ER+-HER2-乳腺癌患者个体化化疗

1、ER+/HER2-乳腺癌患者个体化辅助化疗内容乳腺癌的发病与治疗概况个体化时代的辅助化疗ER+/HER2-的辅助化疗临床回顾ER+/HER2-辅助化疗和内分泌治疗的协同机制乳腺癌发病率和生存率乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤12012年全世界新增1,677,000, 中国新增187,000例乳腺癌患者早期乳腺癌预后较好，但仍有30%早期患者复发或发展成转移性乳腺癌2,3根据疾病分期和特性的个体化治疗成为治疗趋势41. Globocan 2012 (IARC). http:/globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx. Fact sheet fo

2、r breast; Accessed January 17, 2015. 2. American Cancer Society, Breast Cancer Survival Rates by Stage. http:/Cancer/BreastCancer /DetailedGuide/breast-cancer-survival-by-stage. Accessed October 28, 2013. 3. SEER cancer statistics. /statfacts/html/breast.html. Accessed October 28, 2013. 4. OShaughne

3、ssy J. The Oncologist. 2005;10:20-29. 4. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Breast Cancer. Version 3.2014.各分期的年生存率 2乳腺癌治疗治疗目的预防疾病进展减轻瘤荷以提高外科手术的治愈率提高生存时间和质量综合治疗为大多数乳腺癌的主要治疗手段 手术化疗放疗内分泌治疗靶向治疗免疫治疗NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Breast Cancer. Version 2.2015.辅助化疗对乳腺癌贡献1990年以后英

4、美国家39-50岁乳腺癌死亡率下降Peto et al. Lancet 2009内容乳腺癌的个体化治疗个体化时代的辅助化疗ER+/HER2-的辅助化疗临床回顾ER+/HER2-辅助化疗和内分泌治疗的协同机制2005年增加肿瘤免疫组化表型分子分型的由来及发展1999年首次提出肿瘤分子分型2000年首次提出乳腺癌分子分型2003年St Gellen 专家共识提出乳腺综合治疗理念2007年强调免疫组化表型价值:一刀切个体化过渡2009年提出内分泌治疗、HER2靶向治疗及化疗分类2011年最终确定乳腺癌4种分子分型2013年St Gellen 共识推荐luminal型进行多基因检测来预测化疗反应据危险

5、因素选择方案以分子分型为基础、治疗反应性为目的2011 St. Gallen：亚型的定义a Ki67的截点“可能变化”b 绝大部分专家团成员同意对于经过其他检测后仍存在不确定性的内分泌敏感患者，应使用21-基因标记(Oncotype DX)来预测化疗的疗效，但大部分同意70-基因标记(MammaPrint)对化疗的预测价值尚未得到充分地确立ER和/或PRHER2+Ki67aLuminal Ab是否低Luminal B (HER2-)b是否高Luminal B (HER2+)是是任何HER2否是任何基底样否否任何Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:17

6、36-1747.乳腺癌术后辅助化疗的选择依据术后复发危险度 激素治疗 判断标准常用化疗方案有反应效果不肯定激素无效低内分泌治疗内分泌治疗化疗 LN-；年龄35；分级1级； Her2（-）；肿瘤35；分级2-3级； Her2（+）;肿瘤2cm或 LN 1-3个，Her2（-）FEC；EC-T；TC；高化疗-内分泌治疗化疗内分泌治疗化疗EC-T，TEC；LN 1-3个，Her2（+）或 L N 1-4个EC-TTEC蒽环序贯紫杉+靶向治疗 乳腺癌术后复发风险（St.Gallen)中国抗癌协会诊治指南与规范(2013).中国癌症杂志.2013.23(8): 659. 2. Meeting Highl

