有机化学第十八章杂环化合物

第十八章：杂环化合物Chapter18Heterocycles

主要内容§18-5生物碱简介§18-1杂环化合物的分类和命名§18-2五元杂环化合物§18-3六元杂环化合物§18-4稠杂环化合物

杂环化合物是指一类环状有机化合物，构成环的原子除碳外还有其它原子（杂原子）。这种环状化合物具有芳香结构（闭合共轭体系）和一定程度的稳定性。通常杂原子有：O、N、S

等从形式上看，它们都是含杂原子的环状化合物，但其性质与相应的开链化合物相似，不属于杂环化合物讨论的范畴。OO内酯ONH内酰胺OOO环状酸酐CH2—CH2O环氧化合物

在自然界中杂环化合物分布很广如：使植物中成绿色的叶绿素

使血液成红色的血红素

具有遗传作用的核酸许多中草药的有效成分大都含有含氮杂环化合物，部分维生素和抗菌素以及一些植物色素和植物染料都含有杂环，不少合成药物和合成染料也含杂环。它们都具有重要的生理作用。

杂环化合物是一大类有机化合物，在理论和实际中都有十分重要的意义。

一、分类二、命名§18-1杂环化合物的分类和命名分类单杂环稠杂环五元杂环六元杂环——利用国际通用名称译音，加口旁以表示是

杂环化合物。1.音译法

这种方法的优点是比较简单，缺点是遇到字音相近的字比较难译，并且译出的名字与结构没有联系。OSNHNONNfuranpyridinepyrrolethiophenepyranpyrimidine呋喃吡啶吡咯吡喃嘧啶噻吩

这种命名方法的缺点是名称太长，使用不便。目前一般都采用音译名称来命名。ONNNNN氧（杂）茂氮（杂）茂氮（杂）苯1,3-二氮苯氮萘茂（碳环母核）苯（碳环母核）萘（碳环母核）2.根据相应碳环母核命名把杂环当作是相应的碳环中碳原子被杂原子置换而形成的，命名时在碳环母体名称前加“某杂”（杂原子的名称）两字，以表示其中的杂原子。

环上有取代基时，应以杂环为母体，将杂环母核编号编号原则①杂原子编号最小（即从杂原子开始编号）；②环上含两个以上相同杂原子时，应使杂原子的编号最小（一般从连有取代基的杂原子开始）；③环上有不同杂原子时，按O、S、N的顺序编号；④尽可能使连有取代基的碳原子编号最小。

N-CH3N-CH2COOHCH3-NNNSCH3-NN-NH2NOHNCH38-羟基喹啉N-甲基吡咯或1-甲基吡咯4-甲基咪唑2-氨基嘧啶5-甲基噻唑3-甲基吡啶或β-甲基吡啶123456αβ234567812341523415123456123453-吲哚乙酸或β-吲哚乙酸2345671αβ

典型的五元杂环是呋喃、噻吩、吡咯。一、呋喃、噻吩、吡咯的结构与芳香性

物理方法证明：呋喃、噻吩、吡咯都是平面结构，环上所有原子都是SP2杂化，各原子均以SP2杂化轨道重叠形成σ键。碳未杂化的P轨道中有一个电子，杂原子的P轨道中有一对电子，P轨道互相平行重叠，形成闭合的共轭体系。§18-2五元杂环化合物

符合休克尔4n+2规则，故三个杂环均具有芳香性

体系中π电子数：

4+2=6O········呋喃的分子结构N—H······吡咯的分子结构S········噻吩的分子结构S······S原子杂化轨道O······O原子杂化轨道N·····N原子杂化轨道sp2杂化轨道P轨道（富电子环）五中心六电子S噻吩N吡咯··O呋喃····

由于呋喃、噻吩、吡咯都是五中心六电子，属于富电子环三种杂环具有一定程度的芳香性，杂原子电负性大小：芳香性与稳定性:

＞

＞

＞

OSN电负性,对外层电子吸引力,孤电子离域,故芳香性。O()＞N()＞

S()π电子密度：杂环＞

苯环稳定性

：

杂环＜

苯环芳香性：杂环＜

苯环反应活性：杂环＞

苯环

HNMR吸收

δppm共振能KJ/mol化合物呋喃噻吩吡咯苯71.190.4125.51527.417.10（β-H）7.30（α-H）6.20（β-H）6.68（α-H）6.37（β-H）7.42（α-H）OSN+-αβαβαβ

