世界的最佳新药注册程序：欧洲法规与中国相关法规的比较

1、世界(shji)最优新药注册程序欧洲法规与中国相关法规的比较-中国首个自主知识产权一类(y li)新药-国际开发的具体实践第一页，共六十一页。 目前(mqin)主要合作伙伴Dyax Corp., 辉凌制药Ferring Pharmaceuticals，博福-益普生 (Ipsen-Beaufour)，Dr Reddys Laboratories Ltd, 赛诺菲圣德拉堡 (Sanofi- Synthlabo)，某某药物研究所(SIMM)，Tulane 大学，Yakult Honsha Co., Ltd.DebiopharmS.A. Lausanne Switzerland & Galenic U

2、nit Gland德彪药物公司 Drug developmentEvaluationLicensing-InRegistrationLicensing-out主攻新药开发及在世界范围的注册: 德彪药物公司创立于 1979年，总部设址瑞士洛桑。专门(zhunmn)进展新药的寻找、开发、转让及后续产品的系列化研究。 专利(zhunl)的管理:专利是新药国际开发的前提保障。经验丰富、实力雄厚的专利部对合同工程进展全面的资金维护、条款修改、行政运作，以期得到最优保护。 工程寻求方向: 德彪药物公司寻求与科研工作者、科研机构、医药生物技术公司的广泛合作，受让某一工程的专利权，研制开发成产品后再转让给其它

3、公司进展商业推广。德彪药物公司主要从事抗癌、免疫、内分泌、中枢神经系统及其它严重慢性疾病领域的新药开发。 工程管理当合作课题立项后，即成立由各方面专业人士组成的工作小组，全面开展工作，用最快的速度获得北美、欧洲、日本等主要市场的上市许可。 与创造者共享利益德彪药物公司不直接从事市场销售，因此可以便捷快速地获得上市许可并占领主要国家的市场，为工程成功提供最直接有力保障。上市产品所获得的利益将由德彪药物公司与创造者共享。第二页，共六十一页。中国具有几千年应用天然药物的历史。实现中西药学的通融，开发出既吸取传统医学精华又接通国际法规的现代新药，正是中国近世几代制药人的梦想。随着中国参加WTO，开发具

4、有自主知识产权的新药，更成为中国研究机构和制药工业的当务之急。但一个一类化学新药从开发到上市，一般要历经十年，耗资数亿，单靠一个研究所或一个厂家往往力不从心，或囿于后续资金匮乏，或因为体制观念束缚，很难及时顺利地实现科研成果产业化，甚至开发了几十年的“新药还“蛟龙无水困沙滩。在这种情况下，促成中国药业与国际科研机构和制药企业的直接合作，借用国外先进的经验技术(jsh)及雄厚的财力，使中国新药的开发从一开始即纳入国际注册程序和全球市场运作大背景，不失为中国药业“借船出海的一条新路。瑞士德彪集团多年来一直致力于与中国科研机构、制药企业的严密型合作。我们敢于并甘于孜孜于此皆缘于一点：对中国制药工业的

5、开展及合作双方的互利前景充满信心。 德彪德 彪 为 什 么 来 到 中国 ？第三页，共六十一页。 充分起好桥梁作用。在中外合作中，由于历史背景、文化渊源的差异，一些语言方式、行文习惯的细节有时会影响到合作的融洽和进展(jnzhn)。德彪中国部如此协助中外多方面为各个研究课题提供了细节效劳，让各方人士始终以最优状态开发中国的新药课题。 德彪药物中国部德彪药业中国部于1994年3月创立，自成立至今，中国部完成了以下几项重大项目: 成功通过了一类抗癌药草酸铂在中国的上市注册，并按国际临床研究标准(biozhn) (GCP)标准(biozhn)，组织了在中国15家医院的114例晚期大肠癌临床验证。该次

6、临床试验的实施过程和总结报告，已成为国内临床肿瘤界公认的GCP实施典型范例 。 与中国癌症(i zhn)基金会共同创办了德彪CCRF中国奖 与中国科研人员进展广泛接触，确立了十多个有合作开发前景的工程。其中进入实质性签约并正式启动的有两项，德彪公司已投资数百万美元。根据合同工程的需要，分别参与完成了毒理学、药代动力学、稳定性试验及临床研究等多项研究。 向国内科研机构和制药企业引进了国际新药注册培训、咨询、推介。第四页，共六十一页。新药(xn yo)研究与开发最昂贵工程(gngchng)耗时最长国界最清楚第五页，共六十一页。从苗头(mio tou)分子到上市新药：时机万分之一The overal

