确认与验证0701课件

确认与验证

《确认与验证》的主要内容确认与验证的管理原则确认与验证的实施确认与验证的验证状态的持续保持确认与验证文件的管理确认与验证的定义确认—证明厂房、设施、设备和检验仪器能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。验证—证明任何操作规程（或方法）、检验方法、生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活动。验证与再验证验证与再验证再验证—一项生产工艺，一个系统或设备经过验证并在使用了一个阶段以后，旨在证实其验证状态没有发生变化而进行的验证活动。验证是包括再验证，再验证是验证工作的延续。2010-045工艺验证与工艺优选工艺验证—也称为过程验证。证明工艺在预期参数范围内运行时，能有效地、重复地生产出符合预定质量标准和质量属性的产品的有文件记录的一系列活动。是以工艺的可靠性和重现性为目标，是对工艺优选条件的确认。工艺优选—工艺开发的一个阶段，对工艺条件的优化过程。工艺优选是工艺验证的基础或前提，不应拖到工艺验证阶段。2010-046最差条件与挑战性试验最差条件—在SOP范围内，由工艺参数的上、下限和相关因素组成的一个或一系列条件。与理想条件相比时，最差条件使产品或者生产工艺失败的几率为最大，但这类最差条件不一定必然导致产品或工艺的不合格。在正常运行时可能发生。挑战性试验—确定某一个工艺过程或一个系统的某一组件，如一个设备、一个设施在设定的苛刻条件下能否确保达到预定的质量要求的试验。挑战性试验也称苛刻条件试验，如加干热灭菌程序验证过程中，在侍灭菌的玻璃瓶中，人为地加入一定量的内毒素，按设定的程序灭菌，然后检查内毒素的残留量，以检查灭菌程序能否确实达到了设定的要求。2010-047第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。2010-0482010-0410建立风险评估系统-->执行风险评估，找出关键的项目（设备、工艺参数）-->建立验证主计划（VMP),-->完善VMP的附件:验证项目清单（列明了确认/验证的项目，以及时间安排）2010-0412如果没有进行风险评估就开展确认/验证工作，会导致两个问题：

1.无法向监管机构证明所有关键的项目都被确认、验证涵盖；

2.无法提供制定确认/验证方案（检查项目、标准）的依据。

2010-0414应用领域风险管理目标推荐工具验证管理通过过程工艺分析，确定哪些步骤和具体操作是决定产品的关键质量属性。验证过程中应注意这些“关键的”步骤或操作。且通过进一步分析识别关键参数。此外，新的或变更的产品/工艺的验证评估可以启动变更控制需求，以确保考虑、评估，降低和记录风险失效模式和影响分析、工艺流程图、关键性分析、知识成熟设施、设备和公用系统的确认有助于基于使用的关键性确定试机及确认的范围与程度。危害性分析、决策树、失效模式和影响分析工艺验证通过工艺关键性分析，识别验证过程中需注意的高风险区域。这些高风险区域应该是和产品安全性、有效性的关键质量属性相关联的。过程失效模式和影响分析、过程流程图、过程关键性分析清洁验证通过清洗流程的风险分析识别出难以清洗的设备以及难以清洗的特殊产品。验证时要重点关注高风险区域。清洁验证的范围会选择最难清洗产品，以及基于风险的限度安全性因素。关键性分析、失效模式和影响分析、工艺流程图第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。