苯噻吩吡咯呋喃芳香性稳定性呋喃和氨在高温下反应制得吡咯NO+NH3+H2O430℃Al2O3三、化学性质

五元杂环

＞＞

苯（富电子环）反应活性（亲电取代和加成反应）

1.亲电取代反应亲电试剂进攻发生在α-位和β-位，而α-位更容易些。

呋喃、噻吩、吡咯能像苯一样发生一系列芳香族化合物的特征反应，由于它们是富电子杂环，所以比苯更容易发生亲电取代反应。溴化反应相对速率反应活性相对次序是吡咯

＞

呋喃

＞

噻吩

＞＞

苯3×10186×10115×1091

①卤代反应像苯酚和苯胺一样，吡咯、呋喃、噻吩很容易发生卤代反应。

氯代、溴代不但不需催化剂，而且为避免多取代物，往往采用温和条件，如用溶剂稀释和采用低温。吡咯反应活性最大，在低温下进行，一般得多卤产物。N+Br20℃C2H5OHN-Br-BrBr-Br-四溴吡咯

呋喃与Br2

反应也很激烈，在0℃与Br2在二氧六环存在下反应得一溴代产物，与Cl2在–40℃下反应得混合产物。O+Br2O-Br0℃OO2-溴呋喃80%

噻吩溴化可在室温下进行，得一溴代产物。O+Cl2O-Cl-40℃2-氯呋喃O-ClCl-+2,5-二氯呋喃SS+Br2-BrAcOH2-溴噻吩78%室温②硝化反应

五元杂环化合物与硝酸（强氧化剂）反应，得不到预期产物，而是芳环被破坏。因此它们硝化反应必须在温和条件下，采用弱硝化剂——乙酰硝酸酯。

(CH3CO)2O+HONO2CH3COONO2+CH3COOH乙酰硝酸酯酸酐N-NO2N+CH3COONO2HH+N-NO2H83%17%Ac2O5℃O+CH3COONO2Ac2O-30℃~-5℃O-NO235%S-NO270%S+CH3COONO2Ac2O-10℃+S-NO25%呋喃,噻吩和吡咯易氧化,一般不用硝酸直接硝化;通常用比较温和的非质子硝化试剂，如：乙酰硝酸酯，反应在低温下进行。

③磺化反应

吡咯、呋喃不能直接用硫酸磺化，因为它们在浓硫酸中不稳定，会发生聚合，通常用一种温和的磺化剂——吡啶三氧化硫进行磺化。+SO3NSO3N+-吡啶三氧化硫吡啶HClN-SO3HH+H90%N-+Cl吡咯-2-磺酸吡啶盐酸盐N-SO3N+HH·H90%100℃SO3N+-N-+吡咯-2-磺酸吡啶盐

O+室温3天SO3N+-O-SO3·HN+-47%呋喃-2-磺酸HCl41%O-SO3HSS+H2SO4（95%）-SO3H噻吩-2-磺酸69%~71%室温从煤焦油中提取的苯（b.p.80℃）含有少量（0.5%）噻吩（b.p.84℃）很难用分馏的方法将它们分开，由于噻吩比苯活泼，故可在常温下用浓硫酸一起振摇，噻吩比苯容易磺化，生成的噻吩-2-磺酸溶于硫酸中，然后分离除去。

噻吩比较稳定，既可以用硫酸在室温下直接磺化（产率稍低），也可以用温和的磺化试剂磺化。

④傅克酰基化反应五元杂环化合物酰化时，需要在较温和催化剂甚至不用催化剂即可反应。吡咯不用催化剂可以直接酰化。N-COCH3N+(CH3CO)2OHH60%150℃~160℃2-乙酰基吡咯呋喃与酸酐或酰氯在催化剂作用下发生酰基化反应。O+(CH3CO)2OBF3O-COCH375%~92%2-乙酰基呋喃（或CH3COCl）噻吩酰化反应要用磷酸或氯化锡作催化剂。S-COCH370%S+(CH3CO)2OH2PO4或SnCl42-乙酰基噻吩

