胃食管反流病知识及治疗(doc 19页).doc

1、胃食管反流病一、引言为了对胃食管反流病(GERD)的临床证据进行综合评估和对诊断、治疗中的争议作出应答，八位对GERD和GERD相关疾病治疗和调查很有研究的临床胃肠病专家被召集在一起组成专门小组。这一小组的产生反映了增长中的认识，即专家有责任将最新的相关准确指南传输给同行。专家小组认明了下列最迫切需要教学的领域：在GERD处理中非处方药治疗起什么作用？Barrett 食管病人发生腺癌的危险性有多大？胃底折叠术对术后对进一步内科治疗需求有何影响？是否影响食管腺癌发生的危险性？GERD病人何时需要进行转诊、内镜检查或手术？GERD内镜治疗有效的证据是什么？不同质子泵抑制剂的疗效是否存在重要的临床差

2、异？GERD与食管外肺部症状有什么关系？ 该专门小组遵从和评估了现有证据，取得了可被同行和公众共享的推荐共识。二、胃食管反流病的特征GERD是高流行率的胃肠道疾病，是临床实践中遇到的最常见疾病之一。GERD的诊断是根据胃和十二指肠内容物反流入食管引起多种症状和体征的联合临床表现。烧心是GERD的最主要症状，其他表现包括反酸和吞咽困难。一些GERD病人可无症状，而另一些可有非典型的症状，包括心绞痛样疼痛或呼吸道症状。虽然暂时或偶尔烧心很常见，但GERD病人有频发、反复和长期的反流症状，通常发生在夜间。(一)病理生理学有短暂烧心(如餐后)的个体与GERD病人间的病理生理学基础差异尚不清楚。反流的发

3、生可由于下食管括约肌(LES)短暂松弛、LES压力降低而致自发性反流或腹压的增加。健康个体平均LES压力稍高于GERD病人，但仅根据LES压力不足以预测GERD。反流物清除(食管蠕动)和酸抵抗(唾液pH、食管上皮、碳酸氢盐分泌)是重要因素，胃液特性和产生的胃液量也被认为在GERD的发病机制中起作用。与反流有关的外源性因素包括饮食、吸烟和某些药物。GERD的并发症有多种，包括糜烂性食管炎、食管狭窄、食管溃疡、Barrett食管(食管肠化生)、肺吸入和食管腺癌。(二)疾病的负担GERD可发生于所有年龄的人，虽然中老年人最常就医。一些并发症的发生率因性别、种族不同而有差异。例如与女人相比，男人食管炎

4、的发病率高1倍，Barrett食管高10倍以上。与非白种人相比，白种人Barrett食管和食管癌的发病率高数倍。GERD的流行病学评估用烧心作为测量标志。1976年在美国健康成人进行的横断性调查显示，7% 的个体每天有烧心，14%每周有烧心，15%每月有烧心。孕妇的烧心率最高。GERD症状人群研究的系统性综述显示，烧心和/或反流的发生率为10%-48%。近来的调查表明，在美国大约六千一百万以上的人每月至少有一次烧心。进一步证据表明，大约一千八百万人每周至少服用2次治疗消化不良的药物。2000年调查1000例每周至少有1次烧心症状的成人表明，65%白天和夜间均有烧心。(三)生活质量GERD对健康

5、相关生活质量(HR-QOL)有显著的负面影响。GERD病人常诉说有睡眠、工作和社会活动的干扰。在一项至少有3个月症状的研究中，通过测量胃肠症状、一般康乐、总体健康、活力和抑郁等指标，显示了低基线水平的HR-QOL。 在近来一项533例有6个月GERD症状的研究中，GERD病人的精神康乐比糖尿病或高血压病人更差。在上述两项研究中，成功治疗后HR-QOL得到很大改善。 (四)诊断完整而准确的病史是GERD诊断的基础。虽然在大多数病人中，症状(烧心、反酸)可为诊断提供基础，但在一些病人中GERD症状必须与胃部疾病、食管感染性或运动性疾病、胆道疾病所致的症状鉴别。有相应病史和临床表现者需及早考虑冠状动