7、ights: International Expert Consensus on thePrimary Therapy of Early Breast Cancer 2005 Annals of Oncology 16: 15691583, 2005 以分子分型为基础选择方案China Oncology; 2013;23;637-684 ER+/HER2-乳腺癌患者占65-70% ER +/HER2-患者占大多数，65-70%常采用内分泌治疗（化疗）绝经前常选择三苯氧胺，药物性去势药物诺雷德，绝经后常选择芳香化酶抑制剂如阿那曲唑、来曲唑等St Gellen 共识推荐进行多基因检测来预测化疗反应

8、ER+ HER2-乳腺癌术后辅助治疗指南pN0pN1mi考虑辅助内分泌治疗辅助内分泌治疗辅助化疗辅助内分泌治疗腋窝淋巴结阳性 辅助内分泌治疗辅助化疗腋窝淋巴结转移灶2mm 肿瘤0.5cm或 微浸润,肿瘤0.5 cm低复发评分(30)辅助内分泌治疗辅助化疗辅助内分泌治疗 +辅助化疗NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Breast Cancer. Version 3.2014. ER+/HER2-乳腺癌 化疗？ ER+/HER2- 乳腺癌是否需要化疗及最佳化疗方案尚未明确标准ER+ 乳腺癌单用内分泌治疗就能取得良好效果，但即使早期，仍有一部

9、分患者早期就出现复发转移；ER+ 乳腺癌应用内分泌治疗基础上加用化疗能取得更好效果，但其中相当一部分存在过度治疗。?内容乳腺癌的个体化治疗个体化时代的辅助化疗ER+/HER2-的辅助化疗临床回顾ER+/HER2-蒽环化疗和内分泌治疗的协同作用CALGB 9344：研究设计Hayes DE., et al. N Engl J Med.2007;357: 1496-506.化疗后HR阳性患者持续使用他莫西芬内分泌治疗主要终点:DFS次要终点：OS607590环磷酰胺600 mg/m2多柔比星mg/m2淋巴结阳性手术后II-IIIA期乳腺癌 (N = 1500) 随 机 化 无化疗紫杉醇 175 m

10、g/m2 z随 机 化 比较不同剂量的AC方案和AC序贯紫衫醇辅助化疗方案治疗乳腺癌的临床效果AC q3w*4 q3w*4I. Craig Henderson et al. JCO 2003;21:976-983CALGB 9344：随访结果无病生存率（DFS） 总体生存率（OS）不同剂量的AC方案并不影响乳腺癌无病生存I. Craig Henderson et al. JCO 2003;21:976-983P=0.31P=0.60CALGB 9344：随访结果无病生存率（DFS） 总体生存率（OS）标准AC方案序贯紫杉醇方案提高早期乳腺癌生存获益I. Craig Henderson et a

11、l. JCO 2003;21:976-98370%65%80%77%P=0.0064P=0.0023CALGB 9344：非计划的亚组分析根据HR受体状态及他莫昔芬治疗亚组复发风险分析增加紫杉醇未能降低激素受体阳性乳腺癌的复发风险I. Craig Henderson et al. JCO 2003;21:976-983CALGB 9344：根据ER和HER2状态紫杉醇获益的亚组分析 (无病生存率)ER阳性(n=1322)Hayes DE., et al. N Engl J Med.2007;357: 1496-506.HER2阴性HER2阳性ER阴性n=144(11%)n=79(6%)n=70

12、3(53%)n=390(29%)1008060402000 3 6 9 12年P=0.002紫杉醇组非紫杉醇组1008060402000 3 6 9 12年1008060402000 3 6 9 12年1008060402000 3 6 9 12年紫杉醇组非紫杉醇组紫杉醇组非紫杉醇组紫杉醇组非紫杉醇组P=0.71P=0.001P=0.058不同剂量的AC方案不影响乳腺癌无病生存标准AC方案序贯紫杉醇方案提高早期乳腺癌生存获益对于ER阳性、淋巴结阳性可手术乳腺癌患者,标准蒽环类化疗即可获益,加用紫杉醇患者并无增加获益标准蒽环类化疗获益与HER表达无相关CALGB 9344：小结Hayes DE.