呋喃、噻吩、吡咯进行烷基化反应很难得到一烷基取代物，往往生成混合的多烷基取代物，甚至不可避免地产生树脂状物质，因此用途不大。2.加成反应

呋喃、噻吩、吡咯分子中都有一个顺丁二烯型结构，因此它们又具有不饱和性质，用共振能值来衡量。它们的稳定性和不饱和性有如下顺序：不饱和性增加稳定性增加SON152125.590.471.112.6共振能（KJ/mol）

加成反应是标志化合物不饱和性的最典型反应，它们能像环戊二烯分子一样催化加氢生成相应的饱和化合物。

呋喃由于芳香性最小，环的稳定性也较低，能发生双烯合成。O+△76%苯炔OOOOO==+△90%顺丁烯二酸酐OO=OO=吡咯也可以与苯炔、丁炔二酸发生类似的反应N-H+△N-H+△N-HN-H-COOH-COOHC-COOHC-COOH噻吩的芳香性较大，环比较稳定，难发生双烯合成

NH..氮上电子云少，H易离解，显一定的酸性。氮上孤电子对参与环内共轭，不能再与酸结合。NHR-OH-OH＞＞酸性：pka：101518MgXNHN+RMgX+RHNH+KOH+H2O△NK+-吡咯钾盐3.吡咯的弱碱性、弱酸性吡咯表面上是个仲胺，但实际上吡咯是一个很弱的碱，碱性比苯胺弱得多，它只能慢慢地溶解在冷的稀酸溶液中。

四、糠醛（α-呋喃甲醛）1.制备由米糠、甘蔗渣、高粱杆、玉米芯、花生壳等与酸共热、蒸馏制取。农业副产品含戊多糖打碎水解为戊糖进一步脱水糠醛稀H2SO4△

糠醛是呋喃衍生物中最重要的一个，最初从米糠制得而得名。O-CHO(C5H8O4)n+nH2OnC5H10O53%~5%H2SO4△，水解戊多糖戊糖H-CHCH-CHO-3H2O△HO-CH—CH-OHOHOH戊糖O-CHO糠醛

2.性质及用途

糠醛是无色透明液体，沸点161.7℃,在空气中逐渐变为黄棕色，能溶于醇、醚及其它有机溶剂中，糠醛本身是一个良好的溶剂，在工业上有广泛的用途，在有机合成工业上也很重要，是油漆、树脂工业的重要原料。糠醛与苯甲醛具有类似结构，表现出无α-H的醛的性质。①催化加氢O-CHO+H2O-CH2OHCr2O3·CuO150℃，10MPa糠醇②氧化O-CHOO-COOHKMnO4中性或碱性糠酸

③歧化反应O-CHOO-CH2OHO-COOH浓OH-2+④安息香缩合（糠醛偶合）O-CHOKCN2O-CH—C-O=OOH呋嗡O-CHO+O2V2O5-MoO3320℃+CO2+H2OOOO==顺丁烯二酸酐⑤柏琴反应O-CHO+(CH3CO)2OO-CH=CHCOOHCH3COOKα-呋喃丙烯酸

呋喃、噻吩、吡咯分别存在于木焦油、煤焦油和骨焦油中，但含量不多。五、呋喃、噻吩、吡咯的制备工业上常用糠醛（α-呋喃甲醛）脱羰基制备呋喃。O-CHO+H2OO+CO2ZnO-Cr2O3-MnO2400℃~415℃噻吩可用丁烷与硫、丁稀与二氧化硫在高温下反应制得S+4S+3H2SCH2—CH2CH3CH3600℃~650℃CH2=CH-CH2CH3CH3-CH=CH-CH3+SO2S高温

呋喃与氨在高温下反应得吡咯

帕尔-克诺尔(PaalKnorr,L.)合成法

六、噻唑和咪唑1．噻唑

噻唑是含一个硫原子和一个氮原子的五元杂环，无色，有吡啶臭味的液体，沸点117℃，与水互溶，有弱碱性，是稳定的化合物。一些重要的天然产物几合成药物含有噻唑结构，如青霉素、维生素B1等。青霉素