6、脉疾病。一般如果病史很典型, 经验性治疗后症状减轻就足以作出GERD诊断。食管钡剂造影可显示反流( 表1)。需注意的是，吞钡后无反流证据并不能排除GERD, 有反流存在也不能确立诊断。食管24小时动态pH检测能纪录到pH值4，将此pH值与症状联系, 就能够确定症状的原因。另一确立症状与反流关系的方法是Bernstein试验。将生理盐水滴入食管中段，然后改成0.1N的盐酸。如果酸暴露后4-5分钟出现不适，而改成生理盐水后症状迅速减轻，则提示反流是胸痛的病因。虽然食管钡剂造影可显示食管狭窄或深的溃疡，但这一检查方法对糜烂不敏感。内镜检查可以发现GERD常见的表浅溃疡和糜烂。内镜观察到的其他表现如充

7、血、水肿、脆性主观性太大，不能用于GERD的诊断。大约半数GERD病人的食管肉眼观察正常。LES压力测定作为诊断GERD的试验是不敏感的，不到25% 的GERD病人有低静息压( 10 mmHg)。食管压力测定仅被用于放置动态pH测定探头和指导手术。(五)GERD的治疗治疗目的是解除、预防症状和并发症。治疗包括内科、外科和内镜治疗，具体措施有调整生活方式、提高胃pH、增加食管清除、减少胃内容物、增加胃排空和在一些病人中增加LES张力。根据专家的意见，调整生活方式较少有效，可能因为到专家处就诊时，病情已较重，病人已有了治疗体验。病人的准备状况是治疗成功的一个重要因素，寻求GERD症状治疗的个体有作

8、更积极诊治的准备。全科医生在帮助病人用最恰当的方法处理GERD或GERD相关症状方面起关键作用。表1. GERD诊断的评估证明反流:食管钡餐检查24 小时动态pH试验确定GERD是症状的病因:Bernstein 试验与症状相联系的24 小时pH试验食管损伤:食管钡餐检查内镜检查三、用非处方药治疗轻-中度症状GERD病人的效果证据常用于GERD治疗的非处方药包括抗酸剂、海藻酸盐/抗酸剂联合制剂、H2-受体拮抗剂(H2-RAs)、H2-RA/抗酸剂联合制剂。为了评估这些治疗方案的疗效，对随机、安慰剂作对照的临床试验进行了复审，核查了临床观察的终结点(如GERD或GERD相关征像)。只报道生理性或中

9、间性终结点如胃pH、胃酸分泌的研究被排除。(一)抗酸剂对抗酸剂疗效进行评估的临床试验很少。有3项随机、双盲、安慰剂作对照的临床试验评估了抗酸剂。其中的一项提示抗酸剂有效；而另两项与安慰剂相比，抗酸剂在烧心严重度和频度方面未能改善总积分和反流。这些研究样本较小，且其结果不是意图治疗分析(ITT)。近来进行的一项随机、安慰剂作对照的1640例病人的临床试验克服了上述研究的不足，这项研究比较了H2-RA/抗酸剂联合制剂治疗与单一法莫替丁或抗酸剂治疗。在这一研究中，接受抗酸剂治疗组总的症状改善情况显著优于安慰剂组。(二)海藻酸盐/抗酸剂联合制剂海藻酸盐与低剂量抗酸剂联合治疗的研究结果表明，其与安慰剂相

10、比可显著改善轻-中度GERD的症状。临床研究表明，海藻酸盐加抗酸剂的积极治疗在减轻GERD症状如烧心、疼痛和预防烧心和愈合食管炎方面优于安慰剂。更多研究对海藻酸盐抗酸剂联合治疗与单一抗酸剂或安慰剂治疗进行比较，无研究显示海藻酸盐/抗酸剂联合优于抗酸剂。(三)H2-受体拮抗剂非处方药(OTC)H2-RAs临床试验调查了法莫替丁、西米替丁、尼扎替丁和雷尼替丁的疗效。至少10项设计良好的临床试验结果表明，H2-RAs对改善轻-中度GERD症状的疗效显著优于安慰剂。H2-RA每日1次或2次口服，疗程4周证明是有效的。此外，H2-RA于餐前30-60min口服预防餐后症状优于安慰剂。H2-RA可使50%

