恶性淋巴瘤医学PPT

淋 巴 瘤,讲授主要内容,概述病因和发病机制病理临床表现实验室检查诊断标准鉴别诊断治疗,一种起源于淋巴结或其他淋巴组织的恶性肿瘤以实体瘤的形式生长于淋巴组织丰富的组织器官中，最易受累及的部位有淋巴结、扁桃体、脾及骨髓主要表现为无痛性的淋巴结肿大，可伴发热、消瘦、盗汗及瘙痒等全身症状淋巴瘤是一组高度异质性的疾病, 不同亚型的淋巴瘤其临床表现、病理类型、对治疗的反应和预后有很大的差异,概 述,淋巴组织的构成,淋巴组织是血液系统的一部分；也是免疫系统的组成之一。淋巴器官： 胸腺、骨髓、淋巴结、脾脏、扁桃体淋巴样组织： 由淋巴细胞、浆细胞、巨噬细胞、网 状结缔组织构成，分布于体内各处。,恶性淋巴瘤的流行病学,淋巴瘤发病率为 0.841.39/10万，居恶性肿瘤的第11位（中国），占全部肿瘤的 4%（美国）。每年以 3%5% 的速度增加。,淋巴瘤的病因与发病机制至今尚未清楚,与下列因素有密切关系感染因素：病毒感染如EBV、HTLV、HIV 细菌感染如幽门螺旋杆菌免疫因素: 宿主的免疫功能与淋巴瘤的发病也有 较高程度的相关性理化因素 环境污染,病因和发病机制,淋巴瘤从组织病理学上主要分为霍奇金淋巴瘤 (Hodgkin lymphoma, HL)和非霍奇金淋巴瘤 (non-Hodgkin lymphoma, NHL)两大类比较两类淋巴瘤的细胞学来源,病变部位,临床表现,染色体易位和治愈的可能性等,提示HL和NHL是两类不同的肿瘤,病 理,历史回顾,1、 1893年Dreschfeld和Kundrat：霍奇金病和淋巴肉瘤2、 1942年Gall和Mallory：六型3、 1949年Jackson和Parker：四型4、 1966年Rappaport分类：五型5、 1974年Dorfman分类：10型6、 1974年英国Bennet分类： 10型7、 19741992年Kiel分类：B、T8、 1975、1976年Lukes和Collins分类：B、T9、 1976年WHO 分类：10、1978年英国淋巴瘤分类11、1979年日本淋巴瘤分类12、1982年工作方案（WF）：低度、中 度、高度.13、1994年修订的欧美分类（REAL）14、2001年WHO分类15、2008年WHO分类15、 我国的分类：郑州分类（77年）、洛 阳分类（79年）、上海分类（82年）、 北京分类（83年）、成都分类（85 年）、遵义分类（99年）,Lymphoma,Hodgkin Lymphoma Non Hodgkin Lymphoma (NHL),HD,NHL,Based on the histological recognition of the Reed-Sternberg cell in an appropriate cellular background. Lymphoma is divided into HD and NHL. This classification is very important for a lot of practical reasons,霍奇金淋巴瘤,基本病理特征是在多形性炎症浸润性背景中找到里-斯细胞(Reed-Sternberg) HL是一种独特的淋巴瘤类型，其瘤细胞的成分复杂,多呈肉芽肿改变,目前采用Rye会议方法分型,霍奇金淋巴瘤分型（NCCN，2006年）,经典型霍奇金淋巴瘤 淋巴细胞为主型 结节硬化型 混合细胞型 淋巴细胞消减型结节状淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤,经典型霍奇金淋巴瘤,NHL的命名和分类极不一致。目前认为，淋巴细胞和组织细胞在组织发生、细胞形态以及功能上均有不同，淋巴细胞中的B和T细胞也是两类不同功能的细胞，加上NHL的明显异质性，使分类复杂多变。目前以免疫学和形态学为基础，将免疫组化、细胞遗传和基因检测等新技术应用于分型中,非霍奇金淋巴瘤,WHO的2000年分类 结合侵袭程度，能更好地理解分类 B细胞肿瘤 T和NK细胞肿瘤惰性淋巴瘤 B-CLL/小淋巴细胞淋巴瘤 覃样霉菌病SS 淋巴浆细胞性淋巴瘤 成人T细胞白血病(慢性) 滤泡性淋巴瘤(I，II级) T细胞颗粒淋巴细胞白血病 MALT型结外边缘区细胞淋巴瘤 毛细胞白血病 侵袭性淋巴瘤 B细胞前淋巴细胞白血病 外周T细胞淋巴瘤，非特殊型 滤泡性淋巴瘤(III级) 血管免疫母细胞性淋巴瘤 套细胞淋巴瘤 肠道T细胞淋巴瘤 弥漫性大B细胞型淋巴瘤 结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型 