7、l attrition rate for developing a drug is currently calculated to be 10,000:1. The averages breakdown roughly as follows:Chemistry will send an average of 10,000 New Chemical Entities to pharmacology and safety for testing. Only 10% of these will pass the criteria of activity and lack of toxic side

8、effects which are set by the study team. Of the 1,000 which are approved for clinical study, 1% will show the combined safety and efficacy needed in the clinic. NDA submissions will be prepared for this group which will be sent to the FDA for review. Only 10% of these, on average, will pass the revi

9、ew process. The problems encountered in each of these phases will be explored in detail in subsequent sections.第六页，共六十一页。新药开发(kif)的本钱：计算方法一The cost of this process has increased significantly during the past thirty-four years. Using industry averages reported to the Pharmaceutical Research and Manuf

10、acturers Association, the cost of drug development has increased from $4 million in 1962 to over $450 - $700 million in 2000. A significant amount of this increase has been attributed to compliance with regulatory requirements. 第七页，共六十一页。新药(xn yo)开发的本钱：计算方法二第八页，共六十一页。新药开发的主要(zhyo)阶段：第九页，共六十一页。中国(zhn

11、 u)新药在国际上的地位“0第十页，共六十一页。中国新药走向国际(guj)的努力：“0 “1第十一页，共六十一页。中国首个自主知识产权一类新药(xn yo)的国际开发具体实践中科院某某(mu mu)药物所SIMMZT11999年德彪奖一等奖1999年12月合作(hzu)意向书2000年4月合作合同瑞士德彪药业DEBIO第十二页，共六十一页。DEBIO-SIMM合作合同的工作(gngzu)框架及进度设想Before2000 年2001 年2002 年SIMM药效学研究全套毒理(鼠6月、猴9月)、药代、放标、免疫试验等9项I 期临床DEBIO资金原料采购、ZT1半合成技术实施、GMP生产临床用药剂

12、型的稳定性、毒理学、建立药代动力学方法I 期临床第十三页，共六十一页。为什么ZT1被德彪选中并全力投入进展国际(guj)开发?中国传统中药中发现的活性成分：石杉碱甲经半合成化学修饰后毒性降低(jingd)10倍申请有国际专利(曾与某日本企业合作阶段)先导化合物已有临床应用适应症符合人类健康的进展状况第十四页，共六十一页。ZT1的实际进展(jnzhn)情况外方(wi fn)DEBIO：2002年1月17日：I期临床报告呈递伦理(lnl)委员会2002年3月12日：I期临床首次剂量给药2003年4月： 完成4项I期临床2003年6月： 筹划II期临床2003年9月30日：FDApreIND mee

13、ting2003年10月： II期临床参试单位讨论会2004年元月： II期临床首次给药2004年2月： FDAIND meeting中方：SIMM扬子江2002年3月：报批材料送入中检所2002年9月：报批材料送入药审办2003年1月：I 期临床批文2003年8月：I期临床开始第十五页，共六十一页。为什么欧洲的开发进度后来居上(hu li j shng)，超过了中国的开发进度？第十六页，共六十一页。中国新药注册法规(fgu)： 依序前进 急毒、长毒(69月)药代动力学放射标记I 期临床单次给药、多次给药临床药代II 期临床时间表:2000200220032004第十七页，共六十一页。欧洲新药

14、(xn yo)注册法规：交替前进时间表:20052002200320041个月毒理PK方法(fngf)单次给药I期临床(ln chun)，临床(ln chun)药代3-6个月毒理，动物PKI期屡次给药II 期临床12个月毒理放射标记III 期临床第十八页，共六十一页。I 期临床(ln chun)与毒理学的关系中国(zhn u)I期临床：严进宽出 欧洲(u zhu)I期临床：宽进严出全套毒理学药代动力学放射标记结果：凡进入I期的就一定要硬着头皮走下去四周毒理了解新药在人体的平安范围和临床药代特点结果：判定GO/NON GO的重要依据第十九页，共六十一页。Evaluation of Medicin

15、es for Human UseLondon, 16 November 2000CPMP/ICH/286/95 modificationICH M3 (M)NON-CLINICAL SAFETY STUDIES FOR THE CONDUCT OF HUMAN CLINICAL TRIALS FOR PHARMACEUTICALSNOTE FOR GUIDANCE ON NON-CLINICAL SAFETY STUDIES FOR THE CONDUCT OF HUMAN CLINICAL TRIALS FOR PHARMACEUTICALS第二十页，共六十一页。Table 1: Durat