维生素B1（VB1）

咪唑是含有两个氮原子的五元杂环，无色固体，熔点90

℃

，易溶于水。它的碱性较噻唑为强，三位上的氮原子能和氢离子结合，故与强酸生成稳定的盐。它也有微弱的酸性，像吡咯一样氮原子上的氢可被碱金属原子置换而成盐。

咪唑环比噻唑环较容易发生亲电取代反应，如卤化、硝化、和磺化等。

由于含咪唑的化合物具有突出的生理活性有的已被用作杀菌剂，如多菌灵是我国推广的高效广谱性杀菌剂。

七、吲哚

吲哚存在于煤焦油中，为无色片状结晶，熔点52.5℃，具有极臭的气味，与β-甲基吲哚共存于粪便中。但纯吲哚的极稀溶液有愉快香气，可制香精。

吲哚是闭合的共轭体系，它的性质和吡咯很相似，几乎没有碱性，但比吡咯稳定。

吲哚主要衍生物：无色叶状晶体，是一种广泛存在于植物幼芽中的植物生长素。亦称粪臭素是大粪的臭味来源，可用于制香精。N-CH2COOHβ-吲哚乙酸N-CH2CH-COOHNH2N-CH3β-甲基吲哚色氨酸主要存在于蛋白质中。

吲哚的亲电取代反应：

八、卟啉化合物四个吡咯环和四个次甲基（—CH=）交替相连组成的大环叫卟吩，它是卟啉化合物的母体，是一个大共轭体系。卟吩

卟啉化合物广泛地存在于自然界，如血红素、叶绿素。

卟吩呈平面结构,环中间空隙里四个氮原子可分别以共价键、配价键与不同的金属离子结合。叶绿素(镁),血红素(铁)。

一、吡啶1.来源和结构

吡啶存在于煤焦油、页岩油和骨焦油中，它的衍生物广泛分布于自然界，如植物碱、维生素、辅酶Ⅰ和Ⅱ中都存在吡啶环。工业上吡啶主要有从糠醛制备法和乙炔制备法中制得。§18-3六元杂环化合物NNN吡啶嘧啶··N······吡啶结构与苯相似：N··SP2杂化

1.吡啶的结构共轭效应和诱导效应都是吸电子的孤电子对在sp2杂化轨道上。吡啶结构：吡啶N是sp2杂化，孤电子对不参与共轭。反应：碱性较强。环不易发生亲电取代反应但易发生亲核取代反应。发生亲电取代反应时，环上N起间位定位基的作用。发生亲核取代反应时，环上N起邻对位定位基的作用。=2.20D=1.17D

氮上未成键电子对未参与共轭，因此具有碱性。核磁共振数据也可以证明吡啶的芳香性吡啶环上的氢的’HNMR数据NHHH8.50ppm6.98ppm7.36ppm

吡啶环上的N以SP2杂化成键。一个P电子参与共轭，形成具有6个P电子的闭合的共轭体系，具有芳香性。N····N······SP2杂化吡啶的偶极矩与吡咯方向相反：NNHμ=0Dμ=2.26Dμ=1.81D

这是由于杂环上氮原子作用不同，吡啶环上的N是吸电子作用。（电负性N>C）——吡啶具有碱性，在发生亲电取代反应时比苯难。（相当于环上有一个吸电子基）吡咯环上的N把电子转移给环——吡咯具有酸性，亲电取代反应时比苯容易（相当于环上有一个供电子基）2.吡啶的性质

吡啶是一个无色有恶臭的液体，沸点115.5℃，与水及许多有机溶剂如乙醇、乙醚等混溶，它是良好的溶剂。吡啶的化学性质体现在芳环的取代反应（包括亲核、亲电）及氮上未成键电子对的碱性及亲核性上。①碱性和亲核性

