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文档简介
1、实用遗传代谢病学 课件模板-26,实用遗传代谢病学:二、B型糖原贮积病,二、B型糖原贮积病 【遗传病理学】 糖原贮积病 型(冯基尔克病)(glycogenosis type B)由葡萄糖-6磷酸系统缺陷造成,基因定位于11q23。葡萄糖-6磷酸系统是调节血糖的关键环节。缺陷类型包括催化亚基(a型)或葡萄糖-6磷酸转运蛋白缺陷。发病率约为1100 000,属于常染色体隐性遗传,实用遗传代谢病学:二、B型糖原贮积病,糖原贮积病b位点与11q23上一个3-cM区域遗传标记连锁。该区域位于D11S939着丝粒和D11S4129末端着丝粒之间,包括IL10R 、ATP1G1 和ALL1 基因。 a和b型
2、基因分别定位于17和11号染色体。基因突变已经被鉴定,使得可以对糖原贮积病进行产前诊断,实用遗传代谢病学:二、B型糖原贮积病,症状和体征】 可于婴儿期甚至新生儿期发病,临床症状包括出血倾向,出血;早期死亡;痛风;肝癌;低血糖;肌张力低下;感染(局部,脓肿);酮症;乳酸性酸中毒;大肝癌;中性粒细胞减少;鼻出血;癫痫;身材矮小;血小板减少症;黄色瘤。 患者对禁食耐受性差、严重肝大、发育迟缓(身材矮小和青春期推迟;骨质疏松、宽颊、圆脸;肌无力与运动技能迟缓;肾脏扩大和血小板功能障碍,实用遗传代谢病学:二、B型糖原贮积病,b亚型中还存在:伴随中性粒细胞减少的感染,复发性口腔龈口炎与炎症性肠病。生物学诊
3、断怀疑是基础值异常和功能测试的结果,并由肝活检结果证实。 1968年,Senior和Loridan提出另一种冯基尔克病(von Gierk disease)的存在,在该病中,目前体外检测的是葡萄糖-6-磷酸酶活性,而葡萄糖并不是由6-磷酸葡萄糖转化而来,他们称此为“G6P功能缺失,实用遗传代谢病学:二、B型糖原贮积病,他们指出,链孢霉的一些突变尽管在匀浆中呈现正常的酶活性,但在完整真菌中酶的功能受损。1975年Arion等人推断,葡萄糖-6-磷酸酶活性的发挥需要微粒体膜的两个组成部分,一个6-磷酸葡萄糖特异的转运系统,可以使6-磷酸葡萄糖从细胞质进入内质网腔(6-磷酸葡萄糖异位酶);一个6-磷
4、酸葡萄糖磷酸水解酶,结合在内质网膜的内腔表面,实用遗传代谢病学:二、B型糖原贮积病,1978年,Narisawa等人描述了一个似乎转运系统有缺陷的患者,在没有去污剂的肝脏中酶活性很低,但加入去污剂后可获得正常活性。1983年Kuzuya等人报道了一个25岁的患者,12岁时发现下腹突起,4岁身材矮小症和肝大,18岁时胳膊出现黄红斑,并检测到高血压,20岁时只有138cm,出现发疹性黄瘤和高脂血症,实用遗传代谢病学:二、B型糖原贮积病,复发感染和中性粒细胞减少症已被认为是糖原贮积症b的显著特征。1983年,Corbeel等人进行6年随访,观察米诺外侧门腔静脉吻合术的血液学影响。粒细胞计数恢复正常,
5、分流后复发感染停止。术前的血小板功能紊乱也得到改善。该患者的一个持续特征是显著性低色素性贫血,可能是由铁离子在肾脏被滞留从而对治疗产生抗性,实用遗传代谢病学:二、B型糖原贮积病,该紊乱中粒细胞缺陷的机制存在争议。Roe等人在2个没有血缘关系的患糖原贮积症b男孩中观察到了克罗恩病。他们的中性粒细胞呈现出严重的慢性中性粒细胞减少和显著的趋化应答缺陷,不过4名中性粒细胞减少症a 患者中白细胞正常。因此,慢性炎性肠病似乎是糖原贮积症b的构成部分,白细胞异常可能与慢性炎性肠病的发病机制有关,实用遗传代谢病学:二、B型糖原贮积病,该紊乱中口腔病变和肛周囊肿比较普遍。Ueno等人发现,运动和呼吸爆发时中性粒
