无菌原料药生产工艺验证方案

1、文 件 编 号修 改 / 版 本无菌原料药生产工艺验证方案页 次实 施 日 期目 录1概述12验证目的13适用范围14职责15验证人员16验证要求17验证工艺28工艺描述29取样计划及可接受标准510验证过程611验证结果与评价812偏差1013稳定性试验1014再验证101 概述1.1 产品描述1.2 公司生产的*为无菌原料药，其工艺验证主要为工艺过程的验证，包括精制结晶、过滤洗涤烘干、包装和无菌生产验证，以及不溶性颗粒的控制。1.3 验证采用同步验证，取连续三批试生产批的数据利用制图（或表）统计分析方法进行数据分析。1.4 本验证是在厂房设施验证、设备验证、设备清洗验证、工艺用水验证、无菌

2、生产验证已完成的基础上进行的。2 验证目的通过验证证明*无菌原料药的生产工艺处于控制状态，所有被定义为关键工艺及控制参数范围已被验证，此工艺能恒定地生产出符合预先规定的质量标准的产品。3 适用范围适用于公司*无菌原料药生产工艺的验证4 职责 4.1 生产技术部负责验证方案和验证报告的起草、生产计划的安排（包括与各部门的协调）。4.2 生产车间负责生产的进行和批生产记录的填写。4.3 质量管理部负责检验方法的验证和中间过程、产品的检测。4.4 验证工作组负责验证方案和验证报告的审核和批准。5 验证人员姓 名所在部门职 务验证分工6 验证要求6.1 所有原辅料必须通过各个原辅料测试标准规定的所有项

3、目主要原辅料检测情况原辅料名称产地批号质量标准检测结果检测报告编号结论备注6.2 所有仪器、仪表均校验合格，所有设备性能确认完好6.2.1 仪器、仪表校验情况仪器、仪表名称编号型号测量范围精度校验情况校验人备注6.2.2 主要设备验证情况设备名称验证时间验证结果验证主管结晶罐过滤洗涤干燥器（三合一）6.3 取样：本验证不论何种样品的取样均采用B、M、E制度，即开始、中间和末了，将样品分成三个1/3部分，在每个部分中取样，开始的1/3为B；中间的1/3为M，末了的1/3为E。6.3.1 验证时的取样除常规取样点外，还必须增加额外的取样点。6.3.2 每个部位的样品，必须单独测试有关项目。7 验证

4、工艺操作规程、质量标准及存放地点名 称编 号存放地点备 注*无菌原料药操作规程*无菌原料药质量标准无菌过滤验证方案8 工艺描述8.1 工艺流程图及工序管理点8.1.1 工艺流程图 溶剂 活性炭 精滤（无菌过滤）溶解预过滤脱色精滤（无菌过滤）预过滤脱色溶解过滤、洗涤、干燥成盐结晶原料 AA 无菌液 溶剂 活性炭原料 BB 无菌液 产品8.1.2 工序管理点工序质量控制点控制项目控制指标检验方法频次精制A无菌液澄明度8点目测1次/批B无菌液澄明度8点目测1次/批结晶搅拌速度 Hz变频器1次/批温度 温度计随时过滤洗涤干燥洗涤洗涤溶剂量 L计量2次/批洗涤溶剂澄明度8点目测1次/批干燥澄明度8点目测

5、1次/批真空度-0.09MPa真空表随时温度 温度计随时8.2 工艺过程简介8.2.1 无菌液A制备将*L溶剂放入不锈钢反应锅中，开搅拌投入*Kg原料A，升温至*，待A全部溶解后，加活性炭*kg，搅拌*分钟，将料液放入压滤罐压入预过滤间中间贮罐中，反应锅用溶剂淋洗，也经压滤罐压入贮罐。将中间贮罐中的A溶液经0.45m钛棒和0.22m滤芯精滤压滤到结晶罐。8.2.2 无菌液B制备同8.2.1操作，得到无菌液B。8.2.3 成盐结晶开结晶锅搅拌，调节搅拌速度至*Hz，于*以*L/min速度滴加经精滤的无菌液B，滴毕，调节搅拌速度为 *Hz搅拌*分钟，静置*分钟。8.2.4 过滤、洗涤、干燥将结晶液

6、放入过滤洗涤干燥器（三合一）中，抽真空过滤、滤干，放入*L溶剂打浆洗一次，浸泡*分钟，再抽真空过滤，压干，再放入*L溶剂重复上述操作，压干后。将夹套内通入*热水抽真空干燥，取样测水份合格（水份4.0%）后，出粉。8.3 关键工艺步骤关键参数及目标控制值工艺过程关键工艺参数工艺参数限度目标控制值A无菌液制备溶解溶解温度溶解时间*min溶液澄清脱色、预过滤脱色时间*min细菌内毒素0.25EU/ml精滤（无菌过滤）滤材孔径微生物澄明度0.22m起泡点试验合格微生物10个/100ml不溶性微粒8点B无菌液制备溶解溶解时间*min溶液澄清脱色、预过滤脱色时间*min细菌内毒素0.25EU/ml精滤（无

7、菌过滤）滤材孔径微生物澄明度0.22m起泡点试验合格微生物10个/100ml不溶性微粒8点成盐结晶滴加滴加温度*结晶完全（测母液中A以及产品含量）滴加速度*L/min滴加搅拌速度滴加时间*Hz*min搅拌搅拌速度搅拌时间 * Hz*min 静置静置时间*分钟过滤、洗涤、干燥、过滤滤材及孔径20m烧结板过滤时间母液中产品含量%洗涤初洗涤溶剂用量浸泡时间再洗涤溶剂用量浸泡时间总杂质A残留量0.1%干燥热水温度真空度干燥时间水份4%8.4 成品质量标准表1 质量指标指 标 名 称中国药典2000年版(二部)指标内控指标外 观白色或类白色粉末或结晶性粉末白色或类白色粉末或结晶性粉末比旋度 （按无水物计

