EGFR-TKI药物如何让患者最大化地受益[医术材料]

1、EGFR-TKI药物如何让患者最大化地受益 肺癌分子亚型：非小细胞肺癌 TakashiKohno et al., Transl Lung Cancer Res 2015; 4(2): 156-164. 东亚NSCLC西方NSCLC 中国腺癌人群 患者种族是EGFR突变状态的独立预测因子 可能为EGFR（+） （51.8%） 可能为EGFR（-） （48.2%） 亚裔不吸烟腺癌人群 吸烟状态/包数年是EGFR突变状态的独立预测因子 可能为EGFR（+）的不吸烟腺癌人群 （60.7%） 可能为EGFR（-）的不吸烟腺癌人 群（39.3%） Shi Y et al. , J Thorac Oncol

2、 2014; 9(2): 154-162. 亚洲亚裔腺癌人群具有约50%的EGFR高突变率 EGFR-TKI治疗开启精准之路 INTACT IDEAL ISEL V-15-32 INTEREST BR.21 TORCH IPASS First- SIGNAL OPTIMAL EURTAC WJTOG3405 NEJ002 LUX-lung3,6 CONVINCE 4 EGFR TKI的获益基于EGFR 突变状态 Trial N （EGFR m+） EGFRM+ORR（%）PFS（月）HR PFS IRESSAIPASS26119缺失 / L858R +其他 （8） 71.2 vs 47.39.

3、8 vs 6.40.48 First-SIGNAL4219缺失 / L858R84.6 vs 37.58.4 vs 6.70.61 WJTOG 340517219缺失 / L858R62.1 vs 32.29.6 vs 6.60.49 NEJGSG00222419缺失 / L858R +其他 （6） 73.7 vs 30.710.8 vs 5.40.30 TarcevaOPTIMAL15419缺失 / L858R83 vs 3613.1 vs 4.60.16 EURTAC17319缺失 / L858R58 vs 15 9.7 vs 5.20.37 ENSURE21019缺失 / L858R62

4、 vs3411 vs 5.6 0.34 AfatinibLUX-LUNG 330819缺失 / L858R +其他 （11） 61 vs 2211.1 vs 6.90.58 LUX-LUNG 636419缺失 / L858R +其他66.9 vs 23.011.0 vs 5.60.28 Icotinib CONVINCE29619缺失 / L858R +其他64.8VS33.89.9VS7.30.67 Mok et al., NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al., Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM

5、 2010, Zhou et al., ESMO 2010, Rosell Lancet Oncol 2012, Yang JC et al., ASCO 2012, Wu YL et al., ASCO 2013 Shi YK, et al. 2016 ASCO Abstract 9041 十项随机研究奠定了EGFR-TKI在 EGFR突变阳性患者中的一线治疗地位 n 事件 n (%) 中位值 (月) 95% CI 仅接受化疗*21 17 （81） 11.70 7.2922.8 7 仅接受EGFR TKI 33 22 （67） 20.67 16.6228. 32 接受化疗和 EGFR TKI

6、 94 50 （53） 30.3925.99NR Zhou et al., ASCO 2012, abstr 7520. 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0510152025303540 时间 （月） OS 的概率 接受化疗和EGFR TKI 的患者 vs 仅接受化疗的患者 p=0.0001 仅接受EGFR TKI的患者 vs 仅接受化疗的患者 p=0.057 Log-rank p value =0239(84) 分期 IIIB29(10) IV256(90) EGFR突变 外显子19154(54) 外显子21131(46) 合计285(100) HR(95%CI)P交互P 0.0

7、88 0.82(0.42,1.60) 0.562 0.42(0.29,0.63) 0.001 0.693 0.56(0.27,1.19) 0.130 0.62(0.43,0.88) 0.006 0.103 0.77(0.34,1.74) 0.524 0.55(0.39,0.77) 0.001 0.711 0.82(0.19,3.50) 0.789 0.59(0.42,0.81) 0.001 0.077 0.43(0.27,0.69) 0.001 0.93(0.58,1.50) 0.767 0.67(0.49,0.90) 0.008 0.00.51.01.52.0 埃克替尼组更佳对照组更佳 64

8、.80% 33.85% 0.00% 10.00% 20.00% 30.00% 40.00% 50.00% 60.00% 70.00% 埃克替尼埃克替尼培美曲塞培美曲塞 次要终点: 客观缓解率ORR Icotinib also showed better tumor response rate (64.8% vs 33.8%, p0.001) ORR（%） CONVINCE研究意义与地位 pCONVINCE研究与既往9个TKIs研究相比，对照组设计更加科学合理。 p对照组培美曲塞+顺铂方案，4周期后培美曲塞同药维持治疗。 p培美曲塞JMDB研究显示，培美曲塞方案显著优于其他三代方案、 p培美曲塞