6、细胞缺陷,而单核细胞缺陷只发生在呼吸爆发时。Bashan等人证明,2-脱氧葡萄糖转运进入糖原贮积症b多形核白细胞的效率是正常组细胞的30%。糖原贮积症b的淋巴细胞、糖原贮积症a的多形核白细胞和淋巴细胞的转运正常,实用遗传代谢病学:二、B型糖原贮积病,葡萄糖转运通过多形核白细胞细胞膜显著受限,这也解释了白细胞功能受损是糖原贮积症b的特征,而不是糖原贮积症a的特征。 有利用粒细胞集落刺激因子成功治疗了伴反复细菌感染的糖原贮积症a患者的中性粒细胞减少症的报道。对患糖原贮积症b男少青年给予粒-巨噬细胞集落刺激因子,发现中性粒细胞计数快速增加到正常,并完全缓解了下腹症状,胃口、能量和体重增加,感觉良好,
7、实用遗传代谢病学:二、B型糖原贮积病,影像学证据表明肠愈合,红细胞容积沉降比降低。在治疗的1012个月时间段内,患者均无口腔和直肠损害。一个患者转成粒细胞集落刺激因子治疗,因为粒-巨噬细胞集落刺激因子可能引起变态反应。 【诊断】 根据以下实验室检查结果可进行初步诊断: 1. 血液异常所见 出血时间延长(正常值范围:3.005.00分钟,实用遗传代谢病学:二、B型糖原贮积病,乳酸盐(禁食15小时):正常值范围:0.801.50mmolL;异常值范围3.0010.00mmolL。 2. 血清异常所见 胆固醇:正常值范围:3.105.20mmolL;异常值范围:5.0010.00mmolL。 葡萄糖
8、(禁食24小时):正常值范围:2.803.80mmolL;异常值范围:0.501.00mmolL,实用遗传代谢病学:二、B型糖原贮积病,转氨酶类:正常值范围:10.0030.00UL;异常值范围:30.0060.00UL。 甘油三酯升高(正常值范围:30.0099.00mgdl)。 尿酸升高(正常值范围:0.605.50mgdl)。 3. 尿液异常所见 酮体类:异常值范围:-+。 【治疗】 采用膳食治疗目的是避免低血糖(多餐,夜间通过鼻饲管肠内喂养,接着生淀粉口服)、酸中毒(限制果糖和半乳糖摄入量)和肝并发症(腺瘤,实用遗传代谢病学:二、B型糖原贮积病,肝移植能纠正低血糖,但有很低的可能性使腺
9、瘤转变成肝癌。使用未煮过的玉米淀粉负荷可产生良好的高血糖症,持续4.25小时(范围 2.56小时,实用遗传代谢病学:三、C型糖原贮积病,三、C型糖原贮积病 【遗传病理学】 糖原贮积病型(冯基尔克病)(glycogenosis typec)是由葡萄糖-6磷酸系统缺陷造成的,这是调节血糖的关键环节。缺陷类型包括催化亚基(a型)或葡萄糖-6磷酸转运蛋白缺陷。发病率约为1100 000,属于常染色体隐性遗传。Ib型糖原贮积症对应位于11q23,Ic型糖原贮积症对应位于11q23q24.2,实用遗传代谢病学:三、C型糖原贮积病,a和b型基因分别定位于17和11号染色体。已鉴定基因突变,使得可以对糖原贮积
10、病进行产前诊断。采用膳食治疗目的是避免低血糖(多餐,夜间通过鼻饲管肠内喂养,然后口服生淀粉)、酸中毒(限制果糖和半乳糖摄入量)和肝并发症(腺瘤)。肝移植能纠正低血糖,但有很低的可能性使腺瘤转变成肝癌,实用遗传代谢病学:三、C型糖原贮积病,症状和体征】 可在新生儿期和婴儿发作。临床症状包括出血倾向,出血;早期死亡;痛风;肝癌;低血糖;肌张力低下;感染(局部,脓肿);酮症;乳酸性酸中毒;大肝癌;中性粒细胞减少;鼻出血;癫痫;身材矮小;血小板减少症;黄瘤 患者对禁食耐受性差,严重肝大,发育迟缓(身材矮小和青春期推迟);骨质疏松,宽颊,圆脸;肌无力与运动技能迟缓;肾脏增大和血小板功能障碍,实用遗传代谢