8、算）154 °167 °154 °167 °鉴 别符合规定符合规定检查溶液的澄清度1号浊度标准0.5号浊度标准溶液的颜色黄色或黄绿色4号标准比色液黄色或黄绿色3号标准比色液水份 %4.04.0结晶性符合规定符合规定重金属0.002%0.002%热原符合规定符合规定无菌符合规定符合规定澄明度（毛点）8点8点含量 %（按无水物计算）97.099.09 取样计划及可接受标准工艺步骤取样部位、频次检测项目可接受标准A无菌液的制备溶解溶液、1次/批澄清度小于3#浊度标准脱色溶液、1次/批颜色细菌内毒素溶液色3号黄色或黄绿色标准细菌内毒素0.25EU/ml过滤溶液、

9、1次/批澄明度细菌数8点10个/100mlB无菌溶液溶解溶液、1次/批澄清度小于3#浊度标准脱色溶液、1次/批颜色细菌内毒素溶液色3号黄色或黄绿色标准细菌内毒素0.25EU/ml过滤溶液、1次/批澄明度细菌数8点10个/100ml精制结晶液、1次/批A含量1%工艺步骤取样部位、频次检测项目可接受标准过滤洗涤过滤母液产品含量1%洗涤结晶物（按B.M.E原则）杂质含量最终0.1%干燥烘干成品6小时取样水份1.0%7小时取样8小时取样包装成品/随时全检符合质量指标10 验证过程10.1 验证前的准备与灭菌10.1.1 洁净区的清洁与消毒10.1.2 原辅料检验合格10.1.3 所有的标准、岗位操作法

10、、岗位操作规程应批准10.2 操作依据10.2.1 生产操作规程10.2.2 清洁规程10.2.3 无菌过滤工艺验证10.3 A无菌滤液的制备10.3.1 在过滤前后对过滤器进行起泡点试验起泡点压力与滤膜孔径的关系：孔 径，mm0.10.220.45最低起泡点压力MPa0.670.400.24根据所选用的滤膜孔径大小，查看相应的最低起泡点压力，若实测的起泡点压力明显低于该值，则说明滤膜有破损或安装不严密。起泡点压力结论记录人/日期复核人/日期备注过滤（前）过滤（后）10.3.2 在溶解过程中，抽样观察溶液澄清度编 号起始点BME澄清度记录人/日期复核人/日期10.3.3 无菌过滤后，抽样检测澄

11、明度、细菌内毒素和细菌数编 号起始点BME取样量澄明度细菌数细菌内毒素取样人/日期培养记录10.4 B无菌滤液制备10.4.1 在过滤前后对过滤器进行起泡点试验起泡点压力与滤膜孔径的关系：孔 径，mm0.10.220.45最低起泡点压力MPa0.670.400.24根据所选用的滤膜孔径大小，查看相应的最低起泡点压力，若实测的起泡点压力明显低于该值，则说明滤膜有破损或安装不严密。起泡点压力结论记录人/日期复核人/日期备注过滤（前）过滤（后）10.4.2 在溶解过程中，抽样观察溶液澄清度编 号起始点BME澄清度记录人/日期复核人/日期10.4.3 无菌过滤后，抽样检测澄明度、细菌内毒素和细菌数编

12、号起始点BME取样量澄明度细菌数细菌内毒素取样人/日期培养记录10.5 成盐、结晶，抽取结晶液，将结晶液经0.22m过滤膜过滤后，液相中A的含量。滴加速度（L/min）温度（）滴加搅拌静置起止时间搅拌速度起止时间速度起止时间操作人 /日期取样检测结果检测人/日期10.6 过滤、洗涤、干燥10.6.1 分离结束后，抽取母液的样品检测母液中产品的含量（包括母液中可能出现的结晶）。 方法：将5000ml母液经0.2m过滤器过滤，将残渣烘干称重。母液中产品含量（mg/ml）记录人/日期复核人/日期10.6.2 洗涤抽取未洗涤时、洗涤1/2及洗涤完毕后结晶物，进行杂质含量测定洗涤剂用量洗涤成品杂质残留量

13、检测未洗涤0第一次1/2第二次110.6.3 烘干抽取烘料6小时、7小时、8小时后的烘干物，进行水份测定真空度温度水份检测6小时7小时8小时记录人/日期复核人/日期10.6.4 包装抽取包装后的成品，进行全检10.6.4.1 检测报告 11 验证结果与评价11.1 验证批号批 次批 号验证规模生产日期12311.2 关键工艺参数验证结果表序号工艺步骤关键工艺参数描述关键参数限度验证批工艺参数第一批第二批第三批123偏差及原因：11.3 收率收率批号预定收率产量收率11.4 产品质量产品质量验证结果表化验项目质量标准检验结果第一批第二批第三批偏差及原因：11.5 无菌过滤的效能工艺步骤检测项目第一批第二批第三批A无菌液的制备澄明度细菌内毒素细菌数B无菌液的制备澄明度细菌内毒素细菌数偏差及原因：11.6 过滤洗涤工艺的效能HLPC纯度标准第一批第二批第三批总杂质偏差及原因：12 偏差 列举验证