吡啶分子中氮原子的SP2杂化轨道上有一对未共用电子，这对电子不参与环的共轭，它像叔胺一样这对电子可以接受质子，具有碱性。但碱性弱于叔胺，强于吡咯。

碱性：叔胺>>

吡啶>

吡咯NNH叔胺NH2pKb:~48.89.37~14碱性增强N+HClN·Cl-+H吡啶盐酸盐

吡啶氮原子还可以作为亲核试剂与R-X、Br2等亲核试剂反应形成吡啶盐N+Br2N·Br-+Br

N+CH3IN·I-+CH3三级胺季铵盐300℃重排NI-+-CH3HNI-+CH3H+甲基吡啶盐②亲电取代反应

吡啶是缺电子芳杂环，由于氮原子的吸电子作用，降低环上碳原子密度，它的亲电取代反应似硝基苯。与富电子芳杂环的呋喃、吡咯和噻吩相反，吡啶在亲电取代反应中很不活泼，比苯的取代反应难得多，一般反应必需在激烈的条件下才能硝化、卤代和磺化，不能进行傅克反应。

反应特点*1不能发生傅氏烷基化、酰基化反应。*2硝化、磺化、卤化必须在强烈条件下才能发生；*3吡啶环上有给电子基团时，反应活性增高；*4吡啶N可以看作是一个间位定位基。

反应主要发生在β位（电子云密度

β>α）N··+Br2N300℃气相3-溴吡啶-Br39%N+浓HNO3300℃，一天浓H2SO4N3-硝基吡啶-NO26%N+发烟H2SO4220℃N吡啶-3-磺酸-SO3H70%

如果吡啶环上有供电子基团，则能增加反应活性。提高产率。N+浓HNO3浓H2SO4N-NO266%-CH3H3C--CH3H3C-N+Br2AcOHN-NH2-NH2Br-20℃90%····③亲核取代由于环上电子云密度降低，吡啶易与亲核试剂（如芳基锂、烷基锂等）作用，主要生成α-位取代产物若α-位被占据，则生成γ-位取代产物。N+NaNH2-H2N-NHNaH2Oα-氨基吡啶N-NH2+NaOH

④吡啶环对氧化剂的稳定性吡啶比苯稳定，难于氧化因吡啶为叔胺，很容易被H2O2、过氧化酸氧化成N-氧化物。NHNO3△N-COOH-COOHH+KMnO4N-COOHN-CH3β-甲基吡啶β-吡啶甲酸HNO3NNH（烟酸或尼古丁酸）尼古丁（烟碱）NN+H2O2（30%）吡啶N-氧化物O+-95%

吡啶N-氧化物是有机合成的重要中间体，由于O上孤电子对与吡啶环发生动态共轭的结果，它使吡啶环活化，使之容易在α和γ位发生亲电取代反应，且产率较高NN+CH3-C-O-OH吡啶N-氧化物O+-O=吡啶N–氧化物用三氯化磷处理，可恢复为吡啶环。NNO2+POCl3PCl3CHCl3△80%+（发烟）HNO3吡啶N-氧化物NO+-NO+-发烟H2SO490℃，4hNO290%

⑤还原反应吡啶还原反应比苯更容易进行，还原生成六氢吡啶NHC2H5OH+NaN六氢吡啶95%NHN+H2Pt，CH3COOH25℃二、嘧啶NN165432嘧啶是含有二个氮原子的六元杂环，易溶于水，嘧啶中的氮是SP2杂化，都以一个P电子参与共轭，性质与吡啶类似。由于体系中氮的吸电子作用，碱性比吡啶弱得多，其亲电取代反应比吡啶困难，亲核取代则比吡啶容易。

自然界有许多嘧啶衍生物。在新陈代谢中起着重要作用，如用氨基、羟基取代的嘧啶：尿嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶是组成核酸的三个碱基。NNOHOHH3CNH2NNOHOHNNOH尿嘧啶胸腺嘧啶胞嘧啶维生素及药物中许多含有嘧啶环系NN磺胺嘧啶—NH-S—-NH2OO==治疗肺炎、脑炎等

维生素B1是嘧啶的重要衍生物之一，是维持糖的正常代谢必需的物质，体内缺乏维生素B1时，可引起多发性神经炎、脚气病及食欲不振等。维生素B1存在于米糠、麦麸、瘦肉、绿叶、花生、豆类、酵母中。H3CNNNH2·HCl维生素B1（也称盐酸磺胺素）NS—CH2—CH2CH2OHCl+-