11、病学:三、C型糖原贮积病,在b亚型中还存在伴随中性粒细胞减少的感染、复发性口腔龈口炎与炎症性肠病。生物学诊断怀疑是基于基础值异常和功能测试的结果,并由肝活检结果证实。 【诊断】 根据以下实验室检查结果可进行初步诊断: 1. 血液异常所见 出血时间延长(正常值范围:3.005.00分钟)。 乳酸盐(禁食15小时):正常值范围:0.801.50mmolL;异常值范围3.0010.00mmolL,实用遗传代谢病学:三、C型糖原贮积病,2. 血清异常所见 胆固醇:正常值范围:3.105.20mmolL;异常值范围:5.0010.00mmolL。 葡萄糖(禁食24小时):正常值范围:2.803.80mm
12、olL;异常值范围:0.501.00mmolL。 转氨酶类:正常值范围:10.0030.00UL;异常值范围:30.0060.00UL,实用遗传代谢病学:三、C型糖原贮积病,甘油三酯升高(正常值范围:30.0099.00 mgdl)。 尿酸升高(正常值范围:0.605.50mgdl)。 3. 尿液异常所见 酮体类:异常值范围:-+。 (杨尧,实用遗传代谢病学:第七节高草酸尿症,第七节高草酸尿症 一、型原发性高草酸尿症 型原发性高草酸尿症(primary hyperoxaluria type,HP)是一种常染色体隐性遗传疾病,是由于染色体2q37.3上编码丙氨酸-乙醛酸氨基转移酶基因(AGXT
13、)突变引起的。该病的特点是在身体的各个组织中出现草酸钙的蓄积,特别是在肾脏中,会导致肾衰竭,实用遗传代谢病学:第七节高草酸尿症,患者出现AGXT活性的降低或缺失,无法诱导乙醛酸转氨作用,导致乙醛酸氧化形成草酸盐。体内聚集过多的草酸盐或导致身体的各个组织中出现不溶性草酸钙的蓄积,出现病理性的症状。 型原发性高草酸尿症是肝脏过氧化物酶病,由于丙氨酸-乙醛酸氨基转移酶(392个氨基酸,43kD)的缺乏或低活性导致乙醛酸代谢异常而引起的,最终导致尿中的草酸盐和羟乙酸盐(大部分病例中)增加,实用遗传代谢病学:第七节高草酸尿症,AGXT 基因位于染色体2q37.3,包括11个外显子,长度约为10kb。已经
14、发现了超过30个突变位点,许多患者都是混合杂合子(只有一个等位基因发生突变),而有些人群如以色列阿拉伯人群、西北非洲人群中易出现纯合子。其中一半患者没有发现AGT催化活性,而另一半只有2%48%的AGT活性,实用遗传代谢病学:第七节高草酸尿症,即使有残留的AGT的酶活性,也只有10%的AGT定位于溶酶体,而90%的AGT定位于线粒体,不能发挥代谢作用。研究发现大约30%的PH1患者出现630 GA突变(Pro11Leu 基因多态性),导致出现Gly170Arg氨基酸替代,较少出现576TA突变。 有13的型原发性高草酸尿症患者在等位基因上都有2个突变位点:P11L 和G170R,实用遗传代谢病
15、学:第七节高草酸尿症,其中P11L 的突变体的替代物是必要的,这样能够在AGT蛋白上生成线粒体定向序列,使它不再定向于过氧化物酶体而定位于线粒体。虽然P11L 突变体能够有MTS,G170R 突变体显示根据AGT而定位于线粒体,而干扰定位于过氧化物酶体的过程。此外还有144个突变位点被发现,包括所有AGXT 基因的外显子,有些突变体没有明显的基因型表型相关性,实用遗传代谢病学:第七节高草酸尿症,症状与体征】 临床症状:PH1的主要症状是反复出现尿石病和肾钙质沉着症,并导致出现进行性肾功能丧失。一半的患者在5岁前出现症状,除了婴儿一般确诊都是在5岁以后。在恶性变异体中(婴儿期PH1),最初的症状
16、出现在出生后早期(中位数为4个月),婴儿出现发育缓慢,严重的代谢性酸中毒以及贫血,随后很快出现肾衰竭并进展到终末期肾衰竭,实用遗传代谢病学:第七节高草酸尿症,大部分患者患有羟基酸尿症和高草酸尿症,用C14标记的乙醛酸或羟乙酸代谢成二氧化碳的能力下降,导致乙醛酸变成羟乙酸尿,导致乙醛酸醛链接酶中可溶性2-酮戊二酸的缺失。此外2-酮戊二酸-乙醛酸醛连接酶也是线粒体基质酶2-酮戊二酸脱氢酶基因产物(OGDH),因此所谓的可溶性聚醛酶是线粒体损伤的产物,实用遗传代谢病学:第七节高草酸尿症,患者的血清和尿中草酸的含量不断升高,在尿排泄物中羟基乙酸和乙醛酸含量也有所增加。病情逐渐发展成尿毒症并给予透析治疗