13、, et al. N Engl J Med.2007;357: 1496-506.I. Craig Henderson et al. JCO 2003;21:976-983BCIRG 001：研究设计主要终点:DFS次要终点：OS病人来自20个国家112个中心多西紫衫醇75 mg/m2多柔比星50 mg/m2环磷酰胺500 mg/m2腋窝淋巴结阳性手术后乳腺癌 (N = 1491) 随 机 化 FAC q3w 6 (n=746)TAC q3w 6 (n =745)5-氟尿嘧啶 500 mg/m2 多柔比星 50 mg/m2环磷酰胺500 mg/m2 Martin M, et al. N Eng

14、l J Med. 2005;352;2302-2313.比较TAC和FAC方案辅助治疗LN+可手术乳腺癌的多中心随机III期临床试验BCIRG 001：5年随访结果DFSOSTAC比FAC显著提高DFS及OS获益76%69%HR=0.7295%CI：0.59-0.88Log-rank P=0.00187%81%HR=0.7095%CI：0.53-0.91Log-rank P=0.002Martin M, et al. N Engl J Med. 2005;352;2302-2313.BCIRG 001：根据分子亚型的亚组分析TNBCHer2阳性型LuminalBLuminalAJudith H

15、ugh et al. JCO 2009;27:1168-1176TAC使LuminalB患者DFS获益，三阴性及Her2阳性型也有获益趋势LuminalA患者从TAC方案获益不明显P=0.051P=0.068P=0.025P=0.472BCIRG 001：10年随访结果DFSOS TAC FAC TAC FAC62%55%76%69%HR=0.8095%CI：0.68-0.93Log-rank P=0.0043HR=0.7495%CI：0.61-0.90Log-rank P=0.002TAC比FAC显著提高10年DFS及OS获益Mackey JR, et al. Lancet Oncol. 2

16、013;14(1):72-80. .BCIRG 001：研究结果Mackey JR, et al. Lancet Oncol. 2013;14(1):72-80. . 亚组无病生存率（10 年随访结果）TAC比FAC显著提高DFS及OS获益但对于Luminal A（ER+/HER2-）的淋巴结阳性手术后乳腺癌患者, 含紫衫醇TAC方案并无增加获益FAC方案更少3-4级不良事件发生BCIRG 001:小结Martin M, et al. N Engl J Med. 2005;352;2302-2313. 2. Mackey JR, et al. Lancet Oncol. 2013;14(1):

17、72-80.FEC方案更少3-4级不良事件发生Martin M, et al. N Engl J Med. 2005;352;2302-2313.36.3%26.6%P0.001GEICAM9906：研究设计Miguel Martn et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2008;100:805-814比较FEC方案和FEC序贯紫衫醇辅助治疗乳腺癌的多中心III期临床试验 随 机 化 FEC 4P 8 (n=614)FEC q3w 6 (n =632)主要终点：DFS次要终点：RFS OS5-氟尿嘧啶, 600mg/m2 IV, d1 表柔比星, 90mg/m2,IV,

18、d1 环磷酰胺, 600mg/m2,IV,d1 5-氟尿嘧啶, 600mg/m2, IV,d1, q3w 表柔比星, 90mg/m2, IV,d1, q3w 环磷酰胺, 600mg/m2, IV, d1, q3w紫衫醇,100mg/m2,IV,d1, qw 腋下淋巴结阳性手术后乳腺癌 (N = 1246)无病生存率（DFS）无远处复发生存（RFS）总生存率（OS）GEICAM9906：5年随访结果FEC序贯紫杉醇相比FEC方案显著降低复发风险（DFS 78.5%VS72.1%）但两组间OS无显著差异；Miguel Martn et al. JNCI J Natl Cancer Inst 200