11、-70%的病人症状显著改善。一般，等效量H2-RAs之间的疗效差异很小。H2-RAs临床试验的质量高于抗酸剂或海藻酸盐/抗酸剂试验。研究包括了大样本病例，采用了设计良好的临床终结点。与其他OTC药物试验一样，安慰剂效应很明显，但由于统计学势力的增加和研究质量的提高，H2-RAs试验的结果提供了有力证据。这些结果提示，与安慰剂相比，H2-RAs可有效治疗定时的烧心和餐后烧心。尽管OTCH2-RAs与安慰剂相比在统计学上有显著差异，但这些研究有一些限制。观察到的症状改善率仅是中等度(60%-70%)；在多数研究中，不清楚是否存在糜烂性食管炎。因为糜烂性食管炎与症状复发相关需重要考虑。H2-RA用于

12、正常剂量H2-RA或质子泵抑制剂(PPI)治疗病人“酸突破症状”也缺乏特别研究。最后，所有这些抗酸剂和H2-RA的研究均为短疗程试验(4周), 这些药物已被批准短期应用，但GERD是一种慢性病。FACT研究(见下)以其大样本、疗效高而与上述研究形成差别。例如在H2-RA组，72%的病人有很好/良好的疗效。(四)H2-RA/抗酸剂联合制剂与单一H2-RA或抗酸剂治疗这一近来的临床对照研究评估了1640例病人，随机接受法莫替丁10mg/抗酸剂联合的片剂(famotidine/antacid combination tablet，FACT)的病人410例，单一法莫替丁治疗411例，单一抗酸剂治疗41

13、1例，安慰剂治疗115例。医生指示病人有餐后烧心症状时，服用分配的药物，并在1小时内每隔5分钟纪录一次烧心症状改善的情况，然后每隔1小时纪录1次至8小时。有效的结果是根据6281次烧心发作，90%的烧心发生于清醒时(7:00-23:00)。FACT组症状改善显著快于法莫替丁组(P=0.001; OR=1.42; 95% CI=1.17-1.73)或安慰剂组 (P0.001; OR=1.59; 95%CI=1.31-1.94), 但与抗酸剂组相比差异无显著性。FACT治疗与其他治疗相比有显著的更长时间的症状改善(与H2-RA相比，P0.05; 与抗酸剂或安慰剂相比，P60%。对癌发生资料进行的复

14、审不支持采用手术治疗预防食管腺癌。最近流行病学资料提示，手术治疗病人的癌症发生率与未手术病人相同。在无并发症的GERD中，胃底折叠术的死亡率和病残率显著高于发生腺癌的危险性。基于危险性/益处平衡，不推荐用手术治疗来免除内科治疗或减少腺癌发生。外科手术可作为某些特定GERD病人的替代治疗方案，但需要协同努力对内科医生作有关腹腔镜下胃底折叠术的潜在好处和危险的教学。应告知病人不能期望他们将来不再需要内科治疗或无GERD症状。预期发生癌症的危险可促使GERD病人寻求外科手术，但“预防癌症”并非是手术治疗可接受的一项指征。六、转诊进行内镜检查、会诊和抗反流手术几个共识小组已提出了GERD推荐内镜检查的