浆细胞瘤骨髓瘤 间变性大细胞淋巴瘤 (T，裸细胞) 肠病型T细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 成人T细胞白血病(急性)高度侵袭性淋巴瘤 前B淋巴母细胞性 前T淋巴母细胞性 伯基特淋巴瘤,组织学分类,国际淋巴瘤分类研究组：对1403例分类研究DLBCL 31%滤泡性 22%小淋巴细胞（CLL型） 6%套细胞型 6%周围T细胞 6%边缘区B细胞MALT型 5%余下各亚型均 2%,滤泡性 (22%),弥漫大B细胞 (31%),Armitage JO and Weisenberger DD. J Clin Oncol. 1998;16:27802795.,套细胞 (6%),外周T细胞 (6%),2% 其他亚型(9%),成人常见的NHL类型,复合淋巴瘤 (13%),小淋巴细胞 (6%),边缘带B细胞MALT型 (5%),边缘带B细胞结节型 (1%),淋巴浆细胞 (1%),我国则以弥漫大 B 细胞型和外周T 淋巴细胞型为主，滤泡型及小淋巴细胞型明显低于美国。,NHL生存率分组,Chan JKC, Hematological Oncol, 2001;19:129-150,边缘带B细胞淋巴瘤,滤泡淋巴瘤,大细胞间变性淋巴瘤,总生存率约75%,淋巴浆细胞淋巴瘤,B-CLL/SLL,结内边缘带淋巴瘤,总生存率约55%,弥漫性大B细胞淋巴瘤,Burkitt淋巴瘤,Burkitt样淋巴瘤,总生存率约45%,套细胞淋巴瘤,T淋巴母细胞淋巴瘤,外周T细胞淋巴瘤,总生存率30%,尽管近年来，对淋巴瘤的分类（型）进行了不断探索，提出了一些新的分型，但是这些分类仍然很繁杂。目前较普遍的作法：仍以工作分型为基础，参考上述分类，再通过系列单抗的免疫组化染色及染色体检查了解免疫表型与细胞遗传特性等。以便深入了解本病的本质特征，为以后选择治疗方案，判断预后提供依据,图: 淋巴结活检组织学表现为中等大小和大的淋巴瘤细胞的弥漫侵犯,正常的淋巴结结构消失( HE染色,100倍;右下角插图为高倍镜视野400倍),淋巴结肿大 无痛性颈部和锁骨上淋巴结肿大常为首发症状。其中颈淋巴结肿大占大多数，左侧多于右侧，其次为腋下淋巴结肿大邻近器官压迫 如纵隔淋巴结肿大压迫上腔静脉时，引起上腔静脉压迫综合征，压迫食管和气管可引起吞咽困难和呼吸困难。腹腔淋巴结肿大挤压胃肠道可引起肠梗阻，压迫输尿管可引起肾盂积水，甚至产生尿毒症,临床表现,图: 红圈示颈部淋巴结肿大,图: 胸部CT扫描显示为纵隔淋巴结肿大,全身症状 有些病例以不明原因持续或周期性发热为主要起病症状 盗汗、体重减轻、皮肤瘙痒和乏力多见于HD患者,结外病变 肝脾肿大，胃肠道病变，胸腔内病变，皮肤损害,图:箭头所示为皮肤T淋巴细胞性淋巴瘤,表现为皮脂膜炎样皮损,其他 骨骼、神经系统、泌尿生殖系统病变以及 骨髓浸润、胸腺、乳腺和甲状腺等,结外淋巴瘤的发生部位,胃肠道 （42.9%） 鼻咽部 （19.8%） 皮肤 （9.9%） 肺、纵隔 （5.5%） 神经系统 （3.3%） 其它：内分泌腺、生殖器官、口腔及腮腺、 肾脏,淋巴瘤临床表现多样，无典型临床表现霍奇金淋巴瘤以结内表现居多非霍奇金淋巴瘤结外病变多，表现更为多样,实验室检查,病理学检查 血液学检查 影象学检查 染色体与分子学检查,病理学检查,病理检查的结果是诊断淋巴瘤的唯一依据尽可能手术切除完整的淋巴结无法手术时可穿刺针吸取得标本标本应立即送检，10%福尔马林固定须做免疫组织化学染色,血液学检查,有时具诊断价值血常规和白细胞分类骨髓穿刺流式细胞术,血液和骨髓象： 大多无特异性，如骨髓象中发现R-S细胞对诊断有帮助其他化验： ESR NAP LDH,霍奇金淋巴瘤,血液和骨髓象： 白细胞多正常，伴有淋巴细胞绝对和相对增多，约20%NHL患者在晚期并发急性淋巴细胞白血病 细胞遗传学及分子生物学检查: 染色体异常: 染色体研究发现恶性淋巴瘤存在各种细胞遗传学的异常，如t(8;14),t(14;18)等。分子生物学检查bcl-2或T细胞受体的基因重排等,非霍奇金淋巴瘤,病例1 骨髓涂片,影象学检查,判断病变部位、广泛程度和疗效观察 X线平片 B超 CT MRI PET,对慢性、无痛性淋巴结肿大者要考虑淋巴瘤的可能。主要依靠临床表现、影像检查及病理学检查详细的病史及细致的体格检查为诊断提供线索和病情发展情况；X线和B超检查可了解肺部、纵膈及腹部等深部淋巴结病变；病理学检查证实或明确诊断 病理学诊断：淋巴结穿刺与活检,诊断标准,淋巴结炎 颈部淋巴结结核 肿瘤转移性淋巴结肿大 发热为主的淋巴瘤：应与结核、肺真菌病、败血症、感染性心内膜炎，风湿热及结缔组织病等鉴别,鉴别诊断,淋巴瘤是一组质性疾病,病理学上可分为多种亚型; 同一亚型的治疗反应与预后也可能有很大不同。