19、8;100:805-81478.5%72.1%83.3%73.1%89.9%87.1%GEICAM9906：亚组分析紫杉醇治疗获益与HER2状态无显著相关性HER2亚组的DFS K-M分析Miguel Martn et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2008;100:805-814GEICAM9906：亚组分析HR亚组的DFS K-M分析紫杉醇治疗获益与HR状态无显著相关性对于ER阳性的淋巴结阳性可手术乳腺癌患者(n = 605), FEC6周期疗效与FEC4周期序贯8周期紫衫醇周方案相似 (P = 0.104) 两个治疗方案安全性相似Miguel Martn et

20、al. JNCI J Natl Cancer Inst 2008;100:805-814GEICAM9906：7年随访DFSOS75%68%HR=0.7595%CI：0.61-0.93Log-rank P=0.007HR=0.7495%CI：0.56-0.96Log-rank P=0.02584%79%Matin M et al.Breast Cancer Res Treat,2010,123(1):149-157GEICAM9906：根据HER2及HR受体亚组分析P=0.652P=0.118P=0.449P=0.015Matin M et al.Breast Cancer Res Treat

21、,2010,123(1):149-157标准蒽环类化疗序贯紫衫醇FEC序贯紫杉醇相比FEC方案显著降低复发风险，OS无获益；对于ER阳性、淋巴结阳性可手术乳腺癌患者,标准蒽环类化疗序贯紫衫醇周方案并无获益FEC和FEC序贯紫衫醇两个治疗方案安全性相似GEICAM9906: 小结Miguel Martn et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2008;100:805-814TACT：研究设计Ellis P, et al. Lancet. 2009;373:1681-1692.所有ER+患者在辅助化疗结束后，接受他莫西芬内分泌治疗5年为保持与4FEC-4T同样长度的化疗疗程

22、，选用了FEC8淋巴结阳性或淋巴结阴性高危患者，完全切除浸润性乳腺癌(N = 4162)a 随 机 化 对照组(由各中心选择方案, n=2089)FEC:E-CMF:FEC：600/60/600 mg/m2 q3wk8表柔比星：100 mg/m2 q3wk4CMF：经典的Bonadonna方案 或 经典IV方案4试验组(所有中心统一方案 , n =2073)FEC-T:FEC：600/60/600 mg/m2 q3wk4多烯紫杉醇：100 mg/m2 q3wk4或主要终点：DFS次要终点：OSa 104个试验中心的4162例女性随机化比较非紫杉（FEC或E-CMF）与序贯紫杉方案(FEC-ta

23、x)辅助治疗乳腺癌疗效， 规模最大的紫杉类研究之一标准蒽环类化疗序贯多西他赛并未得到任何获益TACT：主要研究结果Ellis P, et al. Lancet. 2009;373:1681-1692.事件数/ 危险患者数 对照组: 0/2089 81/2002 154/1837 119/1660 86/1079 40(+4)/338 FEC-D组: 0/2073 62/2006 145/1858 142/1668 84/1127 33(+7)/363 总体生存率（OS） 无病生存率（DFS）对照组: 0/2089 25/2058 77/1971 98/1813 77/1201 38(+8)/3

24、81FEC-D组: 0/2073 22/2046 71/1971 101/1817 62/1246 51(+9)/404事件数/ 危险患者数按照对照方案、淋巴结状态、受体状态、分级、年龄等亚组分析，TAX组相比非TAX组未能改善DFSTACT：主要研究结果Ellis P, et al. Lancet. 2009;373:1681-1692.所有入组患者TACT:ER+/HER2-亚组，序贯多西他赛不增加获益在1718例ER+/HER2-，淋巴结阳性患者FEC方案协同内分泌治疗即可获益，序贯多西他赛（FEC-D）没有增加获益。TACT:ER+/HER2-亚组，序贯多西他赛不增加获益Ellis P