15、指征(表4)。多数指南建议，长期反流或药物治疗失败时应用内镜检查评估食管粘膜。内镜检查在基层诊疗中心的作用有三方面：1)评价症状存在和严重程度；2)确定与GERD严重程度相适应的治疗；3)确立预后。有几项研究评估了内镜检查在发现和评价疾病中的应用。虽然这些资料存在矛盾，但总的结论是症状不能预测糜烂性食管炎，半数有GERD症状的病人上消化道内镜检查(EGD)结果阴性。在一组从46名内镜医师获得的资料中，糜烂性食管炎分级与烧心严重程度显著相关，但存在明显重叠。另一项有效研究发现，烧心严重程度与糜烂性食管炎不相关，因为68%的病人是非糜烂性反流病。当确定与GERD严重程度相适合的治疗作为目标时，内镜

16、检查作用有限。一项转诊至专科医生的598例GERD病人中进行的前瞻性研究显示，EGD发现BE或糜烂性食管炎病人中74%增加药物治疗，而EGD发现正常的病人中仅35%增加药物治疗。另一项742例GERD病人的前瞻性研究显示，在EGD后，大多数病人不考虑内镜下发现而转为PPI治疗。应用内镜检查结果来确定GERD相应治疗存在若干不足。虽然治愈严重度高的食管炎更困难，但PPIs治愈率为80%-90%。在社区中，严重的食管炎很少见，提示在大多数病例中内镜评价不能提供有用的信息。治疗的主要目的是缓解症状。由于在内镜检查前推荐PPI试验治疗以及非糜烂性和糜烂性反流病变的治疗相同，所以内镜检查对治疗的帮助不大

17、。内镜检查对复发预后的评价问题在两项独立研究中(共455例)进行了研究，PPI中断后的复发与内镜下严重程度分级显著相关。然而，这些资料应根据非糜烂性病变病人有相同复发率这一实际情况考虑，两组病人都是根据症状进行的治疗。那些BE和腺癌高危人群(50岁白人，有长期GERD症状)应接受内镜监测。一项病例-对照研究对79例BE与非BE GERD病人和因其它原因内镜检查的病人作了比较。结果显示，有BE的病人发生反流症状年龄早于对照组，而且症状更严重，持续时间更长。一项以社区为基础的研究发现，发生BE的几率与症状的持续时间显著相关。然而，该研究结果有限，因为确诊假设的BE是依靠内镜所见而不是组织学所见。一

18、项在瑞典全国范围内进行的病例-对照研究显示，反流症状反复发作的病人比无症状病人易于发展为腺癌，且随着症状的持续，病变升级的危险更大。这些研究提供的证据有力证明在长期、严重的症状和BE及腺癌的发生之间的关系。然而，需要重点强调的是，大多数BE病人不会发展为癌症。一项最近的研究显示，在1503例切除的食管癌中，只有不到5%的病人曾诊断为BE。表4. GERD病人内镜检查指南美国胃肠内镜学会(ASGE)美国胃肠病学院 (ACG)加拿大共识会议临床提示议严重反流或其它疾病进一步诊断试验，如果存在一般推荐吞咽困难经验性治疗失败吞咽困难 吞咽痛并发症疾病的症状吞咽痛 治疗时症状持续/进展吞咽困难出血 食管

19、外症状出血体重减轻 食管X线见肿块/狭窄/溃疡体重减轻非心源性胸痛 免疫抑制病人有食管症状窒息4-8周治疗失败 消化道出血或缺铁性贫血胸痛一旦终生需要长期治疗 手术前评价有长期症状的选择性病人需要持续治疗筛查Barrett食管GERD病人何时应转至胃肠病医师处诊治的指导研究尚未见报道。推荐是基于专科医生对病人、开业医生和健康实施系统作用的评估。建议行抗反流手术的指南不一。ACG(美国胃肠病学院)指南将抗反流手术(有经验的外科医师施行)作为对有良好记录GERD的替代选择。Genval会议指南建议抗反流手术是病人自己的选择，前提是手术前取得患者知情同意。美国胃肠内镜外科医师协会(SAGES)的指南

