吡柔比星：乳腺癌临床研究课件

依比路（吡柔比星）

产品特性与重要临床研究主要内容1药物介绍2临床前研究3临床研究蒽环类抗肿瘤药物的发展简史1950s1960s1960-1970s1979放线菌素D柔红霉素/多柔比星首个证实有抗肿瘤活性的抗生素多柔比星有效治疗一系列实体瘤和白血病，但心脏毒性与脱发较明显表柔比星伊达比星疗效与多柔比星相似，至少非劣效吡柔比星阿霉素的四氢吡喃衍生物MillerAAandSalewskiE.MedicalandPediatricOncololgy1994;22:261-268.吡柔比星的药理作用半合成蒽环类抗癌药进入细胞核内迅速嵌入DNA核酸碱基对间干扰转录过程阻止mRNA合成抑制DNA聚合酶和DNA拓扑异构酶II的活性干扰DNA合成因同时干扰DNA、mRNA合成，在细胞分裂的G2期阻断细胞进入G1期而干扰瘤细胞分裂、抑制肿瘤生长，具有较强的抗癌活性。依比路产品说明书吡柔比星的药代动力学特点静注后迅速吸收1，在体内分布较快2，半衰期明显低于阿霉素1组织分布广、以脾、肺、肾组织浓度高，心脏内较低1消除期，吡柔比星在细胞中的浓度是血浆的10倍3有选择性作用于瘤细胞的作用1人静注30mg/m2后血浆浓度迅速减少，6-8h后为11ng/ml左右16小时和9小时后代谢产物吡喃阿霉素醇和阿霉素醇达到血浆峰浓度3主要经胆道从粪便排出21.依比路产品说明书.2.新编药物学第17版,人民卫生出版社2011年1月第17版PP743.3.MillerAA,SchmidtCG.CancerRes1987;47:1461-1465.吡柔比星及其代谢产物在血浆和细胞中的浓度曲线MillerAA,SchmidtCG.CancerRes1987;47:1461-1465.20001000100101浓度(ng/ml()0122436486072时间(小时)吡柔比星醇(血浆)吡柔比星(细胞)阿霉素(血浆)阿霉素(细胞)吡柔比星(血浆)阿霉素醇(血浆)4例接受70mg/m2吡柔比星推注的患者血浆和组织细胞中吡柔比星及其代谢产物的浓度主要内容1药物介绍2临床前研究3临床研究主要内容1药物介绍2临床前研究3临床研究吡柔比星：II期临床结果–乳腺癌MillerAAandSalewskiE.MedicalandPediatricOncololgy1994;22:261-268.BCN既往化疗(阿霉素)ORR(%)Abe19865638

(16)23Kleeberg199032925Scheithauer19907130(17)31Lenk1990141421Dittrich198919NR47Mathe19863229(16)28Kerbrat198837(10)43吡柔比星最早的II期研究(1982年)在日本开展，之后在欧洲和美国陆续进行吡柔比星在日本的剂量通常为40mg/m2，在欧美的剂量通常为60-70mg/m2辅助：CPFvs.CEF研究设计基线特征病理学诊断为非转移性原发浸润性乳腺癌未接受新辅助治疗ECOGPS1CPFCEFR环磷酰胺：500mg/m2吡柔比星：40mg/m25-FU：500mg/m2q3w×6环磷酰胺：500mg/m2

表柔比星：75-100mg/m25-FU：500mg/m2q3w×6手术后LiJJ,etal.TheBrestJ2011;17(6):657-660.CPF(n=233)CEF(n=623)P值淋巴结阳性率(%)25.325.8NSER阳性率(%)63.361.2NSHER2阳性率20.026.20.069辅助：CPFvs.CEF–RFS的分层分析每3周CPF方案的疗效与标准CEF方案相似，可用于乳腺癌辅助治疗LiJJ,etal.TheBrestJ2011;17(6):657-660.00.51.01.52.0CEF更好CPF更好PHR95%CI0.7481.228[0.551,2.291]0.3880.809[0.499,1.310]0.3320.753[0.425,1.336]0.8111.092[0.553,2.234]0.6460.857[0.444,1.656]0.6040.850[0.459,1.573]0.9530.982[0.532,1.810]0.2970.706[0.367,1.358]0.2890.717[0.388,1.325]0.7631.106[0.575,2.127]0.8721.055[0.548,2.034]0.4470.789[0.428,1.454]0.5200.843[0.502,1.417]0.9260.958[0.388,2.366]0.9611.021[0.451,2.310]0.4890.810[0.446,1.472]0.5620.876[0.561,1.369]年龄年轻年老月经绝经前绝经后肿瘤大小≤2cm>2cm淋巴结阴性阳性雌激素受体阴性阳性孕激素受体阴性阳性Her-2阴性阳性亚型三阴性LuminalA