因此，在淋巴瘤确诊后要进一步作出临床分期和预后判断，然后制订治疗方案。,分 期,仅仅确诊HL及类型是不全面的，还必须确定病变累及的部位及范围，以便制定合理的治疗方案。HL的分期能很好的反映病变的程度及范围NHL的临床分期一直参考HL国际分期原则，但由于NHL恶性程度很不均一，临床差别很大，所以治疗方案和判断预后多依赖病理分型和免疫分型等生物学特性,淋巴瘤的分期 (Ann Arbou,1966),I 期 病变仅限于一个淋巴结区II期 病变累及横膈同侧2个或更多 的淋巴结区III 期 横膈上下皆有病变IV期 一个或多个结外器官广泛受累, 或有肝脏或骨髓受累,淋巴结区域图,表 国际淋巴瘤预后指数（IPI）因素,表 ECOG 体能分级标准（PS）,国际淋巴瘤预后指数(IPI）,近年已有近70%霍奇金淋巴瘤患者获得长期生存。其治疗成功主要归功于准确的分期，以及掌握了本病的播散方式和放、化疗选择。通常来说，霍奇金淋巴瘤早期推荐局部放疗，而晚期应当与化疗联用或单用化疗,治 疗,霍奇金淋巴瘤,HL的治疗原则,放疗I 或IIA 期 化疗 晚期 手术切除 复发、难治者行BMT,直线加速器 剂量：根治剂量45Gy/46周 预防剂量40Gy/45周放疗野：斗蓬野，锄形野，盆腔野 次全淋巴结照射，全淋巴结照射 韦氏环野 注意事项：斗蓬野时应对喉,肱骨头,肺和脊髓进行保护儿童 患者处于发育期,为防止放疗引起的发育障碍， 放疗剂量应适当减低，照射野不宜太大。且要 特别注意保护肺肾等重要器官,HL的放疗,主要适用于IB，IIB，IIIA，IIIB，IV期及纵隔大肿块的病例。目前ABVD方案已成为治疗HL最广泛应用的方案,HL的化疗,NHL传统的治疗原则,化疗 放疗 手术切除 生物治疗,在选择治疗方案时应考虑的因素,病理分型病变分期与预后相关的因素（IPI 或 FLIPI）有无可能进行造血干细胞移植脏器功能经济状况患者意愿,1979 年 Rosenberg 等根据组织学特点、治疗效果和予后，临床上将 NHL 分为两大类： 惰性淋巴瘤 侵袭性淋巴瘤。,根据病理组织类型选择不同的化疗方案低度恶性组：该组I及II期放疗后可无复发，存活达10年。III及IV期患者中数生存时间也可达10年。且部分患者有自发性肿瘤消退，故主张尽可能推迟化疗，定期密切观察如病情进展或发生并发症者，可给COP或CHOP方案治疗,NHL治疗方案选择,中度恶性组：病理分期I期病人可单用放疗；II期以上采用以多柔比星（阿霉素，ADM）为主的化疗方案，在全身症状控制后，给予肿瘤所在区域的放疗高度恶性组：应以化疗为主，CHOP方案为中、高度恶性NHL的标准治疗方案。淋巴母细胞性淋巴瘤，采用白血病样治疗方案,难治性和复发性淋巴瘤：通常是指用CHOP方案或同类化疗方案治疗经2个以上疗程无效者，原则上应联合化疗，必要时配以局部放疗尽量减少肿瘤负荷，还可加用免疫调节剂以增强免疫功能,干扰素及其他 生物治疗在NHL治疗中有一定地位，最近资料表明中度恶性NHL在个疗程CHOP化疗中如再加干扰素(IFN-2a)可明显提高五年治愈率。近年来，应用人源化单抗（如CD20,美罗华）治疗CD20阳性的B细胞淋巴瘤取得了较好疗效,侵袭性淋巴瘤则采用 CHOP ， 为首选治疗方案。,自从 1977 年 Rodrigue 等报告 CHOP方案治疗 NHL 取得 92% 的有效率（66% 完全缓解率）以来，近三十年间 CHOP 始终是 NHL 的首选治疗方案。,NHL经过治疗，多数患者可以获得缓解，但仅有部份病人能够治愈。,以单克隆抗体为代表的生物治疗，改变了原有的治疗模式，与化疗相结合，提高了反应率，可能延长生存期。,MabThera: structure,Chimeric anti-human CD20 monoclonal antibody,VL,C,VH,C1,Human constant Fc region,Human constant region,Murine variable regions,Variable region: murine IgG1 kappa anti-CD20Constant region: human IgG1 heavy chain and kappa light chain,ADCC,CDC,Proliferationblock,Apoptosis,C1q,CD55,FcgR,CD59,NK,Mo,PMN,Classicalpathway,CR3,iC3b,Synergy,STAT3,IL-10,bcl-2,Multiple mechanisms of action,对初治患者，惰性淋巴瘤多选用局部放疗或 COP 方案联合化疗；近年核苷类似物氟阿糖腺苷（福达华）也可作为首选药物。