20、建议内科治疗失败是选择手术的主要理由。但治疗失败可能是由于不正确的诊断。其它因素包括需要持续内科治疗、增加药物剂量、病人的年龄和治疗依从性。腹腔镜下抗反流手术的其它指征包括中断治疗后症状复发、大量反流、并发症(狭窄、BE)和呼吸道并发症。对积极抗酸分泌治疗后GERD症状仍然持续的病人，在外科治疗之前应重新考虑诊断和治疗。治疗抵抗的GERD很少见。没有证据能明确证明手术优于PPI治疗。在一项为期5年的比较奥美拉唑治疗和胃底折叠术疗效的对比研究中，只有当PPI剂量增加被认为是治疗失败时，外科手术才明显优于药物治疗。该研究缺乏以症状消退为基础时PPI和外科手术之间的差异。一项最近的研究评估原先接受内

21、科或外科治疗病人的满意度，尽管病人报告对原先的治疗满意，但大多数接受外科手术的病人仍持续用抗反流药物。表5. 将GERD病人转至胃肠病医师诊治的推荐内镜检查特殊试验- 24hr pH- 压力测量- 阻抗PPI治疗失败长期治疗策略一项对腹腔镜下胃底折叠术的回顾发现了若干反映缺乏临床知识和并发症危险的干扰趋势。外科手术结局的报道是选择性的，主要来源于专科中心和社区医疗的对比。该研究发现部分病人术后有并发症，尤其是吞咽困难。胃底折叠术的长时间包裹牢固性是一个问题。目前，大约5%-10%接受手术的病人有并发症。【转诊内镜检查、会诊和手术：结论和推荐】由于缺乏资料和结果矛盾，关于病人是否需要和何时转诊内

22、镜检查仍是一个未解决的问题。专科医生的责任是在内镜检查前起更积极的作用以及帮助作出手术和长期处理问题的决定。内镜和/或手术的益处是否大于风险是一个值得更多注意的问题。对内科治疗有应答且不担忧其它疾病的烧心病人，无证据支持采用常规内镜检查。当试图从内镜检查寻求信息时，只有针对确定的高危人群(这些病人将从内镜监测中受益)设计的试验才能解决这些问题。七、内镜下治疗对GERD内科治疗需求的影响经FDA批准的GERD内镜下治疗有两种方法：射频能量传输(Stretta)和内镜下缝合。Stretta和内镜下缝合FDA是批准其安全性，而不是批准其有效性。Stretta方法是传输射频能量造成一损害灶，后者愈合形

23、成狭窄。该方法也被设想用来干预短暂下食管括约肌松弛(tLESRs)的神经机制。Stretta疗效的证据来源于一个多中心、前瞻性非对照试验(为期12个月，包含118例长期烧心和/或反流病人)。病人症状的平均持续时间为9.5年，88%的病人正在服用PPIs，在12个月时，118例中的94例完成随访。与无药物治疗时的基线相比，Stretta与烧心显著改善相关。然而，Stretta后的症状和药物治疗的基线症状相同。与基线相比，GERD症状在Stretta治疗后显著消失，不依赖于药物治疗。研究结束时食管pH值4的时间显著减少(P0.05)。精神和体格检查发现，与没有药物治疗的基线相比，药物治疗基线和内镜

24、治疗的生活质量(QOL)在6个月后的改善相同。虽然这些资料提示Stretta使GERD病人改善，但这一研究存在若干不足：该试验无对照，术后PPI应用减少，而内镜治疗后H2RA和OTC药物治疗则相同；此外，这些结果不能推广到食管炎病人，因为70%的对象是内镜阴性病人；最后，Stretta治疗的益处可能需6个月才能获得。另一项试验性生理学研究检测了15例采用Stretta治疗病人的疗效。6个月后，与基线相比，tLESRs、pH4的时间和GERD的症状显著减少。内镜下缝合术是在远端食管粘膜内制造一个折叠。在一项多中心试验中，对64例病人随机应用两种缝合方式，6个月后进行食管压力测量、内镜检查、24小