三、喹啉和异喹啉

喹啉和异喹啉都是苯环与吡啶环稠合而成的化合物，它们是同分异构体，都存在于煤焦油中，很多生物碱中含有喹啉杂环。1.喹啉的合成法——斯克普（Skraup）法由苯胺、甘油、浓硫酸及一种弱氧化剂（如硝基苯、氧化铁）共热来制得。N喹啉异喹啉12345678N12345678NNH2CH2-OHCH2-OHCH-OH+浓H2SO4硝基苯，△84%~91%甘油

含有取代基的喹啉可用苯胺与α、β-不饱和醛酮合成NH2+CH3CH=CHCHO硝基苯NH2硝基苯+CH2=CH-C=OCH3浓H2SO4硝基苯，△NCH3OCH2-OHCH2-OHCH-OH+NH2OCH3浓H2SO4硝基苯，△NCH2-OHCH2-OHCH-OH+NH2NCH34-甲基喹啉NCH32-甲基喹啉

2.喹啉的化学性质

喹啉是无色油状液体，有特殊气味，化学性质和吡啶及α-硝基萘有些相似，喹啉中的氮原子，相当于硝基萘，进行亲电取代反应较难，反应主要在苯环上进行，生成5、8位取代物。①亲电取代反应SO3HN浓H2SO4220℃浓HNO3浓H2SO4，0℃NNO2NNO25-硝基喹啉8-硝基喹啉52%48%+△Br2，H2SO4NBrNBr5-溴喹啉8-溴喹啉51%49%+N12345678

②亲核取代反应喹啉分子中用吡啶环，可发生亲核取代反应，主要在2、4位③氧化和还原反应喹啉加氢还原时，吡啶环最先被还原生成四氢化喹啉NH十氢喹啉H2/NiNNH四氢喹啉H2/Pt或C2H5OH+NaNN-COOH-COOH吡啶-2,3-二甲酸H+KMnO4NNNH2100℃二甲苯2-氨基喹啉+KNH2

四、嘌呤嘌呤为无色晶体，熔点216~217℃，易溶于水，水溶液呈中性，但它却能与酸或碱生成盐

嘌呤本身不存在于自然界中，但它的羟基和氨基衍生物却存在于自然界中。由一个嘧啶环和一个咪唑环稠合而成。它有两种互变异构体。NHNNN1.尿酸——是鸟类和爬虫类动物排泄物中的主要成分无色晶体，难溶于水，它的酸性很弱，pKaNNNN嘌呤HNHNNHNO===OOHH2,6,8-三羟基嘌呤NHNNNOHOHHO123456789

2.黄嘌呤——存在于动物的血液、肝脏和尿中NNNHNO==OHH黄嘌呤本身不太重要，而其衍生物则比较重要。N-CH3NNH3C-NO==OCH3NHNNH3C-NO==OCH3N-CH3NNHNO==OCH3咖啡碱茶碱可可碱1,3,7-三甲基黄嘌呤1,3-二甲基黄嘌呤3,7-二甲基黄嘌呤NNNNOHHOH

3.腺嘌呤和鸟嘌呤

腺嘌呤和鸟嘌呤是核蛋白中的两种嘌呤衍生物。它们与尿嘧啶、胞嘧啶和胸腺嘧啶构成核酸的五大碱基，对核酸的生物功能起重要作用。NNNHNH2NHO=鸟嘌呤NNNNNH2H腺嘌呤它们都是嘌呤的甲基衍生物，都是生物碱类药物。它们都有刺激中枢神经的作用，以咖啡碱的效为力最好，被广泛地用于医药中，它们存在于茶叶、咖啡和可可中。

一结构9H-嘌呤7H-嘌呤嘌呤是一对互变异构体的平衡体系尿嘧啶(U)胞嘧啶(C)胸腺嘧啶(T)

二嘌呤的两个重要衍生物腺嘌呤(A)鸟嘌呤(G)(6-氨基嘌呤)(2-氨基-6-羟基嘌呤)

生物碱又称植物碱，是指一类由生物体中取得的有机碱性物质。生物碱大多为固体，难溶于