,Adapted from Horning. Semin Oncol. 1993;20(5 suppl 5):75.,Patients (%),Year,1987-19961976-19861960-1975,100,60,40,20,0,80,0,5,10,15,20,25,30,惰性淋巴瘤生存率斯坦福大学(1960-1996),CHOP美罗华用于初治的滤泡型淋巴瘤,Hiddemann W, et al. Blood 2003;102:104a (Abstract 352),1,1,Excluded,1,3,PD,1,2,SD,1,2,MR,76,75,PR,21,17,CR,97,93,ORR,MabThera+CHOP(%)(n=201),CHOP（）（n=187),现代化、放疗的进展虽可使部分恶性淋巴瘤患者长期存活，但对复发或持续未达缓解的患者长期生存改善不明显。随着造血干细胞移植技术的发展，恶性淋巴瘤的治疗进入了一个新的阶段。一般来说年龄10cm 或有其它不良予后因素，应予68 个疗程；并联合用美罗华。, 60 岁者可试用 14 天 CHOP 方案。高危患者最好行造血干细胞移植。复发者给予与 CHOP 无交叉耐药方案，如ICE、ESHAP 等，或进入其它临床试验。,弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL) 的一线治疗方案,58%,45%,年,0 1 2 3 4 5,59%,47%,62%,70%,51%,57%,83%,68%,总生存率(%),GELA 研究:8CHOPR 治疗 60岁 初治侵袭性淋巴瘤（DLBCL） :5年随访总生存(OS),Coffier 2004 ASH Abstract 1383,美罗华-CHOP,CHOP,无事件生存率(%),年,0 1 2 3 4 5,51%,29%,35%,38%,53%,57%,76%,60%,47%,29%,GELA 研究:8CHOPR 治疗 60岁 初治侵袭性淋巴瘤（DLBCL） :5年随访无事件生存(EFS),弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL) 的一线治疗方案,Coffier 2004 ASH Abstract 1383,美罗华-CHOP,CHOP,p=0.0002,0,5,10,15,25,30,35,45,50,10,20,30,40,50,60,70,80,90,0,月,100,美罗华 - 类CHOP,类CHOP,20,40,95%,86%,总生存率(%),中位随访时间 ：23 月,弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL) 的一线治疗方案,MInT 研究:6CHOP类方案R 治疗 60岁 初治侵袭性淋巴瘤（DLBCL） :总生存(OS),Pfreundschuh M, et al. Blood 2004;104:40a (Abstract 157),p=0.0002,0,5,10,15,25,30,35,45,50,10,20,30,40,50,60,70,80,90,0,月,100,美罗华 - 类CHOP,类CHOP,20,40,95%,86%,总生存率(%),中位随访时间 ：23 月,弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL) 的一线治疗方案,MInT 研究:6CHOP类方案R 治疗 60岁 初治侵袭性淋巴瘤（DLBCL） :总生存(OS),Pfreundschuh M, et al. Blood 2004;104:40a (Abstract 157),滤泡型淋巴瘤,目前本型尚无法治愈；病理或级，根据病变广泛程度选择放疗或化疗；病理级则与弥漫大细胞淋巴瘤治疗相同。期的、级 FL 给予放疗；辅以化疗并不增加总生存率。期的、级 FL 或腹腔有巨大包块者，给予化疗合并局部放疗或联合化疗。,CVP 为标准方案，增加美罗华可提高总反应率和无进展生存率。,FNDR 或 R-CHOP 方案也仅提高 CR 率和延长 CR 持续时间。,FM对比C