16、ion of Repeated Dose Toxicity Studies to Support Phase I and II Trials in EU and Phase I, II and III Trials in the US and Japan*Duration of Clinical TrialsMinimum Duration of RepeatedDose Toxicity StudiesRodentsNon-rodentsSingle Dose2 weeks*2 weeksUp to 2 weeks2 weeks*2 weeksUp to 1 month1 month1 mo

17、nthUp to 3 months3 months3 monthsUp to 6 months6 months6 months* 6 months6 monthsChronic* In Japan, if there are no Phase II clinical trials of equivalent duration to the planned Phase III trials, conduct of longer duration toxicity studies is recomennded as given in Table 2.* In the US, as an alter

18、native to 2 week studies, single dose toxicity studies with extended examinations can support single-dose human trials.* See(11). Data from 6 months of administration in non-rodents should be available before the initiation of clinical trials longer than 3 months. Alternatively, if applicable, data

19、from a 9 months non-rodent study should be available before the treatment duration exceeds that which is supported by the available toxiciyi studies.第二十一页，共六十一页。Table 2: Duration of Repeated Dose Toxicity Studies to Support Phase III Trials in the EU and Marketing in all Regions*Duration of Clinical

20、 TrialsMinimum Duration of RepeatedDose Toxicity StudiesRodentsNon-rodentsUp to 2 weeks1 month1 monthUp to 1 month3 months3 monthsUp to 3 months6 months3 months 3 months6 monthsChronic* The above Table also reflects the Marketing recommendations in the 3 Regions except that a chronic non-rodent stud

21、y is recommended for clinical use 1 month.* See (11)第二十二页，共六十一页。欧洲I期临床研究结果：揭示(jish)了ZT1的作用机理石杉碱甲为有效活性成分ZT1作为前药匀速缓慢释放石杉碱甲为继续开发(kif)提供了证据第二十三页，共六十一页。SIMM动物(dngw)毒理学结果：LD50 (Hup A) = 4.98 mgLD50 (ZT-1) = 56.6 mgDEBIO人体(rnt)药代动力学结果：第二十四页，共六十一页。ZT-1: Phase 1: Preliminary results第二十五页，共六十一页。ZT-1: Phase 1:

22、 Preliminary results第二十六页，共六十一页。ZT-1: Phase 1: Preliminary results第二十七页，共六十一页。DEBIO一鼓作气(y g zu q)，完成4项I期临床：单剂量平安范围与临床PK单剂量与进食(jnsh)时间的临床PK单剂量与东莨菪碱造一过性记忆障碍后的记忆恢复暨与Donepezil比较多剂量平安范围与临床PK在掌握了ZT1人体应用时的主要药学特征(tzhng)的根底上决定继续前进。第二十八页，共六十一页。II) 动物(dngw)药代动力学的最优时机中国(zhn u)法规：申请 I 期临床之前必须完成欧洲法规：I 期临床之后，或 II

23、期临床进展中间第二十九页，共六十一页。ZT1 药代动力学SIMMDEBIO委托某某(mu mu)药物研究院进展动物药代委托(witu)法国CEA进展临床药代动力学的方法建立及Validation2001年4月： 发现ZT1在血中不稳定，采样后仍会继续分解(fnji)，常规方法无法正确反映每个时间点的血样浓度只有采取血样复原法，才能正确测定ZT1的药代数据局部重复动物药代申请I期临床复原法用于I期临床药代动物药代动力学第三十页，共六十一页。欧洲目前进展中的动物药代动力学数据(shj)明确： ZT1的动物药代与人体药代机制不相等同第三十一页，共六十一页。III) 放射标记测试动物(dngw)ADM

24、L的最优时机中国法规：必须在申请I期临床(ln chun)之前完成欧洲法规：可在II期临床或III期临床进展期间完成第三十二页，共六十一页。ZT1SIMMDEBIO委托(witu)某某NAI进展标记(bioj)在侧链Shiff碱申请(shnqng)I期临床费用： 40万人民币 20万美元实质： 无的放矢 有的放矢个人评价：标记阑尾 标记心脏I 期临床标记Huperzine A第三十三页，共六十一页。IV) 专家(zhunji)意见在新药开发全过程中的作用专家(zhunji)意见药审部门(bmn)企业、研发单位全套临床前研究材料行政决定中国模式：第三十四页，共六十一页。专家(zhunji)意见药

