外周T细胞淋巴瘤诊疗规范

1、外周T细胞淋巴瘤（非特指型）诊疗规范（征求意见稿）苏州大学附属第一医院血液科1.概述外周T细胞淋巴瘤（Peripheral T-cell lymphoma, PTCL ）是一组起源于胸腺后成熟T淋巴细胞的淋巴系统恶性肿瘤。NCCN201版明确指出PTCL包括4类亚型：外周T细胞淋巴瘤-非特指型 （Peripheral T-celllymphoma, not otherwisespecified,PTCL-NOS，血管免疫母细胞性 T细胞淋巴瘤（an gioimmu no blasticT-cell lymp homa,AITL），间变大细胞淋巴瘤（anapi astic large cell

2、lym phoma, ALCL）和肠病相关T细胞淋巴瘤（Enteropathy associated T-cell lymphoma, EATL）。外周T细胞淋巴瘤，非特指型（PTCL-NOS是PTCL中最常见的亚型。所谓“非特指型”是强调这一亚型与已明确的各种独立的成熟T细胞淋巴瘤均不符合，即PTCL-NOS其实是一大组不属于已明确的任何一类独特亚型的成熟T细胞淋巴瘤。PTCL-NOS是一类异质性疾病，在细胞形态学、遗传学、分子生物学和临床表现等方面均无特异性。本病属于排除性诊断，即只有在排除其它独立分型的T细胞淋巴瘤后，方能做出 PTCL-NOS勺诊断。本病临床表现为侵袭性病程，对化疗不敏

3、感，易复发,5年生存率仅为 2545%2.流行病学PTCL-NOS!最常见的 T细胞淋巴瘤亚型。在西方国家，PTCL-NOS所有NHL的7%- 10%,占PTCL发病的30%而亚洲国家发病率更明显高于欧美，占所有NHL的15%- 22%占PTCL发病的50%发病常见于中老年人，中位年龄55岁，儿童少见。男性多见，男女比例约为2:1。3.病因及发病机制本病病因尚未明确，可能与EBV感染有一定关系，也可能与自身免疫功能降低或周围环境影响有关。发病机制有待进一步研究。4.临床表现最常见的症状是无痛性浅表淋巴结肿大，常伴有B症状。淋巴结肿大以颈部和颌下淋巴结最常见，其次是腋窝和腹股沟。超过半数的患者可

4、累及全身其他部位，如骨髓、肝脾 和结外组织，结外受累以皮肤和胃肠道多见，其次肺、唾液腺和中枢神经系统也容易受 累。部分患者可出现明显的皮肤瘙痒高和嗜酸性粒细胞增多。外周血象的改变相对较轻40 天，绝大多而少。少部分患者会伴有嗜血细胞综合征，预后极差，中位生存时间仅数患者在一年内死亡。多数患者在诊断时多为m- W期，病程具有侵袭性。5. 病理PTCL-NO创能起源于成熟（外周）T细胞发育的各个分化阶段。病理组织学显示，多数发生在淋巴结，少数在结外器官或组织。瘤细胞呈弥漫分布，淋巴结结构破坏，常伴有 炎性多形性背景。瘤细胞种类多样且变化大，可以由小、中等或大细胞组成，多数为中 到大细胞，胞核多形性

5、，不规则，染色质多或泡状，核仁明显，核分裂像多见。PTCL-NOSE种形态学变异亚型：淋巴上皮样细胞淋巴瘤（又称Lennert淋巴瘤）、T区变异型淋巴瘤和滤泡样型淋巴瘤。免疫表型检测常表达一种或多种 T细胞相关抗原，如 CD3 CD45RO CD2 CD5等。部分病例丢失的一种或多种成熟 T细胞抗原（CD5或 CD7 ； CD4+常见，少数病例CD4阴性、CD8阳性，两者同时阳性的病例罕见。Ki-67阳性细胞超过70%与预后差相关；大部分大细胞型肿瘤细胞CD30阳性，但颗粒酶B、穿孔素及TIA-1多为阴性，据此与间变大细胞 淋巴瘤鉴别。部分结外病变病例 CD56阳性，并常伴细胞毒性 T细胞表型