25、时pH监测和评定症状严重性。与无药物治疗的基线相比，烧心的严重程度和频率以及反流显著改善(P0.05)，但是与有药物治疗的基线相同。与基线相比，pH4反流次数的下降在3个月时不明显，6个月时达到统计学水平。在治疗后6个月，62%的病人每月控制GERD症状的服药少于4次。在FDA批准的两个方案之外，至少还有两个未被批准的内镜下治疗正在临床试验中进行评估。粘膜下注射多聚甲基丙烯酸酯(PMMA)微球以增加下食管皱襞厚度。一项小样本前瞻性试验检测了10例对药物治疗抵抗的GERD病人应用PMMA注射的疗效。在注射后的5至11个月，10例中的7例不再需要药物治疗。GERD评分和pH4的时间显著降低。Ent

26、eryx是另一内镜下治疗的方法，将乙烯-乙烯基-酒精注射到贲门部。在一项15例病人的非对照试验性研究中，LES压力、烧心评分和GERD症状评分与基线相比都显著改善(P0.05)。【GERD内镜下治疗：结论和推荐】目前有关GERD内镜下治疗的证据仅限于试验性并缺乏对照的小型研究。因此，这些方法的临床应用价值目前还不明确。内镜下治疗主要在非糜烂性食管炎病人中应用。 因为糜烂性食管炎的主要发病机制是酸清除而不是反流所决定，所以这些方法对糜烂性食管炎的治疗价值可能很小。应该强调的是，尽管目前认为这些新方法是安全的，但仍需要进一步研究。目前还不能推荐内镜下治疗的应用，事实上，重要的是病人应完全了解与这些

27、未被证明治疗相关的风险。八、寻找质子泵抑制剂之间临床疗效的差异为了确定PPIs相对的临床疗效，采用两个独立的文献检索系统来鉴定比较两个或更多PPIs在食管炎或内镜阴性GERD中应用的随机临床试验。应用包括MEDLINE、EMBASE和其它数据库，查询了1985-2002年发表的资料。随机对照试验的证据显示，PPIs在缓解糜烂性食管炎病人GERD症状方面优于安慰剂。标准剂量PPIs(奥美拉唑、兰索拉唑、潘妥拉唑和雷贝拉唑)在糜烂性食管炎产生相同的愈合率和消退率。就愈合的时间而言，8周内埃索美拉唑(40mg/日)愈合糜烂性食管炎的疗效优于奥美拉唑(20mg/日)或兰索拉唑(30mg/日)，但这仅见

28、于部分对照试验中，不是一致的发现。埃索美拉唑主要在C级和D级(洛杉矶分类)糜烂性食管炎治疗中的疗效优于奥美拉唑或兰索拉唑。与GERD病人长期应用PPIs相关的几个潜在问题见表6。 对PPIs在内镜阴性GERD病人中长期应用所知甚少，在这些病人中也没有进行PPIs比较应用的试验。PPIs在内镜阴性GERD病人中的疗效优于安慰剂或H2RA，虽然这些药物对症状缓解不如糜烂性食管炎显著。然而，没有理由证明PPIs在内镜阴性病人中的疗效存在差异。研究显示PPI治疗可降低血清维生素B12水平。对111例病人应用一种PPI治疗(平均4.5年)进行连续的维生素B12检测，68例治疗超过5年的病人中，30%维生

29、素B12水平显著降低。另一项对49例平均应用奥美拉唑61个月病人的研究发现，只有其中15例合并萎缩性胃炎病人的维生素B12水平显著降低。停用PPIs后可以见到高酸分泌。三项少量志愿者中的研究显示，基础和最大酸分泌量增加。停用PPIs 8周后仍可以见到酸分泌增加。其中两项研究对象幽门螺杆菌阴性，第三项研究显示酸高分泌见于曾有幽门螺杆菌感染、已成功根除的个体。没有证据显示在这些研究中观察到的酸分泌增加有重要临床意义。表6. 可能与PPIs治疗相关的问题PPI治疗的潜在缺点 潜在的问题 注 释 缺乏内镜阴性GERD的PPIs治疗对比研究对内镜阴性GERD效果，无优先理由相信任何一种PPI优其它PPI

