异甘草酸镁注射液急性药物性肝损伤III期临床研究总结

1、异甘草酸镁注射液（急性药物性肝损伤） III期临床研究总结 研究背景-异甘草酸镁II期临床结果 ：药物性肝损伤患者（N=216），予以不同保肝药处理 ：异甘草酸镁100mg组，异甘草酸镁200mg组，硫普罗宁100mg组 ： 异甘草酸镁在降低药物性肝损害患者ALT、AST幅度,复常率方面优于硫普罗宁 对于药物肝损害患者的肝功能单项疗效和综合疗效均优于硫普罗宁 综合考虑三组上述疗效和安全性的初步结果，推荐200mg异甘草酸镁组剂量进行III期 临床研究，疗程可考虑2周。 II期临床主要结果 研究名称与研究目的 研究名称：异甘草酸镁注射液治疗急性药物性肝损伤多中心、 随机、双盲、阳性药对照III期

2、临床研究 研究目的：通过与阳性药硫普罗宁注射液对照，进一步评价异 甘草酸镁注射液治疗急性药物性肝损伤的有效性和安全性 研究单位 研究负责单位: 上海交通大学医学院附属仁济医院 研究参加单位: 浙江省中西医结合医院 重庆医科大学附属第一医院 山东省胸科医院 河北省胸科医院 天津市海河医院 郑州市第六人民医院 上海市第六人民医院 北京胸科医院 浙江省肿瘤医院 中国人民解放军第八五医院 上海市肺科医院 南京市胸科医院 研究设计 采用多中心、随机、双盲、阳性药平行对照设计。 合格受试者按3：1比例随机分入试验组和对照组，分别接受试 验药异甘草酸镁注射液和对照药硫普罗宁注射液治疗。 （1）年龄1870岁

3、，性别不限； （2）DDW诊断标准评分6； （3）血清ALT、AST、TBiL、ALP 四项指标中一项或一项以上 2 ULN，但TBiL3 ULN； （4）肝功能评分异常持续时间不超过3个月； （5）病人能理解并签署了知情同意书 入选标准 入组及治疗方案 药物性肝 损伤患者 （N=480） 试验组(N=360) 异甘草酸镁注射液200mg加入到10葡 萄糖或生理盐水250ml中静脉滴注，每 日一次。 对照组(N=120) 硫普罗宁注射液200mg加入到10葡萄 糖或生理盐水250ml中静脉滴注，每日一 次。 疗效指标-主要疗效指标 主要疗效指标（治疗终点时的综合疗效） 显效：治疗前异常的肝功能

4、指标（ALT、AST、TBIL、AKP）全 部复常； 有效：治疗前异常的肝功能指标虽的未全部复常，但至少有两个 指标较基线下降50%；治疗前仅一项肝功能指标异常者，如治疗 后该指标较基线下降50%，也判为有效； 无效：无明显变化或改善未达到以上显效和有效标准者。 疗效指标-次要疗效指标 次要疗效指标 对治疗前异常（2 ULN）的单项肝功能指标（ALT、AST、TBIL、 AKP）分别计算复常率和单项指标的疗效。 显效：治疗后肝功能指标复常； 有效：治疗后肝功能指标较基线下降50%，但未恢复正常； 无效：无明显变化或改善未达到以上显效和有效标准者。 病例入组情况分析 （N=473，实验组=355

5、，对照组118，脱落35) 项目试验组（N355） 对照组（N118） 组间比较 统计量P值 可疑药物分类 抗结核类301（84.79%）96（81.36%）0.3872 抗生素类29（8.17%）11（9.32%）0.7040 肿瘤药25（7.04%）8（6.78%）1.0000 镇痛和非甾体类抗炎药4（1.13%）1（0.85%）1.0000 免疫抑制剂1（0.28%）0（0.00%）1.0000 中草药与生物碱6（1.69%）6（5.08%）0.0821 其他类1（0.28%）1（0.85%）0.4371 偶尔再次用药出现肝损 否344（96.90%）115（97.46%）1.0000

6、是11（3.10%）3（2.54%） 用药开始至 肝损出现时间（天） 37.1056.3336.7969.101.36800.1713 计数资料的组间比较用确切概率计算；P值为确切概率，用药开始至肝损出现时间的组间比较用Wilcoxon秩和检验，统计量为Z。 异甘草酸镁肝功能综合疗效优于硫普罗宁 FAS: 治疗终点时 试验组显效、有效和无效的百分比分 别为54.73%、21.49%和23.78%；对 照组分别为24.35%、24.35%和 51.30%（P0.0001）。 试验组和对照组的总有效率分别为 76.22%和48.70%（P0.0001）。 非劣效性检验结果显示：试验组非劣效 于对照

7、组。 主要指标 异甘草酸镁组总有效率76%，对照组 49% P0.0001 ALT下降中位数比较 FAS（ALT） ALT中位数治疗前后 试验组： 140.6vs42.0(IU/L),下降89.0(IU/L) 对照组：142.0vs79.0(IU/L)，下降54.0(IU/L) 治疗前后对比两组ALT（IU/L) 中位数均有 下降，异甘草酸镁组显著高于硫普罗宁组， 两组间对照（P0.0001）。（PPS的统计结 果和FAS相似） 主要指标 AST下降中位数比较 FAS（AST） AST的中位数治疗前后 试验组：100.0vs26.0(IU/L)，下将69.0(IU/L) 对照组：108.1vs

8、40.0(IU/L)，下降45.0(IU/L) 治疗前后对比两组ALT、AST（IU/L) 中位 数均有下降，异甘草酸镁组显著高于硫普罗 宁组，两组间对照（P0.0001）。（PPS的 统计结果和FAS相似） 主要指标 ALT复常率异甘草酸镁组显著高于硫普罗宁组 （P0.0001） 治疗终点时试验组的ALT复常率为54.63%（171/313），对照组为23.00% （23/100）。两组ALT复常率的差异有统计学意义，试验组高于对照组（P 0.0001）。 次要指标 AST复常率异甘草酸镁组显著高于硫普罗宁组 （P0.0001） 治疗终点时试验组的AST复常率为73.16%（169/231）

9、，对照组为 41.46%（34/82）。两组AST复常率的差异有统计学意义，试验组高于对照 组（P0.0001）。 次要指标 ALT单项有效率实验组显著高于对照组 （P0.0001） 治疗终点时两组ALT单项疗效比较： 试验组显效、有效和无效的百分比分别为54.63%、21.73%和23.64%；而 对照组分别为23.00%、25.00%和52.00%。（P0.0001） 两组的总有效率分别为76.36%和48.00%（P0.0001） 次要指标 AST单项有效率试验组显著高于对照组 （P0.0001） 治疗终点时两组AST单项疗效比较： 试验组显效、有效和无效的百分比分别为73.16%、14.72%和 12.12%；而对照组分别为41.46%、24.39%和34.15%（P0.0001） 两组的总有效率分别为87.88%和65.85%（P0.0001）。 次要指标 异甘草酸镁安全性高于硫普罗宁 天晴异甘草酸镁和硫普罗宁不良反应发生率分别为3.95%、7.63% 异甘草酸镁安全性高于硫普罗宁 不良反应中的全身性损害发生率 试验组