9、PARAMOUNT研究显示，同药维持治疗方案能获得显著的生存获益 p培美曲塞联合铂类一线治疗及培美曲塞维持治疗是目前晚期肺腺癌的最佳方 案 pCONVINCE研究首次证实埃克替尼治疗EGFR突变患者优于化疗+单药维持。 p9.9m vs 7.3m; HR 0.67, p = 0.008 p安全性：埃克替尼组显著低于化疗组，P0.001,常见的不良反应为1、2度皮疹、 腹泻等 pCONVINCE研究与IPASS，OPTIMAL一样是中国专家对世界的又一重大贡献。 pCONVINCE 研究奠定了EGFR-TKI一线治疗EGFR突变的地位不可动摇。 对于明确的突变阳对于明确的突变阳 性患者，首选推荐

10、性患者，首选推荐 的应为的应为TKITKI治疗治疗 如何最大化EGFR-TKI的疗效? l 不同突变类型的获益人群（19与21突变） l Which TKI？ l TKI与其它治疗联合？ 特定EGFR突变及临床特征对EGFR TKI vs 化疗治疗 EGFR突变肺癌结局的影响：一项Meta分析 Lee CK. et al., J Clin Oncol 2015; 33(17): 1958-1965. 临床试验 HR 95% CI HR 95% CI 19外显子缺失 21外显子突变 ENSURE 0.20 0.12-0.33 0.54 0.32-0.91 EURTAC 0.27 0.17-0.4

11、3 0.53 0.29-0.97 LUX-Lung3 0.28 0.18-0.44 0.73 0.46-1.16 LUX-Lung6 0.20 0.13-0.32 0.32 0.19-0.54 NEJ002 0.24 0.15-0.38 0.33 0.20-0.54 OPTIMAL 0.13 0.07-0.24 0.26 0.14-0.48 WJTOG 3405 0.42 0.26-0.66 0.69 0.44-1.07 总计 0.24 0.20-0.29 0.48 0.39-0.58 （ p0.001） （ p0.001） 0.010.1110 有利于EGFR TKI有利于化疗 0.010.

12、1110 有利于EGFR TKI有利于化疗 与化疗相比，EGFR TKI治疗19外显子缺失患者的生存获益较21外显子突变 增加50%（P0.001） EGFR TKI治疗19外显子缺失患者的PFS获益 显著优于21外显子突变 Lee CK. et al., J Clin Oncol 2015; 33(17): 1958-1965. 但无论19还是21突变患者, TKI较化疗均显著降低患者的疾病进展风险 19突变患者 TKI治疗较化疗显著降低72%的疾病进展风险 21突变患者 TKI治疗较化疗显著降低53%的疾病进展风险 19突变患者和21突变患者 分别应用一线TKI和化疗在降低疾病进展风险的比

13、较 (HR for PFS) 0.28 0.47 化疗更好TKI更好 September 2014 | Volume 9 | Issue 9 | e107161 如何最大化EGFR-TKI疗效? l 不同突变类型的获益人群 l 哪个更优？ l TKI与其它治疗联合？ 哪个TKI药物更优？ l Effective l Tolerable l Affordable PD-153035， IC50: 0.025nM Science, 1994, 265: 1093-95 Parke-Davis 吉非替尼 VS 厄罗替尼 VS 埃克替尼 Gefitinib AstraZeneca Erlotinib

14、Genentech Icotinib, Betta Pharma 从化学结构方面三个TKI药物都有共同的喹 唑啉类的母环，因侧链的不同表现在临床 上疗效及毒副作用上有所差异，凯美纳为 闭环结构 102030405060700 20 40 60 80 100 0 OS（%） 时间（月） 0 20 40 60 80 100 010203040506070 时间（月） PFS（%） 风险比（95% CI） =0.81（0.62-1.05） 分组例数 事件 次数 中位值 （月） P值 吉非替尼 12811110.4 0.108 厄洛替尼 12810713.0 风险比（95% CI） =0.84（0.6