30、长期应用PPI治疗导致血清维生素B12水平下降萎缩性胃炎病人中最易于发生停用PPI后可见酸分泌增加未证明有临床意义PPI治疗期间幽门螺杆菌相关胃炎分布改变伴随胃体炎症加重、胃窦炎症减轻PPI治疗对幽门螺杆菌感染个体胃体腺萎缩的影响由于可能的标本采集误差和研究期短而难以解释PPI治疗可能促进肠道细菌感染仅见于一项单病例对照研究幽门螺杆菌与萎缩性胃炎相关，早期研究显示，与接受手术个体相比，胃体腺萎缩的危险性在应用PPI治疗的幽门螺杆菌感染个体中增加。一项多中心、随机对照比较PPI治疗和抗反流手术的研究显示，萎缩性胃炎患病率两组间相同。在一项为期3年对87例幽门螺杆菌感染病人进行随访的研究中，手术组

31、和内科治疗组萎缩性胃炎患病率相同。一项长期应用PPI的研究发现，尽管感染组的萎缩性胃炎发病率较高，但在有或没有幽门螺杆菌感染的病人，萎缩性胃炎的发生随时间延长而增加。在一项前瞻性病例对照研究中，应用PPI治疗的病人被随机分为PPI单独应用或PPI联合应用抗幽门螺杆菌治疗，在持续感染组，胃体炎症增加而胃窦炎症减轻。这些资料显示PPI治疗期间幽门螺杆菌相关性胃炎在胃内分布的改变，这并无临床后果。应用PPIs与增加肠内感染危险有潜在性的联系。一项病例对照研究显示，肠弯曲杆菌属感染的危险在感染前一个月服用奥美拉唑的病人中显著升高(OR=10.0，95%CI=2.2-4.6)，H2RA则未见类似的联系(

32、OR=1.8，95%CI=0.8-3.9)。【PPIs对比临床试验：结论和推荐】无临床证据支持在治疗内镜阴性的GERD时，不同的PPIs存在差异。 对糜烂性食管炎，埃索美拉唑愈合食管炎的疗效高于奥美拉唑和兰索拉唑的研究结果并不一致，其临床意义不是很大。鉴于相同的安全性和疗效，费用可能是选择PPIs的一个因素。长期应用PPIs被假设有潜在的副作用，但是没有证据证明。临床药理学研究显示，终止PPI治疗后有高酸分泌，这一影响未显示临床重要性。增加肠内感染的危险仅见于单项研究，但在大量临床实践中缺乏明确证据，提示需慎重看待这一观察结果。未发现对PPIs抗酸分泌作用有快速耐受的现象，尽管H2RA有此现象

33、。九、胃食管反流在肺部症状中作用的证据GERD被推测是食管外肺部并发症的一个危险因素。GERD与哮喘、咳嗽和其它的肺疾病的关系不明。有关GERD和肺部疾病因果关系的原始研究和专家意见总结如下。GERD的食管外肺部表现的因果关系尚未确立。从循证医学观点、经典流行病学因果关系标准来评价已发表的资料。流行病学研究显示，在GERD和一系列肺部症状之间有中度相关性。一项对2200名对象烧心发生率的横断性研究显示，与无GERD的人群相比，经常有GERD人群的肺部症状(如哮喘、支气管炎、肺炎)轻度上升，只有支气管炎在GERD人群中显著增加。一项包括100,000例对象的病例对照研究比较糜烂性食管炎和/或食管

34、狭窄病人肺部疾病的发生率。几项食管外病变状况危险性增加显著地与食管炎相关，包括哮喘(OR=1.5，95%CI=1.4-1.6)、慢性阻塞性肺部疾病(OR=1.2，95%CI=1.2-1.3)、支气管扩张(OR=1.3，95%CI=1.1-1.5)以及肺炎(OR=1.2，95%CI=1.1-1.2)。一项对2661例对象的国际性横断研究发现，与无GERD的人相比，有GERD个体的肺部异常(如哮鸣音、夜间咳嗽等)发生危险增加。在该研究中，GERD和内科确诊哮喘的关系为临界性显著(OR=2.2，95%CI=1.04-4.70)。一项以医院为基础的横断前瞻研究发现，与对照相比，较高比例的慢性阻塞性肺病