2010-0415验证状态保持的主要手段有：预防性维护保养（设备）校验（设备)变更控制、偏差处理(质量保证）生产过程控制（物料采购、生产管理、质量控制）产品年度回顾（质量保证）再验证管理（质量保证、验证管理）2010-0416第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标。第一百四十五条企业应当制定验证总计划，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。第一百四十七条应当根据确认或验证的对象制定确认或验证方案，并经审核、批准。确认或验证方案应当明确职责。第一百四十八条确认或验证应当按照预先确定和批准的方案实施，并有记录。确认或验证工作完成后，应当写出报告，并经审核、批准。确认或验证的结果和结论（包括评价和建议）应当有记录并存档。以上条款是针对验证组织及职责、验证文件的管理提出要求。2010-0417验证组织及职责对于制药企业来讲，验证是一项经常性的工作且对验证人员的专业知识有很高的要求，所以建议成立专管部门并且由专人进行管理。生产管理负责人和质量管理负责人都有确保完成验证或确认工作的职责。2010-0418对于一个全新的制药企业或车间，或者一个大型的技术改造项目，则有大量的验证工作需在较短时间内完成，那么就需要成立一个临时的验证组织机构。2010-04202010-0421验证文件的管理由于验证文件是重要的GMP文件，所有的验证文件必须按照企业文件的管理规程进行管理。第一百六十二条有要求。2010-0423验证文件包括验证总计划

(VMP)验证方案验证记录验证报告标准操作规程(SOPs)2010-04242010-0426企业的最高领导层和质量管理负责人需要批准验证总计划，质量管理负责人的批准以确保文件的内容必须符合法规和企业的要求，最高领导层即各个职能部门和企业的负责人的批准以确保能够提供足够资源进行验证。而且该文件必须定期更新以反映该企业最新的验证状况。验证总计划（VMP）的目的保证验证方法的一致性和合理性界定工艺、设备，使其处于受控状态是制定验证程序、方案及报告的基础为验证的有效实施提供保证作为相关人员的培训工具2010-0427

验证总计划至少包括以下信息：

验证必须遵循的指导方针与指南；详细说明验证活动中相关部门的职责；概述企业所有的验证活动；项目进度计划。2010-0428验证总计划（VMP）所包含的内容（2）分析方法的验证；计算机系统验证；下次验证的间隔周期、时间；新工艺的周期验证；意外事件（不利因素），例如，动力停止，计算机的损坏和修复，过滤器的完整性检验失败等；关键可接受的标准；确保系统布局方法的文件，例如：培训记录，原数据的保留记录，校验记录，验证方案，验证报告等相关的SOPs列表计划和日程验证的场地

验证总计划2010-0430验证方案应该能够清楚地描述出验证程序。至少应该包括：

—重要的背景信息，验证目的

—负责人员，SOP的描述

—设备（包括验证前后的校验）

—相关产品和工艺的标准，验证类型和频次

—应该清楚地确定需要验证的工艺和/或参数验证方案应在审核并得到批准后实施。

2010-0431验证报告应反映验证方案的要素内容至少包括：简介—概述验证总结的内容和目的。系统描述—对所验证的系统进行简要描述，包括其组成、功能以及在线的仪器仪表等情况。相关的验证文件—将相关的验证计划、验证方案、验证报告列一索引，以便必要时进行追溯调查。人员及职责—说明参加验证的人员及各自的职责，特别是外部资源的使用情况。验证的实施情况—预计要进行哪些试验，实际实施情况如何。验证合格的标准—可能的情况下标准应用数据表示。如系法定标准、药典标准或规范的通用标准(如洁净区的级别)，应注明标准的出处，以便复核。验证实施的结果—各种验证试验的主要结果。偏差及措施—阐述验证实施过程中所发现的偏差情况以及所采取的措施。验证的结论—明确说明被验证的子系统是否通过验证并能否交付使用。