全组辅助：CPFvs.CEF–RFS

&OS(中位随访41个月)LiJJ,etal.TheBrestJ2011;17(6):657-660.每3周CPF的疗效与标准CEF相似，可用于乳腺癌辅助治疗研究结论1.00.200122436486072时间(月)RFSCPF(n=233)CEF(n=623)P=0.561RFSOS1.00.200122436486072时间(月)OSCPF(n=233)CEF(n=623)P=0.783辅助：FPCvs.FEC研究设计基线特征术后病理学诊断为乳腺癌KPS70肝肾、器官功能正常无转移FPCFECR氟尿嘧啶：500mg/m2推注，d1吡柔比星：40mg/m2，d1环磷酰胺：500mg/m2d1q21-28d×6氟尿嘧啶：500mg/m2推注，d1表柔比星：50mg/m2，d1环磷酰胺：500mg/m2d1q21-28d×6主要终点：OSLiY,etal.AsianPacificJCancerPre2011;12:1795-1798.FPC(n=322)FEC(n=363)中位年龄(范围)(岁)48(26-77)48(25-65)绝经：前/后(%)61/3964/36浸润性：导管癌/小叶癌(%)78/2273/27分级：I/II/III(%)2/51/473/45/52血管侵犯：+/-(%)79/2185/15病理大小(cm)2.5(0.5-6.0)3.0(0.5-7.0)淋巴结：+/-(%)62/3853/47辅助：FPCvs.FEC–OS(中位随访71个月)LiY,etal.AsianPacificJCancerPre2011;12:1795-1798.FPC(n=322)：5年88.7%FEC(n=363)：5年85.7%P=0.61481.000.750.500.250.00010002000300040005000时间(天)OS吡柔比星：相关研究介绍乳腺癌早期乳腺癌辅助新辅助转移性乳腺癌新辅助：多西他赛+表柔比星/吡柔比星研究设计研究结果II-III期乳腺癌就诊前未接受过化疗、放疗及内分泌治疗排除合并心、脑血管、肝肾和造血系统等严重疾病KPS70DE/DP2周期多西他赛：75mg/m2表柔比星：70-80mg/m2吡柔比星：50mg/m2q21d×2-6周期手术换方案继续化疗手术无效有效N=160DE/DP完成周期数：2/3/4/5/648/81/23/2/6接受手术(%)100手术：保乳/改良根治术27/133N=160DE/DP中位年龄(范围)(岁)47(22-66)分期：IIA/IIB/IIIA/IIIB17/62/43/18/20ER&PR：+/-102/58HER2：+/-；TNBC43/117;36LiXR,etal.NatlMedJChina2009;89(2):87-92.新辅助：多西他赛+表柔比星/吡柔比星–毒性常见毒性反应有中性粒细胞减少症，脱发和恶心呕吐脱发和骨髓抑制较重，基本上所有病例均需要应用粒细胞集落刺激因子支持治疗2例出现败血症无死亡病例LiXR,etal.NatlMedJChina2009;89(2):87-92.多西他赛联合表柔比星或吡柔比星新辅助治疗乳腺癌疗效较好，耐受性可以接受研究结论新辅助：DPCvs.TPC局部进展期(IIB-IIIC)20-65岁初次治疗无其他并发肿瘤ECOGPS2预期生存>12个月DPCTPCR多西他赛：75mg/m2吡柔比星：40mg/m2环磷酰胺：600mg/m2q21d×4紫杉醇：175mg/m2吡柔比星：40mg/m2环磷酰胺：600mg/m2q21d×4研究设计研究结果：原发病灶化疗疗效DPC(n=49)TPC(n=48)P值CR(%)28.610.40.045PR(%)63.356.30.934SD(%)16PD(%)2.02.00.988SuJ,etal.NatlMedJChina2011;91(26):1837-1841.新辅助：DPCvs.TPCDPC(n=49)TPC(n=48)P值3/4级血液学毒性71.446.90.0313/4级恶心/呕吐51.047.90.9182级以上肝损16水肿11相对于紫杉醇，多西他赛联合吡柔比星和环磷酰胺治疗局部进展期乳腺癌的疗效更显著研究结论SuJ,etal.NatlMedJChina2011;91(26):1837-1841.新辅助：TPCvs.TEC研究设计基线特征TPC(n=71)TEC(n=68)P值年龄：50/<50(岁)40/3136/320.688T：2/3/441/23/740/22/60.977N：0/1/212/36/2313/31/240.831TNM：II/III39/3237/310.951ER：+/-46/2542/260.712PR：+/-34/3730/380.656HER2：+/-14/5712/560.754ZangMF,etal.NatlMedJChina2011;91(20):1388-1394.原发性乳腺癌II-III期既往未接受过相关化疗TPCTECR多西他赛：75mg/m2吡柔比星：40mg/m2环磷酰胺：500mg/m2q21d×4-6多西他赛：75mg/m2表柔比星：60mg/m2环磷酰胺：500mg/m2q21d×4-6新辅助：TPCvs.TEC–疗效TPC(n=71)TEC(n=68)P值病理完全缓解87>0.05临床完全缓解2018>0.05临床部分缓解4341>0.05病情稳定89>0.05总有效率88.7%86.7%>0.05淋巴结转阴率74.6%76.4%>0.05手术切除率100%100%>0.05ZangMF,etal.NatlMedJChina2011;91(20):1388-1394.新辅助：TPCvs.TEC–毒性ZangMF,etal.NatlMedJChina2011;91(20):1388-1394.不良反应(%)TPC组(n=71)TEC组(n=68)P值白细胞下降无68I~II53.548.5III~IV36.642.6血小板减少18.317.60.919恶心、呕吐46.566.20.019便秘12.711.80.870心脏毒性9.910.30.932脱发81.791.20.104肝肾功能异常11吡柔比星与表柔比星新辅助化疗疗效、毒性及远期疗效方面差异均无统计学意义，可作为一线药物研究结论吡柔比星：相关研究介绍乳腺癌早期乳腺癌辅助新辅助转移性乳腺癌转移性乳腺癌：CPFvs.CEF晚期或转移性乳腺癌CPFCEFR吡柔比星：30mg/m2d1,85-FU：500mg/m2d1,8环磷酰胺：100mg/dpod3-16q28d表柔比星：30mg/m2d1,85-FU：500mg/m2d1,8环磷酰胺：100mg/dpod3-16q28dCPF(n=44)CEF(n=34)P值ORR(%)3530NS中位OS(月)17.916.6NS3级脱发(n)417<0.01研究设计研究结果TominagaT,etal.BiomedPharmacother(France)1989;43:271-278.转移性乳腺癌：FPC研究设计剂量调整转移性乳腺癌未有任何针对转移性疾病的化疗双侧可测量病灶