17、,但是病情仍在持续恶化,并且出现多神经病以及外周缺陷引起萎缩和坏疽。尸检的结果显示草酸钙沉积在肾脏(包括肾小球、间质和肾小管上皮细胞)、心肌、松质骨、前列腺、睾丸、横纹肌、主动脉、下腔静脉腔静脉以及众多的动脉和小动脉,实用遗传代谢病学:第七节高草酸尿症,草酸盐晶体最先是在各个器官的细胞内形成的。此外发现慢性肾盂肾炎、周围神经退化、神经周纤维化、肾钙沉着症和终末期肾衰竭。还有的型原发性高草尿酸症患者,由于草酸盐沉积因素而促进期斑点冻结物边缘的脉络膜新生血管,导致晶状视网膜病,视力缓慢的进行性下降,并且快速恶化,最终两只眼睛都失明,实用遗传代谢病学:第七节高草酸尿症,在型原发性高草尿酸症患者中总的
18、丙氨酸:乙醛酸转氨酶活性下降。AGT的活性程度高低与疾病的临床严重程度相关。 【诊断】 尿分析:高草尿酸是PH1患者的特征。PH1患者的尿中草酸盐排泄往往会提高,每1.73m2 超过2mmol24h,有时能达到4mmol24h(正常值为每1.73m2 45mg24h),并出现周期性的尿石病和(或)肾钙质沉着症,实用遗传代谢病学:第七节高草酸尿症,但是家族性研究发现一些没有治疗的PH1患者尿中草酸盐含量只是轻微的增加(每1.73m2 0.51mmol24h)甚至是正常水平。在一些病例中血浆中草酸盐的测定也有帮助。只有大于23的PH1患儿出现羟乙酸盐水平的提高。因此正常值不能排除该诊断。 血浆草酸
19、盐检测:PH1患者相对于正常人血浆中草酸盐水平及时在肾功能正常的情况下已经升高,而在终末期肾功衰竭情况下草酸盐水平会有明显提高,实用遗传代谢病学:第七节高草酸尿症,肝活组织检查:通过肝脏组织检查AGT活性和免疫反应性进行确诊。对于PH1和PH2都能通过同样的肝脏活体组织穿刺法进行检测。 DNA分析:PH1患者大部分都是复合杂合子。在不同人群中发现高突变率的位点(例如在北非患者中Ile244Thr位点)。通过绒毛膜绒毛组织取样开展连锁分析进行产前诊断,实用遗传代谢病学:第七节高草酸尿症,需要重视基因咨询,如果家族成员携带突变体会表现出严重的临床症状。 肾结石分析:PH1患者出现的结石几乎没有纯的
20、氧化钙化合物(水草酸钙石),这能为诊断提供线索。对于肾衰竭患者活组织检查证明有双折射草酸钙晶体,可以用于检测。眼底检查对于诊断也有重要意义。 产前诊断:在妊娠期前3个月进行羊膜水乙醛酸代谢产物分析;AGT酶活性测定、免疫测定、通过电子免疫显微镜对胎儿肝脏活组织检查;在妊娠前3个月对绒毛膜绒毛DNA进行连锁和突变分析,实用遗传代谢病学:第七节高草酸尿症,通过这些方法可以对分子病原学和疾病的发病机制有更深的了解。 根据以下检查结果可进行初步诊断: 1. 成纤维细胞中异常所见 丙氨酸-乙醛酸氨基转移酶:正常值范围:100.00%活性;异常值范围:0%40.00%活性。 2. 尿液中异常所见 (1)羟基乙酸: 正常值范围:11.00103.00mmolmol肌酐;异常值范围:100.00500.00mmolmol肌酐,实用遗传代谢病学:第七节高草酸尿症,2)水合乙醛酸: 正常值范围:011.00mmolmol肌酐;异常值范围:10.0030.00mmolmol肌酐。 (3)草酸盐: 正常值范围:054.00mmolmol肌酐;异常值范围:90.0035
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