2010-04322010-0433第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：

（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；

（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；

（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；

（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；

（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。34制作、制造工作测试FAT安装确认IQ运行确认OQSAT设计验证DQ性能确认PQ维修、维护报废系统启用工艺、方法学验证技术设计开发系统要求质量风险分析用户需求GXP法规验证计划验证发起变更控制验证生命周期确认确认分四个阶段：一设计确认（DQ）一安装确认（IQ）一运行确认（OQ）一性能确认（PQ）2010-0435确认确认应在生产工艺验证实施前完成。确认的过程应有逻辑性、系统性，应起始于厂房、设备、公用设施和设备的设计阶段。根据设备、公用设施或系统的功能和操作，可能仅要求安装确认(IQ)和运行确认(OQ)，因为设备、公用设施或系统的正确运行足以证明其性能。设备、公用设施和系统随后应按照常规计划进行维护、监控和校准。主要设备以及关键公用设施和系统需要进行IQ、OQ和PQ确认期间，应准备操作、维护和校验的所有SOP。应对操作人员进行培训并保存培训记录。2010-0436设计确认应提供文件证据证明符合设计标准。2010-0437安装确认应提供文件证据证明安装已完成且结果符合要求。在安装确认过程中，应核对采购标准、图纸、手册、备件清单、供应商详情。控制和测量装置应经校验。2010-0438运行确认应提供书面证据证明公用设施、系统或设备以及所有的部件能按运行标准操作。应设计测试以证明在整个正常运行范围内及其运行条件的上下限（包括最差条件）时都能正常运行。应测试运行控制、报警、开关、显示以及其他运行要素。应完整阐述根据统计学方法而进行的测量。2010-0439性能确认应提供文件证据证明公用设施、系统或设备以及所有的部件在常规使用中能持续一致地符合性能标准。应收集覆盖适当时间段的测试结果以证明一

致性。2010-04402010-0441厂房HVAC的确认：应以风险分析为基础，确认HVAC系统。HVAC确认的基本概念有以下内容：1、该系统的确认应在验证总计划中进行描述；总体要求：-空气净化系统（HVAC）在保护产品、人员和环境方面起着重要作用；-对所有的HVAC安装的构件、子系统、或参数应确定关键参数和非关键参数；-典型的HVAC系统应确认的参数至少有：房间温湿度、送风量和回风量、房间压差、换气次数、气流形态、粒子数、自净率、单向流速度、HEPA过滤器穿透试验。2、确定试验的类型及范围，以及需要遵循的试验步骤和方案；2010-04423、确认的4个阶段：DQ(设计确认)、IQ（安装确认）、OQ(运行确认)、PQ（性能确认）PQ：为保证设备或系统能长期按规定的标准和参数能始终如一的运行并有重复性的文件证据。OQ：为保证设备或系统能在期望的整个预定范围内运行的文件证据。4、HVAC系统的安装组件、子系统和控制的关键和非关键参数，应通过风险分析确定；5、可能影响药品质量的任何参数或有直接影响部件的参数，均是关键参数；6、关键参数都应进行确认。应客观现实的区分关键参数和非关键参数，避免验证过程变得复杂。如：生产对湿度敏感的药品时，产品直接暴露的房间的湿度就是关键参数。所以，湿度传感器及湿度监测系统就应进行确认。房间的洁净级别是关键参数，因此，房间的换气次数及高效过滤器应作为关键参数进行确认。而产生气流的风机等就是非关键参数，可以不必进行确认。2010-04437、非关键系统和组件，应按照工程管理规范进行审核，不必进行确认。8、如需对直接影响HVAC系统、其组件和控制进行变更时，应遵循变更控制规程。9、设计阶段应详细说明可接受标准及限度。10、应规定设计条件、正常运行范围、可运行范围、警戒和纠偏限度。11、在系统运行确认期间、所有参数应在设计条件的范围内。但在正常运行时，参数可能超出正常运行范围，但应至少保持在可运行范围以内。（即超出警戒线，在纠偏限以内）12、很窄的湿度范围与很宽泛的温度范围是不能相匹配的，因为温度变化会自动的导致相对湿度有很大变化。2010-044413、根据风险评估，HVAC系统需要确认的参数一般有：温度、相对湿度、所有散流器的送风总量、回风或排风量、房间气压（压差）、房间换气次数、单向流速度、隔离污染系统的风速、高效过滤器的检漏试验、房间微粒水平、房间自净速率、浮游菌及表面微生物水平、除尘操作等。14、应定期进行再确认。15、发生了影响系统性能的变更时，应进行再确认。16、任何一系统的停机都应进行评估，以考虑是否是否因为停机的影响，对相关区域进行再确认。17、参与确认的人员应进行培训。2010-0445水系统的典型验证方案包括下列步骤：