15、3-1.13） 分组例数 事件 次数 中位值 （月） P值 吉非替尼 1289220.1 0.250 厄洛替尼 1289222.9 厄罗替尼与吉非替尼相比，无论PFS还是OS都无统计学差异 Jin-Ji Yang, et al. MINI16.13.WCLC 2015. CTONG0901： 厄罗替尼VS. 吉非替尼前瞻性头对头临床研究 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 特罗凯吉非替尼 PFS（月） 首个头对头III期随机对照研究：吉非替尼 vs. 厄洛替尼 WJOG 5108L提示：吉非替尼未能证明疗效不劣于厄洛替尼 HR的CI上限=1.3471.3，非劣效性假设不成立 HR=1

16、.125 （95%CI=0.940-1.347） N. Katakami et al. , ASCO 2014;Abstr. 8041. 一项纳入559 例晚期肺腺癌患者的III期、随机、多中心研究，患者分别接受厄洛替尼或吉非替尼治疗 前瞻性WJOG 5108研究显示，吉非替尼 与厄洛替尼疗效无关异 7.5 6.5 ICOGEN研究显示：凯美纳VS吉非替尼疗效相当 Y Shi,et al. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):953-61. . 主要终点： 无进展生存期(PFS) 次要终点： 总生存期(OS) 客观缓解率(ORR) 疾病控制率(DCR) 疾病进展时间(T

17、TP) 生活质量(QoL) 安全性与耐受性 探索性终点： EGFR基因突变 主要入组条件 (N=399) l年龄：18 75 岁 lIIIB或 IV期 NSCLC l预期生存12 周 l已接受1或2化疗方案 (至少1个含铂) lPS评分2 l1g个符合RECIST标 准的靶病灶 l各器官功能状况良好 吉非替尼 250 mg qd (n=199) 凯美纳 125 mg Tid (n=200) 1:1 随机 评价凯美纳和吉非替尼治疗既往接受过一个或两个化疗的局部晚期或转移的NSCLC 患者的疗效和安全性的多中心、随机、双盲、双模拟、平行对照III期临床研究 ICOGEN研究：吉非替尼vs. 凯美纳

18、 Y Shi,et al. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):953-61. PFS (m)ORR (%) DCR (%) OS (m) TTP (m)* 一年OS (%) FAS (N) 突变 (N) 野生 (N) FAS突变野生 凯美纳 4.6 (200) 7.8 (29) 2.4 (39) 27.6595.175.413.35.158.8 吉非替尼 3.4 (199) 5.3 (39) 2.2 (27) 27.2543.174.913.93.658.2 突变和野生：指EGFR突变型和野生型 *有统计学显著意义 凯美纳厄洛替尼吉非替尼 一代TKI: 三者疗效相当，

19、无差异 一线PFS:9.9月 二线PFS:7.8月 一线PFS:9.8月 二线PFS:6.5月 一线PFS:月11月 二线PFS:7.5月 N. Katakami et al. , ASCO 2014;Abstr. 8041 Y Shi,et al. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):953-61. . 1st generation vs 2nd generation 临床试验Pooled或Meta 分析 ARCHER 1050 Randomized, Phase III study（2013） dacomitinib vs. gefitinib 101项试验的Poo

20、led 分析（2014） afatinib vs. gefitinib vs. chemotherapy ARCHER 1009 Randomized Phase III Study（2014） Dacomitinib vs. Erlotinib 12项III 期试验的Meta分析（2014） Erlotinib vs. gefitinib vs. afatinib vs. Icotinib WJOG 5108L Randomized, Phase III study（2014） gefitinib vs. erlotinib 8项III 期试验的Meta 分析（2014） Erlotinib

21、 vs. gefitinib vs. afatinib vs. chemotherapy LUX-Lung 7 A randomised, open-label, phase IIB trial（2015） afatinib vs. gefitinib 96项期试验的Meta 分析（2015） gefitinib vs. erlotinib vs. afatinib vs. dacomitinib vs. Icotinib LUX-Lung 8 A randomised, open-label, phase III trial（2015） afatinib vs. erlotinib 8项II

22、I 期试验的Meta 分析（2015） Erlotinib vs. gefitinib vs. afatinib 哪个TKI更优？ l Effective l Tolerable l Affordable TKI药物：安全性的间接比较 (所有级别不良事件) 发生率 (%)ICOGENISELBR21ICOGEN 药物吉非替尼吉非替尼厄洛替尼凯美纳 腹泻27.6275518.5 恶心5.017403.0 皮疹49.2377640 因毒性退出研究4.5552.5 Shepherd FA, et al. J Clin Oncol 2000; 18:2095-2103. Thatcher N, et al. Lancet 2005; 366:1527-1537. Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005; 353:123-132. Sun Y, et al. Presented at 2011 WCLC and 2012 ASCO. What is good drug l Effective l Tolerable l Affo