25、, et al. Lancet. 2009;373:1681-1692.LN+TACT：FEC方案更少3-4级不良事件发生Ellis P, et al. Lancet. 2009;373:1681-1692.标准蒽环类化疗序贯多西他赛并未得到任何获益ER+/HER2-/LN+患者，FEC方案协同内分泌治疗即可获益，序贯多西他赛不增加获益FEC方案相比FEC序贯多西他赛，更少3-4级不良事件发生TACT研究小结Ellis P, et al. Lancet. 2009;373:1681-1692.ER+/HER2-患者辅助化疗荟萃分析1-5仅用蒽环类方案辅助化疗即可使淋巴结阳性ER+/HER2-患

26、者获益对于ER+,HER2 的患者增加紫衫类化疗方案并不增加获益蒽环类方案是淋巴结阳性ER+/HER2-患者辅助化疗的核心方案1. Ellis P, et al. Lancet. 2009;373:1681-1692. 2. Martin M, et al. Breast Cancer Res. 2014;16(2):R38. 3. Hayes DE., et al. N Engl J Med.2007;357: 1496-506. 4. Martin M, et al. N Engl J Med. 2005;352;2302-2313. 5. Mackey JR, et al. Lancet

27、 Oncol. 2013;14(1):72-80.EBCTCG荟萃分析EBCTCG. Lancet 2012;379:432-444.死亡/妇女紫杉类组非紫杉类组紫杉类死亡Log-rank O-EO-E变量紫杉类：非紫杉类年死亡率的比值ER状态 (趋势 x2 =0.1; 2p=0.7;NS)1ER-较差ER+ER未知1087/5883 (18.5%)1044/12848 (8.1%)510/3397 (15.0%)-78.0-67.1-15.91271/6027 (21.1%)1164/12790 (9.1%)533/3306 (16.1%)505.0502.3169.1273/4613 (5

28、.9%)98/979 (10.0%)-11.3-6.2296/4656 (6.4%)114/1022 (11.2%)136.247.5273/5552 (4.9%)48/1501 (3.2%)-38.0-11.1354/5595 (6.3%)74/1430 (5.2%)666/8316 (8.0%)355/4338 (8.2%)-37.7-25.8725/8223 (8.8%)413/4368 (9.5%)440/3362 (13.1%)14.8398/3330 (12.0%)143.028.7317.9174.5189.80.92(SE 0.08)0.88 (SE 0.14)0.77 (SE

29、 0.07)0.68 (SE 0.16)0.89 (SE 0.05)0.86 (SE 0.07)1.08 (SE 0.08)273/5552 (4.9%)-38.0354/5595 (6.3%)143.00.77 (SE 0.07)0.68 (SE 0.16)ER+, HER2-ER+, HER2+ER+, 中等分化ER+, 良好分化ER+, 55 岁ER+, 55-69 岁总计ER+, 较差分化ER+亚组99% or95% CI总体异质性：X2 = 7.1; p=0.710.51.01.5紫杉类更好非紫杉类更好治疗效应 2p=0.00010.86 (SE 0.04)0.87 (SE 0.04

30、)0.91 (SE 0.07)再次证明对于ER+/HER2的患者仅用蒽环类化疗方案即可获益内容乳腺癌的个体化治疗个体化时代的辅助化疗ER+/HER2-的辅助化疗临床回顾ER+/HER2-辅助化疗和内分泌治疗的协同机制三苯氧胺对表柔比星起到显著增敏作用在正常ER+细胞系中，当表柔比星在低于50ng/ml时，三苯氧胺对表柔比星起到显著增效作用在耐药ER+细胞系中，当表柔比星处于低浓度时，三苯氧胺对表柔比星亦起到显著增效作用三苯氧胺与表柔比星在ER+耐药细胞系（B)中具有协同作用。计算结果显示：三苯氧胺能将表柔比星的细胞毒作用增强6.5倍实验数据暗示：临床中蒽环辅助化疗后序贯内分泌治疗药物，因体内蒽