1.确定质量标准及运行参数。2.确定适用于从现有水源生产所需质量水的生产系统及其辅助系统。3.确定设备，控制和监测技术。4.制定安装确认（IQ），包括仪器设备的校验，来证实图纸正确描述了水系统的竣工结构，而且在必要的时候，要有特定的检验来证实安装符合设计要求。5.制定运行确认（OQ），包括测试和检查以证实设备，系统警戒装置以及控制器运行可靠，而且制定了合适的警戒和行动限值。这一阶段的确认可能与下一步的鉴定内容有所重复。2010-0446

6.制定预期的性能确认（PQ）以确定关键过程参数运行范围的适用性。完成共存的或后面的性能鉴定，以证明系统在一定期间的重现性。在这一验证阶段，要证实主要质量和运行参数的警戒和行动限值。7.要增补持续验证方案（也称作连续验证周期），包括水系统变更的机制以及建立和实施有计划的预防性维修保养，包括仪器设备的再校验。此外，持续验证包括重大过程参数的监测方法及改正措施计划。8.制定水系统运行性能和再鉴定的定期审查。9.完成记录及步骤1～8的文件编写。

2010-04472010-0448制药用水系统的验证1、总体要求所有水系统都应按计划进行维护、验证和监控。验证至少有三个阶段：第一阶段调查阶段；第二阶段短期控制阶段；第三阶段长期控制阶段。在随后的第三阶段（通常运行一年）目标是证明系统能长期受控，可减少取样频次，如由每天取样改为每周取样。“水质手册”应规定需进行的验证和再验证要求。

2、水系统的启动和试运行有计划、规定明确、成功的且有良好文件记录的试运行是水系统验证成功的一个基本的先决条件。试运行应包括起步工作、系统设置、控制、调整管路和记录所有的系统性能参数。如果为了使用的目的而试运行、或在验证工作期间参照试运行数据，则试运行工作的质量和相关数据以及文件记录必须同样符合验证计划的要求。2010-04493、制药用水系统、纯化水（PW）、注射用水(WFI)系统都是有直接影响的、质量关键系统，都应进行确认。应遵循设计确认DQ、安装确认IQ、运行确认OQ、性能确认（PQ）的验证惯例。对应该用于制药用水（WPU）系统以证明其性能一致性和可靠性的特定的性能确认方法，应使用三阶段方法达到证明长期运行仍可靠耐用的目标。第一阶段：通过2-4周的测试周期密切监控系统，在此期间，系统应连续运行而无故障或性能偏差，测试上应包括：计10项2010-0450

按制定的计划进行化学和微生物检验；对原水的进水进行取样确认其质量；每天对净化过程中每个步骤后的出水取样；对每个使用点和其他规定的取样点每天取样；逐步拟定出适当的运行范围；逐步拟定出运行、清洁、消毒和维护规定并定稿；证明能制备并输出质量和数量都符合要求的生产用水；使用并优化运行、维护、消毒和故障处理的标准操作规程（SOP）；核实暂定的报警和纠偏标准；逐步拟定出并优化检验不合格的处理规程。

第二阶段：在第一阶段成功完成后，所有优化的SOP开始执行，再通过2-4周的测试周期进一步进行密切监控。取样计划通常与第一阶段相同。在此期间制备的水可用于生产。方法还应：证明在既定范围能持续一致地运行；证明当系统按照SOP运行时能始终制备并传输出质量和数量都符合要求的水。2010-0451

第三阶段：第二阶段成功完成后，该阶段通常要运行一年。在此阶段制备的水可用于生产，此阶段有以下目标和特征：证明长期可靠的性能；保证已对季节变化进行评估；取样位置、取样频次和测试应根据前两个阶段得到证明的既定规程减少到正常的常规模式。工艺验证方法一、前验证指投入使用前必须完成并达到设定要求的验证适用于正常使用前的新设备/新工艺二、同步验证指在工艺常规运行的同时进行的验证（是在已确认的设备上用产品来进行）一般为前三批产品，为连续的三个全批量风险大，比较少用以上两种是通过试验获得的证据三、回顾性验证（基于对积累的数据的分析对于现有的设备/工艺的验证，建立在对丰富的历史数据的统计分析基础上使用常用于非无菌生产工艺）（无菌工艺不推荐使用）2010-04522010-0453