6、，但EBV阴性。细胞和分子遗传学检查： 原位杂交检测显示 EBV大多数情况下为阴性。 基因重排检测多 数病例为TCFap阳性、TCFYS阴性。遗传学异常较常见，如 +7q、+8q、+17q、+22q、 5q-、10q-、12q-、13q-等，3号染色体三倍体在 Lennert淋巴瘤多见。6. 诊断与分期PTCL-NOS在细胞形态学、免疫学、细胞核分子遗传学以及临床表现上无特异性，所以只 有在排除其它独立分型的 T细胞淋巴瘤后，方能做出 PTCL-NOS勺诊断。疾病分期采用Ann Arbor/Cotswords 分期系统（详见DLBCL部分）。7. 预后评估PTCL-NOS、体预后比侵袭性 B细

7、胞淋巴瘤患者更差，5年生存率仅25%- 45%临床预后因素包括 IPI/aalPI （详见 DLBCL部分）和 PTCL-NOS 预后指数（p rog no Stic in dex forPTCL-NOS PIT ）。PIT预后指数:预后因素定义分值年龄大于等于60岁1血清LDH水平高于正常1PS（般状态）评分2-41骨髓是否受累骨髓侵犯1危险度分组：0分 低危；1分 中低危；2分 中高危，3或4分咼危8. 治疗 8.1 治疗前评估 治疗前必须进行以下检查项目（1）病史包括B症状。（2）体格检查：包括一般状况、全身皮肤、浅表淋巴结（特别是韦氏环）、肝脾和腹部肿块。（3）体能状态。（4）实验室检

8、查：血、尿、便常规，肝、肾功能，心电图（EKG , LDH卩2-微球蛋白（卩2-MG。（5）除常规检查外，患者治疗前都应该接受骨髓穿刺和活检，以明确是否存在骨髓受侵犯。骨髓活检样本至少应在 1.0 cm以上。（6）检测HBV表面抗原/抗体和核心抗原/抗体、HBVDNA拷贝数以及HIV,对丙型肝炎指标的检测只要求在高危个体中进行。影像学检查：所有患者应行颈部、胸部、腹部、盆腔CT检查；PET-CT已经在国际上广泛地应用于淋巴瘤患者的精确诊断和疗效评价，建议进行；心脏超声影像；胃肠道受侵时行胃肠内镜检查；中枢神经系统（CNS受侵时行腰椎穿刺以及磁共振成像（MR）检查。8.2总体治疗策略PTCL-N

9、OS身是一组异质性的疾病，临床表现复杂多变、诊断困难、缺乏随机对照研究等原因，其最佳治疗方案和治疗策略尚存在争议。目前治疗主要借鉴于 DLBCL即以CHOP为基础的化疗方案。但采用CHOP治疗的长期生存率仅为 20%而一些临床研究显示高强度联合化疗可能有生存优势，故 NCCNt荐本病患者选择临床试验或大剂量化疗。NCCNt荐的总体治疗原则:6 8 个对经年龄调整的IPI （age adjust IPI , aalPI ）低危或低中危的I、n期患者推荐临床 试验（首选）或68个周期的联合化疗加受累野 3040 Gy的放疗.对于aaIPI高危或高中危的I、n期及m、W期患者首先推荐临床试验，或者

10、周期的联合化疗加或不加局部放疗。对于复发难治的PTCL-NOS患者，则推荐临床试验、二线治疗方案或姑息性放疗。8.2 NCCN 推荐的具体化疗方案 可供选择的一线治疗方案包括 CHOP CHOEP EPOC和 HyperCVAD/MTX-AraC适合大剂量化疗患者的二线方案：DHAP、ESHAP、GDP、GemOx ICE 和 MINE。不适合大剂量化疗患者的二线方案：阿仑单抗（抗CD52mAb,alemtuzumab) 、硼替佐米（bortezomib） 、地尼白介素 - 白喉毒素连接物（denileukin diftitox）、普拉曲沙Pralatrexate ，商品名 Folotyn ）

11、、罗米地辛(Romidepsin, depsipeptide) 、吉西他滨（Gemcitabine）和放射治疗。对预后不良的年轻患者可以考虑自体或异基因造血干细胞移植。9. 疗效评估与随访9.1 疗效评估： 中期疗效评估存在一定的预后价值， 可考虑在完成 24 个疗程的治疗后 进行，（具体疗效标准参考 DLBCL部分）。评估结果为CR的患者应继续完成既定治疗方案，评估结果为 PR而肿瘤体积缩小程度较高的患者也可考虑继续完成既定治疗方案或加入针对局灶肿块的 RT,评估结果为PR但肿瘤体积缩小程度不理想的患者可考虑直接转入二线治疗， 而评估结果为疾病稳定或进展的患者则应立即转入二线治疗。治疗全部9