35、(COPD)病人有明显的GERD症状，包括烧心或每周超过一次的反流(P0.001)、慢性咳嗽(P0.03)以及吞咽困难。其它研究显示在哮喘病人中GERD发生率高，而且哮喘症状和GERD的严重程度相关。此外，一项研究将21% X线胸片正常的慢性咳嗽者归因于GERD。尽管这些研究显示一致的相关，但它们不能揭示GERD和肺部症状时间上的联系。而且，这些研究显示肺部症状在无GERD者中也很常见；因此，GERD可能足以但非必然引起(或恶化)肺部症状。已有若干机制被用来解释GERD在肺部疾病中潜在的病因作用(表12)。迷走神经反射模式意味着迷走神经反射由位于气管和食管的化学感受器触发，导致支气管痉挛。酸注

36、入可增加气道阻力和引起支气管痉挛的研究为这一模式提供了证据。此外，增加的气道阻力时间上与GERD症状显相关，并可以因GERD症状的治疗而逆转。第二种可能的机制是源于反流物的微吸入导致反流物的直接接触。观察到的低浓度酸吸入导致深部支气管梗阻支持这一机制。伴有肺部症状的GERD病人的内科治疗为这两种情况的因果关系提供很少的证据。一项对8个随机、安慰剂对照试验的荟萃分析发现，GERD症状的治疗与哮喘症状改善相关，并降低哮喘药物的应用，但GERD的治疗不能提高肺功能。已有临床研究评估抗反流手术对肺功能的影响。一项对因为GERD而接受手术的回顾性分析显示，39例病人的哮喘症状是手术的主要指征。在这些病人

37、中，哮喘发作、咳嗽、运动耐受性和夜间哮喘在术后改善。一项对150例接受腹腔镜下胃底折叠术病人的研究显示，GERD导致的不典型症状的缓解比烧心缓解难预测。一项临床试验比较了抗反流手术和内科治疗对90例合并肺部症状病人的疗效。病人被随机分为外科治疗组、H2RA组和安慰剂组，6个月时进行随访。结果显示，外科治疗组和H2RA组有肺功能改善，但改善水平与基线相比差异无显著。6年后，手术组仍维持临床改善、减少肺部疾病用药，而安慰剂组则恶化。另一项研究分析195例病人在胃底折叠术前和后的慢性咳嗽率，结果显示手术显著减少咳嗽率(69%比31%；P0.05)。一项对24篇已发表的抗反流手术研究进行的系统性回顾显

38、示，胃底折叠术改善哮喘症状和减少药物用量，但对肺功能影响很小。内科和外科治疗GERD的若干临床研究提示，病人的肺部症状有所改善。这些研究多数缺乏盲法、安慰剂对照和充分的随访，并且样本量小和内科治疗持续时间短。此外，诊断GERD相关肺部症状缺乏金标准，因此入选和排除标准无效。临床研究不能为GERD和肺部疾病之间可能的因果关系提供深入的解释。GERD在有肺部症状的病人中更常见，但这一观察不是因果关系的证据。【GERD和食管外症状：结论和推荐】研究显示GERD和肺部症状如哮喘和咳嗽之间有关联。此外，资料显示反流(根据症状或pH检测确定)在有肺部症状病人中的发生率高于对照者。没有资料能够回答是否反流先于哮喘或咳嗽发作的问题。设计良好的前瞻性队列研究可为此提供更进一步的证据。由于研究中缺乏诊断的“金标准”，研究对象的入选需基于这一标准，所以临床试验将继续缺乏有效性。鉴于缺乏支持GERD和肺部疾病之间因果关系的资料，所以“GERD相关哮喘”和其它类似的情况出现