工艺验证通常应在药品上市前完成（前验证）。尽可能优先采用前验证，在例外情况下，如无法进行前验证时，则有必要在日常生产中进行工艺验证（即同步验证）回顾性验证2010-0454可用于回顾验证的数据留样检测数据批生产记录和批包装记录工艺控制图维修保养工作日志人员变更记录工艺能力研究（如：CpK)成品检测数据（包括趋势）产品稳定性数据

2010-0455第一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。

这是药品生产质量管理的基础工作，也是GMP的核心内容，目的为了扭转验证工作与实际生产脱节的现状。第一百四十二条当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果再验证的分类强制性再验证（法规要求的）改变性再验证（发生变更时的“改变”性再验证）定期再验证（每隔一段时间进行的“定期”再验证）。包括进行规律性工艺模拟研究；环境监测、消毒规程、设备清洁和灭菌；设备例行维护和再确认（如：蒸汽灭菌柜、空气净化系统等）；产品过滤器、容器、呼吸器等进行有规律的完整性测试。水系统的验证是持续性的验证2010-0457影响验证状态的变更包括：起始物料的变更（包括物理性质，如密度、粘度，或可能影响工艺或产品的粒径分布等）；起始物料生产商的变更：将生产转移到不同的场所（包括厂房的变更和影响工艺的安装等）；内包装材料的变更（如用塑料等材质替代玻璃）；设备变更（如增加自动检测系统、安装新设备、机器或装置有较大的改动以及故障等）；生产区和配套支持系统的变更（如区域重新布局，或采用新的水处理方法等）；出现不良的质量趋势；基于新知识而出现的新情况，如新技术；改变配套支持系统2010-04582010-0459

涉及相似设备替换的设备变更一般不需要工艺再验证，例如：安装一个新的离心泵以替换旧的离心泵。但必须确保它们在各个方面均满足原有部件的标准和功能，安装后对其操作方面的功能进行确认2010-0460再验证方案再验证方案强调验证目的，接受标准，测试方法及结果评估再验证不是简单重复首次验证的过程，必须考虑自上次验证后设备/工艺/系统的使用情况、维修情况、偏差情况，变更情况等再决定验证方案再验证方案必须考虑现行法规对验证的要求2010-0461工艺再验证是为了证实一个产品的生产工艺在使用一个阶段以后，其“验证状态”没有发生漂移而进行的验证。由于关键设备和工艺对产品的质量和安全性起着决定性的作用，因此，即使是在设备及规程没有变更的情况下也应定期进行再验证。2010-0462以下4种情况需考虑再验证：1、生产工艺改变2、连续性地出现生产批产品不合格，并无法找到发生偏差的根本原因3、连续性地出现中间体、成品或稳定性检验结果呈现不良趋势，并无法找到根本原因4、连续性地出现生产偏差，并无法找到根本原因2010-0463

例：某企业工艺验证周期规定为1年或者生产10批以上。抽查企业生产的产品，A品种自2005年以来共生产20080201、20080202、20100701三个批次（其中20100701批在产），且自2005年以来从未进行过工艺再验证；B品种自2005年以来共生产三个批次（20070901、20070902、20070903），仅2007年做了工艺再验证。2010-0464

