提交的EDMF文件可以继续用旧格式提交补充或修改文件，但2004年12月31日以后将不再接受任何旧格式的补充文件。过去批准的EDMF文件在做每五年一次的更新时都必须使用CTD格式递交，对文件的任何改动申请（不管改动大小），也要以CTD格式递交更新文件。术语介绍CEP欧洲药典适应性证书CERTIFICATEOFSUITABILITYTOMONOGRAPHOFEUROPEANPHARMACOPOEIA。是欧洲药典所收载的原料药的一种认证程序，用以确定原料药的质量可以用欧洲药典的方法加以控制。这一程序适用于生产的和提取的有机或无机物质以及发酵生产的非直接基因产品。DMFDRUGMASTERFILE美国药物主文件档案。是指提交给FDA的用于提供关于人用药品的生产设备、工艺或生产、工艺处理、包装和储存中使用的物料的详细的和保密的信息。分为五种类型I生产地点、设备、操作程序和人员II原料药、原料药中间体、生产原料药和中间体使用的物料和药品III包装材料IV赋形剂、色素、调味剂、香料或生产这些物质所用的物料VFDA接受的参考信息EDMFEUROPEANDRUGMASTERFILE欧洲药物主文件档案。是指欧洲制剂申请中有关原料药信息的文件，又称原料药主文件档案（ASMF）。EDMF只有在制剂申请的支持下才能提交。EDMF分为两部分1申请人部分（AP）供制剂申请人使用的非保密信息；2限制部分（RP）EDMF持有人认为是保密的信息。EDMF的使用范围1新原料药2已知的但欧洲药典或其成员国药典没有收载的原料药3欧洲药典或成员国药典已收载的原料药ANDAABBREVIATEDNEWDRUGAPPLICATION美国简略新药申请。是FDA规定的仿制药申请程序。GENERIC仿制的，非特殊的APIACTIVEPHARMACEUTICALINGREDIENT原料药DOSSIER文档，档案。TSETRANSMITTINGANIMALSPONGIFORMENCEPHALOPATHYAGENT传播性动物海绵状脑病体Q7AICH（国际协调会议）原料药GMP指南。阐述了原料药生产商应遵循的GMP指导原则。STARTMATERIAL简称SM，起始物料。起始物料通常标志着生产过程的开始。合成工艺原料药的起始物料是指构成原料药主要结构片断的一种原材料、中间体或者原料药；它可以是一种商品，也可以是内部生产的物质；起始物料一般具有明确的性质和结构。BPRBRITISHPHARMACOPOEIAREFERENCE英国药典对照品EPREUROPEANPHARMACOPOEIAREFERENCE欧洲药典对照品COACERTIFICATEOFANALYSIS分析报告单FOODADDITIVE食品添加剂。FDA对食品添加剂的定义是指任何一种物质，它的预期的用途可以或被期望可以直接或间接地使这种物质成为某一食品中的成分或影响食品的特征。GRAS物质及无渗移或极少渗移的食品接触性物质除外。DIETARYSUPPLEMENT饮食补充剂。美国年颁布的饮食补充剂健康与教育法（）中，确立了饮食补充剂的定义。饮食补充剂是指含有“饮食成分”的口服产品。这些产品中所含有的“饮食成分”包括维生素、矿生物、草本或其他植物、氨基酸，以及酶、器官组织、腺体和代谢物之类的物质。饮食补充剂也可以是萃取物或浓缩物，而且可以制成片剂、胶囊、软胶等多种形式。一些咨询公司认证流程COS认证服务流程欧洲药典适应性认证证书（CEP）不仅被所有欧盟成员国所承认，而且被很多承认欧洲药典地位的国家所认可，如很多欧盟以外的欧洲国家、澳大利亚和中国。CEP证书能够替代EDMF文件用于药品上市申请和原料药来源的变更申请。COS文件的编制是一个复杂的、系统的、细致的工程。EDQM对COS文件的编写有严格的要求和规定，其中包含着各种工艺控制数据、工艺验证和GMP相关的说明、结构证明、杂质分析数据、方法学研究、质量标准评判、稳定性研究等专业内容。而且，为了避免发生误解和歧义，专业的英文写作水平也非常关键。文件编制人员必须具备在技术、格式、语言和欧洲相关指导法规方面的多重经验，而且应对欧洲审查专家的看法有深入的理解。我公司提供的欧盟原料药注册文件编制服务实际上是一个与厂家为了共同的目标一起不断解决技术障碍和友好合作的过程（具体的工作模式和流程见下图），从我公司专家开始到企业采集数据，指导企业解决技术难题，到最终文件的定稿，这些都是由我公司的首席专家亲自指导和把关。以确保编制文件的前后连贯性和英文的一致性。这样编制出来的文件能够更加顺利的通过EDQM的审核，企业可以在最短的时间内获得证书。相关服务的流程图以下服务未包含欧洲GMP现场检查的咨询。由于欧洲的相关审查机构（EDQM）对企业的现场检查不断加强，并且在申请文件中企业必须要承诺其产品是遵照国际GMP规范（ICHQ7A）生产的，我们会向提供欧洲GMP培训和其他相关的咨询服务，并根据企业的需求和GMP状况另行制定咨询服务的内容。EDMF编制服务流程EDMF是制剂中使用的活性物质技术文件，制剂在欧盟任何成员国上市申请中都需要向注册当局提交该制剂中活性物质的EDMF文件。因此，对于没有CEP证书的原料药（特别是没有被欧洲药典收载的原料药）欧盟的制剂厂商会要求原料药的生产厂家提供EDMF文件。EDMF文件分为公开部分和保密部分，公开部分也称为申请人部分，这部分文件必须由使用该原料药的欧洲制剂生产厂商向相关的药品注册机构提交，而EDMF的保密部分可以由原料药的生产厂商直接向欧洲的药品注册机构提交。随着欧盟对原料药的注册要求越来越严格，未经注册的原料药很难被欧洲制剂生产厂商所接受。我国的原料药生产企业必须要适应这种制度，编制出口产品的EDMF文件或者直接通过COS认证获得CEP证书，才能合法地进入欧洲市场。EDMF文件的内容和格式与COS认证的申请文件非常相似，但在审查上所遵循的尺度有所差别，厂家在标准的制订上有更大的灵活度。因此，我公司帮助企业编写EDMF文件的服务程序也与COS认证文件编写的程序是相似的（如下图所示）。需要指出的是，EDMF文件的编制也需要遵照同样的欧洲技术规范，在技术难度和文件篇幅上并不比COS认证文件的简单。但由于项目的完成不需要以取得CEP证书为依据，因而项目周期可能会比后者短，因此我们在收费标准上一般会低于COS文件的编写。常见问题问答QCEP和COS都是欧洲药典适用性证书的缩写吗一旦原料药厂家拿到CEP证书，是否代表了上市授权，该证书可否作为药品自由销售的证明书A欧洲药典适用性证书英文名为CERTIFICATEOFSUITABILITYTOMONOGRAPHOFEUROPEANPHARMACOPOEIA，它可以简写成COS或者CEP。从原则上来说，当一个原料药厂家获得COS证书，可以说它就已经获得了进入欧洲市