25、审部门(bmn)企业(qy)、研发单位行政决定欧洲模式：新药第三十五页，共六十一页。ZT1立项之前：是否(sh fu)进展国际开发专家(zhunji)讨论会：GOMe Too的药物有否注册(zhc)的可能？Hup A在美国的Diet supplement销售，ZT1是否有注册空间？第三十六页，共六十一页。ZT1的化学问题(纯品中含5的结晶(jijng)乙醇)SIMM2002年9月送材料入审评中心官员认为：乙醇是问题之一允许进入I期临床明确给予根据法规的准确答复(药用限量 5 mg/日)DEBIO2000年初征求专家意见GO时间差 33个月第三十七页，共六十一页。欧洲特点：专家(zhunji)意

26、见贯穿于整个新药开发的各个环节专家的职责就是指导企业依照法规进展新药开发早期评议，随时中止，是减少浪费的最好方法第三十八页，共六十一页。中国(zhn u)模式：企业(qy)、研发单位全套(qun to)临床前材料中检所质量检验YES新药审评中心专家意见临床许可NO一夫当关，万夫莫开V) 质量检验部门在新药报批上的参与时机与参与程度第三十九页，共六十一页。欧洲(u zhu)模式：企业、研发中心(zhngxn)(药效学、GMP证书、初步毒理)伦理(lnl)委员会：I 期临床伦理委员会：II 期临床伦理委员会：III 期临床药政当局申请注册必要时检验部门审核(法国Montpellier)深入毒理、P

27、K等深入毒理第四十页，共六十一页。ZT-1及其相关(xinggun)物质的检测：正相HPLC还是反相HPLC？正相 HPLC反相 HPLC要求使用方：中检所上海药物所德彪药业普通制剂实验室 缓释制剂实验室 合成厂家质检室(Sochinaz)优点：流动相不含水，可以保证ZT1样品的稳定性。可以精确地把ZT1与其它相关物质分离并定量，其中包括石杉碱甲、5ClOVanillin，5去氯ZT1等。缺点：无法把ZT1中的最主要相关物质石杉碱甲分离并定量。普通方法的流动相含水，有可能造成ZT1样品在分析过程中的降解。结论：采用正相色谱才能保证ZT1的质量。采用优化方法，即保证ZT1样品无降解，又精确分离定

28、量，最客观地反映ZT1及其相关物质。中检所报告仍要使用正相HPLC上海药物所不知道该再准备什么样的材料来证实反相HPLC是正确的。现状：第四十一页，共六十一页。ZT1作为I类新药(xn yo)：到底要多纯？中检所认为ZT1有质量(zhling)问题的图谱：未放大(fngd)前放大后第四十二页，共六十一页。ZT1作为I类新药(xn yo)：到底要多纯？中检所认为(rnwi)ZT1有质量问题的图谱瑞士(ru sh)SOCHINAZ图谱第四十三页，共六十一页。中方ZT1进展拖延的重要(zhngyo)原因之一：在中检所的滞留(zhli): 2002年3月2002年11月第四十四页，共六十一页。VI)

29、ZT1国际开发过程中，中外(zhngwi)企业的关系：是敌是友？ZT1: 一药三方(sn fn)模式：某某(mu mu)药物所德彪药业国际开发扬子江药业国内开发？第四十五页，共六十一页。一女两嫁：是有伤风雅还是(hi shi)最优模式根据德彪已完成的I期临床结果(ji gu)为中方设计的方案遭到否决，原因不明，被视为“别有用心德彪与扬子江遇到(y do)的问题：遗憾！联合开发：要以相互信任为根底 指责德彪“不平等：事实上，无论资金投入、技术力量、 进展速度，在德彪与扬子江之间无法画等号 要求药物所向德彪“保密：忘记了中国报批资料中的长毒、药代等均为德彪投资的数据无法建立正常的交流第四十六页，共

30、六十一页。还可以深入(shnr)讨论的问题：如何做好I类新药的I期临床(ln chun)研究平安范围与临床药代的关系正确利用I期临床政府、企业之间的透明性交流第四十七页，共六十一页。结论(jiln)一德彪药业：得天独厚，享受新药开发的最优模式欧洲法规以最优化的方式(fngsh)、最简捷的通路、最正确的手段来完成开发以“工程为最高利益，寻找最优伙伴委托完成各项攻关工程第四十八页，共六十一页。结论(jiln)二德彪对中国方面就ZT1开发上的印象 ：质量(zhling)差：德彪投资的11项临床前研究不能用于FDA报批进度慢第四十九页，共六十一页。结论(jiln)三最重要(zhngyo)指标新药开发三大要素：技术力量(l ling)资金时间第五十页，共六十一页。建议(jiny)一恳请政府支持(zhch)以某某药物所为核心的ZT1开发工程，解决迫在眉睫的重大问题现有的天然采收将很快导致“坐吃山空大面积种植：建立为世界效劳的原