其品种A、B多年未进行生产，再次生产之前，设备、系统、物料及管理或操作规程等是否能保证生产工艺的稳定性，是否能保证产品质量，均需要充分的验证数据来支持。

因此，对于企业制定的“1年（常年生产品种）或10批以上（非常年生产品种）”的验证周期是不合理的。2010-0465

企业应综合考虑产品的处方和工艺特性、物料供应商、厂房设备、人员变更等因素制定合理的再验证周期。

产品如果超出验证周期，应经过工艺再验证，完善现有工艺规程后，再进行产品的生产。工艺验证产品的批次应至少进行连续生产的三批产品，而非像企业生产的A产品那样使用三批跳跃式批次（20080201、20080202、20100701）来完成工艺验证工作。再验证的方法2010-0466回顾性验证同步验证同步验证的方法，应结合对历史数据的回顾，采用风险评估的方法（如使用过程失效模式和影响分析、过程流程图、过程关键性分析等工具）来确定再验证的频次和范围。工艺验证的检查要点2010-0467在工艺验证中应对关键工艺参数进行监测并以正式记录形式存放在验证文件中。查三批产品（有代表性）验证的完整记录，看工艺运行是否稳定。抽查工艺规程，看工艺变更时，有无变更的验证依据和记录。验证过程是否有偏差：—偏差是否直接影响验证结果—偏差是否进行过调查,处理—是否根据偏差情况进行变更非最终灭菌的无菌产品的验证是否包含如下内容：—是否进行了无菌模拟分装试验—A级洁净区是否进行了动态监测—验证过程是否无菌操作区内操作人员进行了监测—除菌过滤前对药液是否进行微生物污染水平的监控—除菌过滤器使用前后是否进行了完整性检测工艺验证的检查要点2010-0468最终灭菌的无菌产品的验证是否包含如下内容：—A级环境是否进行了动态监测—是否对灭菌前的产品进行微生物污染水平监控—容器密封性（大容量注射剂产品）是否进行了微生物挑战试验—除菌过滤器使用前后是否进行了完整性检测下列情况是否进行的再验证：—关键物料的物理特性的改变（如：密度、粘度、粒度等）—关键物料供应商的改变—设备更换公用辅助系统的更换（如工艺用水系统的更新）—日常操作偏差超出范围—生产场地的变更—生产工艺的变更—辅料变更—内包装材料的变更—关键设备的变更第一百四十三条清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。明确了对清洁验证的要求，详细规定了清洁验证的要点和技术要求。是条款第八十四条的基础。是防止污染和交叉污染的手段。清洁与其它的关键工艺一样应当加以验证。2010-0470

强调了为确认清洁规程的效力，应进行清洁验证。并且应根据所涉及的物料，合理的确认产品残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。这个限度标准应该是可以达到的，能够被证实的。强调了应使用经验证的、检出灵敏度高的检验方法来检测残留或污染物。每种分析方法或仪器的检测灵敏度应足以检测出设定合格限度水平的残留或污染物。通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验证。某些场合下，还应考虑不直接接触产品的部分。2010-0471

强调应验证设备使用与清洁的间隔时间，以及已清洁设备可保留的时间，并通过验证确定清洁的间隔时间和清洁方法。72要求：建立书面标准操作程序（SOP），其中必须详细规定设备各部件的清洗过程。

建立书面的清洗方法验证通则要求。

清洗方法验证通则应规定执行验证的负责人、批准验证工作的负责人、验证标准（合格标准）、再验证的时间。对各生产系统或各设备部件进行清洗验证之前，应制定专一特定的书面验证计划，其中应规定取样规程、分析方法（包括分析方法的灵敏度）。

按验证计划进行验证工作，记录验证结果。做出最终的验证报告，报告应由有关管理人员批准，并说明该清洗方法是否有效。清洗验证主计划提纲2010-0473••审核••目标••范围••职责••清洗验证方策及关键要求••产品、设备、程序以及清洁剂矩阵表••测试条件的选择--测试产品//部件••分析方法要求••确定验收标准限度••方案以及总结报告要求