31、环浓度已大幅降低，可能与内分泌治疗药物具有协同作用Biochemical Pharmacology 70 (2005) 725732注：1、实验中使用(A) MCF-7(ER+) ; (B) NCI-adr (ER+) 耐药细胞系 2、三苯氧胺浓度为10uM/L，与其在临床应用中的血浆浓度类似AB共同干预靶点1：ATMCaldon CE. Front. Oncol. 2014 May 14; 4:106. 2. Millour J,et al.Mol Cancer Ther. 2011;10(6):1046-1058.3. Hasan N, et al. IJLPR.2012;2(3):304

32、-320.ATM (共济失调毛细血管扩张症突变基因) 是一种重要的肿瘤抑制因子ATM是细胞对DNA损伤反应的中枢调控因子ATM在双链DNA损伤时发挥“检测点”的作用, 活化的ATM能磷酸化一系列底物分子（比如p53), 激活 DNA损伤反应；肿瘤细胞DNA损伤时，ATM激活阻滞细胞周期、促进细胞凋亡研究提示ER通过microRNA等机制抑制ATM激活并下调其表达酪氨酸激酶等Bueno RC, et al. Ann Oncol. 2013. 25(1):69-75. ATM表达水平是乳腺癌预后的独立预测因子一项研究纳入978例未经治疗的浸润性乳腺癌患者，平均随访时间达 81.9 35.1月，研究

33、旨在分析ATM蛋白表达水平与临床预后的关系。采用Kaplan-Meier法分析患者DFS（无疾病生存）和CSS（癌症相关生存率）。 结果显示：ATM低表达患者具有较高的肿瘤分级，预后较差 (P = 0.005)ATM表达缺失，则远处转移风险更高 (P 0.001)， 患者DFS(P 0.001)和CSS更低(P 0.001) ER+乳腺癌中, ATM表达水平与乳腺癌预后显著相关一项回顾性研究纳入1902例浸润性乳腺癌患者。研究分析了ATM及Chk2表达水平与临床预后的关系研究显示，在接受内分泌治疗的ER+患者中， ATM低表达，则BCSS（乳腺癌相关生存期）更低 (P =0.020)累积生存率

34、BCSS *（月）*BCSS：乳腺癌相关生存期Abdel-Fatah T M A, Arora A, Alsubhi N, et al. Neoplasia, 2014, 16(11): 982-991.共同干预靶点1：ATMCaldon CE. Front. Oncol. 2014 May 14; 4:106. 2. Millour J,et al.Mol Cancer Ther. 2011;10(6):1046-1058.3. Hasan N, et al. IJLPR.2012;2(3):304-320.内分泌治疗解除ER对ATM的抑制，上调ATM表达蒽环诱导DNA损伤， 进而激活ATM

35、，诱导细胞凋亡与细胞周期停滞共同干预靶点2：p53靶向的促凋亡基因ER+的乳腺癌中，p53大部分为野生型ER通过下调p53靶向的促凋亡基因（包括：ATF3，BTG2，TRAF4）的表达，抑制p53的促凋亡功能ER与多柔比星共同调控相关基因ER拮抗药物氟维司琼可解除ER对p53促凋亡功能的抑制，从而促进蒽环药物（多柔比星）诱导的乳腺癌细胞凋亡Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Oct 30;109(44):18060-5. 临床意义在ER+的乳腺癌患者中，当多柔比星与内分泌治疗共同干预的基因（p53与ER共同调控）高表达时，患者RFS更长Proc Natl Acad S

36、ci U S A. 2012 Oct 30;109(44):18060-5. 蒽环化疗ATMDNA损伤ER内分泌治疗乳腺癌细胞凋亡乳腺癌细胞周期停滞通过micro-RNA调控p53靶基因（FOXM1，ATF3，BTG2，TRAF4）蛋白水平蛋白水平转录水平转录水平Caldon CE. Front. Oncol. 2014 May 14; 4:106. 2. Millour J,et al.Mol Cancer Ther. 2011;10(6):1046-1058.3. Hasan N, et al. IJLPR.2012;2(3):304-320.4. Proc Natl Acad Sci U