12、.2 随访时间：完成后的疗效评估建议在治疗完成后 8 周进行。完成治疗后第 1 年每 3 个月 1 次；第 2 年每 6 个月 1 次， 3 年以上 每年 1 次。9.3 随访内容：血常规、肝肾功能、LDH卩2-MG EKG腹部（肝脏、胰脏、腹膜后）B 超、 X 线胸片（正侧位）或 CT,以及其他必要检查。附录：常用化疗方案汇总（NCCr指旨南推荐） 一线化疗方案：CHOE：PCTX750mg/m2/d, iv d1阿霉素（ ADM） 50mg/m2/d, iv d1VCR2mg/d或 VDS 4mg/d ， iv d1VP16100mg/m2/d, iv, d1-3强的松（Pred） 100

13、mg/d ,po d1-5（可改用 DEX静滴）CHOP-14/CHOP-2：1CTX750mg/m2/d, iv d1阿霉素（ ADM） 50mg/m2/d, iv d1VCR2mg/d或 VDS 4mg/d ， iv d1首次50mg,随后15mg iv Q6h MTX 后12小时，至 MTX血药水平强的松（Pred） 100mg/d ,po d1-5（可改用 DEX静滴）DA-EPOC：HVP1650mg/m2/d, iv, d1-4,维持 24hrVCR0.4mg/m2/d, iv, d1-4,维持 24hrADM10mg/m2/d, iv, d1-4,维持 24hrCTX750mg/

14、m2/d, iv, d5Pred60mg/m2/d, iv, d1-5Hyper CVAD/MTX+AraC:Cycles1 ， 3， 5， 7CTX300mg/m2/Q12h, iv d1-3;Mesna解救 600mg/m2， iv d1-3阿霉素（ ADM） 50mg/m2/d, iv d4VCR2mg/d或 VDS4mg/d ， iv d4DEX40mg/d ,po/iv d1-4， 11-14Cycles 2 ， 4， 6， 8MTX200mg/m2iv（2h） d1MTX800mg/m2iv（22h） d1四氢叶酸 (THFA)， 110.1umol/L甲强龙 (methylpre

15、dnisolone; MP) 50mgiv， Q12h d1-3一线巩固方案： 高剂量化疗 +干细胞移植（自体或异基因）二线治疗： 拟干细胞移植者：维持 24hrDHAP：顺铂( cisplatin) 0.1g/m2/d, iv d1Ara-C 2g/m2/12h ，iv d2DEX 20mg/q12h, iv or po d1-4ESHAP：VP-16 60mg/m2/d, iv d1-4甲强龙 (MP) 500mg/d, iv d1-4顺铂( cisplatin) 25mg/m2/d , ivd1-4维持 24hr ）Ara-c 2g/m2/d, iv d5DA-EPOC：HVP1650m

16、g/m2/d, iv, d1-4,维持 24hrVCR0.4mg/m2/d, iv, d1-4,维持 24hrADM10mg/m2/d, iv, d1-4,维持 24hrCTX750mg/m2/d, iv, d5Pred60mg/m2/d, iv, d1-5GDP：吉西他滨 (Gemcitabine; GEM)1000mg/m2 /d, iv d1, 8Dex 40mg ， iv d1-4顺铂( cisplatin) 75 mg/m2 /d iv d1GemOx吉西他滨(GEM 1 000 mg/m2 ,iv , d1, 8 ;奥沙利铂(L-OHP 130 mg/m2,iv , d1;ICE:异环磷酰胺(IFO) 1g/m2, iv ,d1-3 ;Mesna 解救 400mg iv q8h , d1-3 ;卡铂(CBP , AUC=5 max 800mg, iv , d2;依托泊苷(VP-16) 100mg/m2 iv , d1-3MINEIFOS 1.33g/m2/d, iv , d1-3MIT 8mg/m2 , iv , d1VP-16 65mg/m2/d , iv , d1-3普拉曲沙注射剂(Pralatrexate, Folotyn)叶酸模拟代谢抑制剂；中国未上市罗米地辛(Romide psi n,dep si pep tide)组蛋白去乙