••验证维护清洗验证方策/规程2010-0474•制订矩阵表–系列分组法–清洗规程相似性–设备分组及使用-根据产品类别•选择最差情况–需考虑的因素•取样方案以及限度确定方法•设备情况以及清洗规程审查–在线清洗（CIP）设备设计–拆卸清洗（COP）–手动清洗规程清洗验证方策/规程(续）2010-0475•分析方法的制订与验证•清洗验证文件–规程–方案•清洗验证维护–变更控制–新产品–清洗监控–清洗/使用记录–培训程序–设备维护矩阵表制订要求2010-0476•系列分组方法-制订产品清单并根据以下因素分组：–产品类型-溶液与混悬液，油基、醇基与水基–不同生产区生产的产品•清洗规程相似性-制订清洗规程清单并寻找其相似性（洗涤剂/溶剂相同，参数相同）•设备使用-制订产品清单及每种产品所使用的设备的清单2010-0477•将以下几个方面与矩阵表中的信息组合制订出最差情况选择程序:–最低药理或治疗水平评估–毒性等级评估–最难清洗的成分–成分可溶性分析–设备因素•结果可能选择出几个组合作为“最差情况”2010-0478设备润滑剂涂层颜色辅料产品A残留物活性产品B残留物活性产品C残留物活性纯化水清洗溶液中性散装容器混合机（切割机、扩散器）混合制粒机（干燥、团块）流化干燥床粉碎机（湿润、干燥）压片机包衣机设备产品接触矩阵表

设备产品接触矩阵表2010-0479清洁规程的要点系统拆卸的方法或要求清洗消毒的时机使用的清洁剂、浓度、溶液量、水质量清洗的时间、温度和频次；流速，压力（CIP）消毒剂的浓度、消毒方法、消毒剂用量装配的要求或说明是否明确干燥的方式和参数清洗消毒检查的可接受标准，包括目检的要求保持设备及系统清洁完好状态贮存的方法，如倒置、放在层流罩下、在线灭菌、规定存放时间清洁工具的清洁、存放要求2010-0480检查发现企业制定的清洁标准操作程序可操作性不强，导致清洗效果不一致。例如：未对热水温度、喷枪的流速或压力、超声波的频率等主要参数做出规定。规范要求保证操作的可重现性即一致性2010-0481选择毒性最强、最难溶、最粘稠、颜色深、气味强产品进行验证。如果一台设备用于3个不同产品，已做过清洁验证，此时又有1个新产品，是否要做清洁验证？

视情况而定，取决于第4个产品的特性，应考虑是否符合上述条件等；如果不是最差条件，则可以不做。确定验收限度2010-0482•多用途设施（共用设备）

–计算每种污染物的最大残留量，最大允许残留量(MACO)•设定限度时应将残留量与取样方法相联系•最差情况污染成分使用毒性(LD50s)•药效或最大剂量•总体有机碳•测定限度（LOD）化验方法2010-0483•将可接受最大残留量与取样方法相联系–擦拭样•最大允许残留量除以共用产品接触表面面积–淋洗样•最大允许残留量除以淋洗体积•如果淋洗仅接触到总体产品接触表面的一部分，则最大允许残留量应采用相应的比例2010-0484确定验收限度•关注后续批次–考虑共用设备的所有产品–考虑批量大小-小批量为最差情况–考虑剂量大小-大剂量为最差情况–安全因素•确定后续批次中残留物的最大允许残留量2010-0485

如：辅酶Q10片与替普瑞酮有共线生产，且采用相同清洁方法（水+清洁剂），是否合适？另外要考虑不同供应商的原料可能会有不同的物理性质和杂质情况。因此在设计清洗程序时，要考虑到这些差异。2010-0486辅酶Q10与替普瑞酮性状不同；辅酶Q10在水中不溶。2010-0487