ECOG(ZPS)3完整器官功能既往接受辅助化疗的患者需未接受过蒽环类FPC5-FU：500mg/m2d1,8吡柔比星：50mg/m2d1环磷酰胺：500mg/m2d1q21d允许剂量调整DhingraK,etal.ClinCancerRes1995;1:691-697.程度药物(mg/m2)-2-10+1+2环磷酰胺300400500550600吡柔比星30405055605-FU*300400500550600*第8天重复相同的剂量DhingraK,etal.ClinCancerRes1995;1:691-697.N=42可评价(%)95中位年龄(范围)(岁)56(26~78)种族：白/黑/西(%)72/15/12绝经状态：前/后(%)30/70ZPS：0/1/2/3(%)20/37/35/8既往全身治疗：无/内分泌/免疫/化疗(%)50/42/8/5既往胸壁放疗：是/否(%)30/70转移部位数：1-2/3-4/5(%)28/40/32转移部位：内脏/骨/软组织(%)85/12/2激素受体(%)

ER+,PR+/ER+,PR-15/15ER-,PR-/未知25/45转移性乳腺癌：FPC–患者特征转移性乳腺癌：FPC–疗效与生存期疗效N=40肿瘤缩小>50%62%CR10%肿瘤缩小<50%22.5%肿瘤缩小<25%2.5%中位至缓解时间2个月中位生存期16个月DhingraK,etal.ClinCancerRes1995;1:691-697.中位OS(月)有缓解患者的中位生存期长于无缓解患者转移性乳腺癌：FPC–不良事件&剂量调整剂量调整22例患者需要减量，共114个周期(95例减少至-1级剂量，19例减少至-2级剂量)2例患者可增量，共24个周期(10个周期增加至+1