37、 S A. 2012 Oct 30;109(44):18060-5. 蒽环化疗与内分泌治疗交叉协同机制ER+/HER2-乳腺癌患者蒽环类化疗序贯内分泌治疗即可获益的潜在原因？总 结根据疾病分期和特性的个体化治疗成为治疗趋势以表柔比星为代表的蒽环类方案是ER+/HER2-患者辅助化疗的核心方案循证证据证明，ER+/HER2-患者在蒽环类基础上联合紫杉类无获益对于ER+/HER2-患者，蒽环辅助化疗与内分泌治疗可能具有交叉协同作用Thank you！ 常用抢救药品应用知识 尼可刹米（可拉明0.375g/1.5ml）1、药理作用：选择性的兴奋延髓呼吸中枢，使呼吸加深加快。2、适应症：用于中枢性呼吸抑

38、制及循环衰竭、及其他中枢抑制药的中毒。3、注意事项：如剂量过大导致惊厥时，可用短效巴比妥类，如硫喷妥钠控制。4、不良反应：常见面部刺激症、烦躁不安、抽搐、恶心、呕吐等。575、给药方法：皮下、肌肉、静注。6、护理观察：（1）作用短暂，仅维持数分钟；（2）大剂量引起血压升高，心悸、出汗、呕吐、震颤及肌强直洛贝林（山梗菜碱3mg/1ml）1、药理作用：本品刺激颈动脉和主动脉弓化学感受器，反射性兴奋呼吸中枢。 2、适应症：用于新生儿窒息，各种原因引起的早期呼吸衰竭。3、注意事项：大剂量可兴奋迷走神经而导致心动过缓，传导阻滞，特大剂量可引起惊厥，呼吸麻痹，不良反应有恶心，呕吐，头痛，心悸。4、不良反应

39、：恶心呕吐、呛咳、头痛、心悸等。5、给药方法：静注、肌注、皮下。6、护理观察：（1）恶心、呕吐、呛咳、心痛、心悸等（2）大剂量引起心动过速、传导阻滞、呼吸抑制甚至晕厥一般情况下可拉明和洛贝林联合应用，称之为呼吸兴奋剂。去甲肾上腺素（正肾2mg/1ml）1、药理作用：直接兴奋受体，对受体作用较弱使全身血管收缩而使血压升高。2、适应症：治疗各种休克。3、注意事项（1）药液外漏可引起局部组织坏死；（2）本品强烈的血管收缩足以使生命器官血流减少，肾血流锐减后尿量减少，组织血供不足导致缺氧和酸中毒；持久或大量使用时，可使回心血流量减少，外周血管阻力增高，心排血量减少，后果严重。4、护理观察：（1）禁止肌

40、注和皮下注射（2）注意血压监测（3）严重高血压、动脉硬化、无尿病人忌用（4）消化道止血：8mg去甲肾上腺组加入100ml生理盐水口服或胃管内注入肾上腺素（付肾1mg/1ml）1、药理作用：可兴奋心脏，收缩血管，能解除支气管平滑肌痉挛，减轻支气管粘膜充血水肿。2、适应症：过敏性休克，支气管哮喘，心跳骤停的抢救。3、注意事项：不良反应有面色苍白，心慌，头痛，心律失常，停药后消失，剂量过大注射入血管使血压骤升，反复局部注射易引起局部坏死。4、禁用于高血压，心脏病，糖尿病，甲亢，洋地黄中毒，心源性哮喘，出血性休克等患者间羟胺（10mg/1ml）1、药理作用：本品主要直接激动a肾上腺素受体而其作用。2、

41、适应症：用于治疗低血压3、不良反应：心律失常4、给药方法：静注、皮下、肌内5、注意事项：甲亢、高血压、糖尿病、冠心病患者慎用。静注时药液外溢，可引起局部血管严重收缩，导致组织坏死腐烂或红肿硬结形成脓肿多巴胺（20mg/2ml）1、药理作用：兴奋1受体，大剂量可兴奋受体，中剂量增强心肌收缩力，小剂量兴奋肾，脑，肠系膜血管及冠状动脉。 2、适应症：各种类型的休克，肾功能不全，心力衰竭，难治性心力衰竭。 3、注意事项：本品应强调按个体差异用药，用药前要注意补足血容量。不能与碱性药物合用。静注不应漏出血管。心动过速者禁用。 4、不良反应：胸痛、呼吸困难、心律失常。5、给药方法：静注应用。6、护理要点：

