合并肾功能不全的心房颤动患者的抗凝治疗策略

1、合并肾功能不全的心房颤动患者的抗凝治疗策略心房颤动（房颤）是临床最常见心律失常之一，也是卒中的重要危险 因素，抗凝治疗是房颤患者卒中预防的重要策略。然而，合并慢性肾功能不 全的房颤患者，面临着更高的血栓栓塞风险，同时抗凝治疗的出血风险也 增高。如何平衡房颤并慢性肾病（CKD）患者抗凝治疗的风险和获益，成 为临床医师面临的挑战。1房颤.CKD二者并存的危害房颤与CKD有共同的危险因素，如老年、高血压、糖尿病等。二者 常合并存在。CDK患者中，房颤的发生率约20%。非瓣膜病房颤患者中， 约50%的患者存在不同程度的肾功能不全。肾功能不全增加血栓栓塞及出 血风险。2014年一项纳入了 5项研究的荟萃

2、分析显示，肾功能不全显著 增加非瓣膜性房颤患者的血栓栓塞风险近50%，CrCl每下降10ml/min， 卒中或全身性栓塞风险增加11.5%。对于终末期肾功能不全的患者影响更 加显著。2012年来自丹麦的一项大型队列研究，纳入共132,372例房颤 患者，比较无肾病患者与肾功能不全患者的终点事件发生率，研究结果发 现，房颤合并肾功能不全不仅增加了卒中的风险，出血和死亡的风险也显 著增加。肾功能不全增加心脑血管的发病率和死亡率。2房颤并。3患者脑卒中及出血风险评估尽管有研究认为CKD可能是房颤卒中的独立预测因子，但现有房颤 管理指南及专家建议均未将CKD纳入卒中的评分系统。对房颤合并CKD 患者仍

3、沿用CHA2DS2-VASC评分识别不需抗凝治疗的低危人群（CHA2DS2-VASC评分0分的男性及1分的女性）。目前发表的临床对 照研究中，CHA2DS2-VASC评分主要用于房颤并轻中度肾功能不全患者 的危险评估，对终末期肾脏病（ESRD）及透析患者的评估的数据有限。透析患者常并发其他多种危险因素，如尿毒症、慢性营养不良、广泛的动 脉钙化和极高的死亡危险。因此，对透析患者需谨慎权衡利弊，参照药物 批准的指南及说明书用药CKD患者通常也属于出血高危人群，血栓评分 与出血评分中有着多个共同的危险因素。各房颤指南均推荐HAS-BLED（高血压、肝肾功能异常、脑卒中、出血、INR不稳定、年龄65岁

4、、药 物或嗜酒等）评分预测出血风险，也提出HAS-BLED评分3分提示出血 风险增高并不是抗凝治疗的禁忌证。合理控制评分中可逆的危险因素可以 降低出血风险，但是如何有效控制CKD患者的多种出血危险因素及平衡 脑卒中与出血风险仍是临床工作中的难题之一。3房颤合并CKD患者的抗凝治疗华法林是临床应用最广的维生素K拮抗剂。合理的华法林抗凝治疗可 使房颤患者的血栓栓塞风险降低约60%。但华法林有效治疗窗狭小，个体 差异性大，药效受不同药物、食物甚至遗传学影响。对于合并CKD的房 颤患者，华法林抗凝治疗能否获益证据有限，尤其是ESRD、肾移植及透 析患者。2014年一项纳入了 4项研究的荟萃分析显示，在

5、非终末期肾功 能不全伴房颤患者中，华法林可显著降低卒中或全身性栓塞风险(HR 0.39)。对 SPAF (Stroke Prevention in Atrial Fibrillation)m试验亚 组(伴有3期CKD的805/1936名参与者)分析显示：华法林(INR2-3 ) 疗效与无CKD相似。目前尚无其他的随机临床试验比较华法林对AF是否 合并CKD中应用的疗效。来自瑞典的大型数据库也指出应用华法林治疗 的CKD合并房颤的患者卒中风险明显降低调整的HR 0.76; 95% CI 0.72 -0.80),出血轻度增高，尤其是在治疗起始时。包括13个临床观察的荟 萃分析显示华法林降低房颤并C

6、KD缺血事件风险降低30%，死亡风险降 低35%。因此,ESC2016年的房颤管理指南中指出，华法林可以安全应 用于房颤合并中度或中到重度肾功能不全酐清除率(CrCl )15mL /min 患者的抗凝治疗。对ESRD及透析肾移植等应用效果存在争议。终末期肾 病患者应用华法林可能有害，需权衡利弊后谨慎应用。为获得良好的疗效， 口服华法林期间达到目标INR的百分比(TTR )需65- 70%。3.2非睡K拮抗剂类口服航凝药口服的非维生素K拮抗剂抗凝药(NOACs注要是Xa因子抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班、与依度沙班)和Ila因子抑制剂(达比加群)。荟萃 分析显示：在非瓣膜性心房颤动合并轻、中度CKD

7、患者中，NOACs同样 是安全有效的，其预防卒中、系统性栓塞的效果不亚于华法林，且颅内出 血风险更低。众多权威指南优先推荐用于房颤合并CKD患者的抗凝。现 有的NOACs均不同程度经肾脏代谢，由于随肾小球滤过率下降，易导致 药物蓄积，出血风险增加。对合并肾功能不全的房颤患者应用 Cockcroft-Gault公式计算肌酐清除率(CrCl)，根据肾功能调整OACs剂 量，并定期监测肾功能。因目前已公布的达比加群酯、利伐沙班、依度沙 班的随机临床研究均未纳入CrCl 30 mL /min的人群，阿哌沙班的研究 未纳入CrCl 25 mL/min的人群，而对于CrCl 1530 mL /min的患

8、者应用NOACs的剂量推荐是基于药代动力学依据，缺乏直接临床研究的 证据，且各大指南或专家共识推荐不一。目前指南或专家建议均不推荐 NOACs用于ESRD( CrCl 15 mL /min)或透析患者的抗凝药物治疗。如需抗凝治疗仍应选择华法林。2016年ESC指南推荐利伐沙班、阿哌沙 班、依度沙班可用于CrCl 1530 mL /min的患者，其用药剂量推荐同 CrCl 30- 50 mL /min的人群；对于CrCl30mL /min不推荐应用达 比加群酯。接受OACs用药的肾功能不全患者应定期评估肾功能， CrCI60mL/min,复查间隔x个月二CrCI/10，以便调整剂量并完善风 险评估。4房颤合并CKD者抗凝策略选择对房颤并CKD患者首先评估血栓栓塞及出血风险。用Cockcroft-Gault公式计算肌酐清除率。对房颤并轻中度CKD患者如 CHA2DS2-VASc评分Z2分（女）或X分（男）性，应用华法林或NOACs 均可获益。2016年ESC指南建议优先使用NOACs。合严重CKD （ CrCl 15 ml/min ）优先应用NOACs ,对透析患者无特殊建议。对ESRD及透 析栓塞风险高危患者的二级预防，如无绝对禁忌可考虑应用华法林。如不 耐受华法林（频繁调整剂量TTR