42、（1）该药需要遮光密闭保存（2）大剂量可使呼吸加速、心律失常、过量可致快速性心律失常，可密切观察（3）使用前应补充血容量及纠正酸中毒（4）静脉滴注，应观察血压、心率、尿量和一般状况（5）对有周围血管病史者应用本品时，需要密切观察肢体色泽、温度变化，以防肢体严重缺血坏死去乙酰毛花苷（西地兰0.4mg/2ml）1、药理作用：强心药，加强心肌收缩力，减慢心率与传导。2、适应症：急性心力衰竭，心房颤动，室上性心动过速。3、注意事项：不良反应有胃肠道反应，心脏毒性，神经系统症状。本品禁与钙合用，必要时间隔4小时。静脉注射要慢，应注意心率，心律的变化。 4、不良反应：洋地黄中毒。5、给药方法：肌注、静射。

43、6、护理要点：（1）观察血压、心律及心率（2）心电图（3）心功能检测（4）肾功能（5）电解质过量时，由于积蓄性小，一般于停药后1-2天中毒表现可消退（6）遮光、密闭保存利多卡因（100mg/5ml）1、药理作用：局麻药，抗心律失常药，能降低心室肌应激性，提高心室致颤阈。2、适应症：治疗室性心动过速，室性早搏，心室颤动，表面麻醉3、注意事项：对局部麻醉过敏者禁用。 4、不良反应：嗜睡，头痛，听力减退，视力模糊，定向障碍，大剂量可引起肌肉抽搐，惊厥，心动过缓，心律失常，低血压，传导阻滞。5、给药方法：静射、皮下。6、护理要点：（1）用于局麻时应防止误入血管（2）用药期间应监测血压、检测心电图、并备

44、有抢救设备（3）出现心律失常或原有心律失常加重者应立即停药（4）与苯巴比妥、硝普钠、甘露醇、氨下西林配伍禁忌（5）密闭保存阿托品（1mg/2ml）1、药理作用：抗胆碱药，能解除迷走神经对心脏的抑制作用，加快心率，消除心脏传导阻滞，可解除痉挛抑制腺体分泌，散大瞳孔。2、适应症：用于窦性心动过缓，房室传导阻滞，阿斯综合症，胃肠道，胆绞痛，散瞳，有机磷农药中毒。 3、注意事项：前列腺肥大，青光眼者禁用。 4、不良反应：口感、晕眩、瞳孔散大、兴奋。5、给药方法：静注、肌射。6、护理要点：（1）口感、晕眩、瞳孔散大、兴奋、烦躁等，过量用新期的明拮抗（2）冠心病、甲亢慎用（3）青光眼及前列腺肥大者禁用氟美松（5mg/1ml）1、药理作用：用于抗炎，抗过敏，抗毒，抗休克作用，肾上腺素皮质激素类药物，有影响糖类代谢，抗炎，抗过敏，抗毒，抗休克作用。2、适应症：严重的细菌性感染，严重的过敏性疾病，结缔组织病，肾病综合症，严重支气管哮喘，血小板减少性紫癜3、不良反应：长期使用可导致体重增加，下肢浮肿、骨质疏松、肌无力、出现精神症状等4、给药方法：静注、肌注、皮下5、注意事项：大剂量可出现糖尿和库欣综合症，长期服用可导致精神症状苯海拉明（20mg/1ml）1、药理作用：抗组胺药。具有看组织胺H1受体的作用，对中枢神经有较强的抑制作用，还有阿托品样作用。2、适应症：皮肤黏膜的过敏性疾病，如荨