例：清洁验证方案：

1、目的：是要证明对设备的清洁能持续一致地去除残留的产品、洗涤剂和微生物至可接受水平，以防止可能的污染和交叉污染。

2、执行和批准验证的责任人

3、所用设备的描述，包括设备、生产商、型号、系列号或其他唯一性代码的目录；

4、生产结束后与开始清洁规程前间隔的时间（间隔时间可以是挑战性试验的一部分）；

5、设备可以在清洁前一直处于不干净状态的最长时间，以及清洁后与使用前存放的预定时间；

6、微生物污染水平（生物负载量）；

2010-0488

7、每种产品、每个生产系统或每台设备的清洁规程（在已有SOP中有文件规定，包括任何自动清洗过程的定义）；

8、所有用于常规健康的设备：如PH计、电导率仪等；

9、每个清洗过程连续操作的次数；

10、采取的取样规程（直接取样、中间控制、取样位置）及理由；

11、回收率研究数据（应设定取样方法的回收率）；

12、分析方法（专属性和灵敏度）包括检测限和定量限；

13、可接受标准（有设定具体限度的理由），包括误差限度和取样效率的限度；2010-0489

14、清洁剂的选择应有文件规定并经过质量部门批准，且根据以下列举的方面经过科学评估：需清除物质的溶解度、设备结构及需要清洁的表面材质、清洁剂的安全性、产品特性、清洁剂和淋洗溶剂的最低温度和最少数量、生产企业的推荐；

15、再验证要求。只有相似设备或不同大小（如300L、500L容器）的相同设备才能按设备归类，另一个可供选择的方法是分别验证最小和最大设备。同类产品的清洁验证：常出现在产品含有类似性质（如溶解性）的物质或含有不同浓度的相同物质时。可接受的策略是首先生产浓度较稀的产品（不必是最低剂量），然后生产浓度最高产品。有时，“同类”产品会因原辅料不同而有细微的差异。2010-0490在对一清洗程序进行评估时，要考虑：-在何时开始对设备或系统进行清洗？

-表面清洗(VisuallyClean)指的是什么？

-是否需要对设备进行手工擦洗？

-用溶剂洗了之后，还要进行手工擦洗，其目的在于什么？

-人工清洗程序在批与批之间和产品与产品之间是如何变化的？

-最适合的溶剂或清洁剂是什么？

-对于同一设备，生产了不同的产品是否需要不同的清洗程序？

-清洗过程需进行几次才可以确保设备的每个零件都得到了充分的清洗？清洗SOP的制定制定SOP是清洁验证的先决条件参照设备的说明书制定详细的规程，规定每一台设备的清洁程序，保证每个操作人员都能以可重现的、有效的方式对其清洗，并获得相同的清洁效果。（可重现的方式是很重要的）为了证明方法是经过验证的，成功的，至少要对清洁程序进行三次连续的应用。2010-04912010-0492对于验证过的清洗过程，应检查程序的细节、特殊性及必备文件的数量。执行不同清洗步骤或程序所必需的文件数量，取决清洗过程的复杂性、操作者的能力和培训程度。2010-0493制定清洁验证方案前，要着手实验工作，包括(a)验证的目的； (b)操作的责任和验证研究的批准；(c)所使用设备的描述，包括设备的清单，构造，样式，系列号或其它代码；(d)生产结束，清洁和清洁程序开始的间距（间距可以说是验证研究的一部分）–设备在清洁前可保持的最脏的时间和清洁后使用前的时间也是要考虑的；(e)微生物限度（生物负载）；(f)用于每个产品，每个生产系统或每个设备部件的清洁程序(有现有的SOP文件，包括自动化工艺的定义)2010-0494（g）使用所有的常规监督，例如，电导率测定仪，pH计，总有机碳分析仪；(h)完成连续操作的清洁周期数；(i)使用的取样程序(如直接取样，冲洗取样，和基本原理；(j)回收研究的数据(要建立有效的回收取样的技术)；(k)包括检测限和定量限的分析方法(专门的和灵敏的)；(l)包括误差和取样效果界限的可接受的标准(设置特殊限度的基本原理)；(m)清洁剂的选择应当有文件支持，并由质量部门批准通过，有科学的依据，例如:被去除材料的溶解性设备的设计和构造，要清洁处的表面材料清洁剂的安全性是否容易去除和检查产品性质通过经验获得的知识清洁剂和冲洗溶液的最低温度和使用量(n)再验证的要求。分析方法应确定用来测定残留或污染的分析方法的专属性和灵敏性。分析技术的进展，使得生产和清洁过程的残留物能在很低的水平检测出来。但如果污染或残留物的水平不能检出，这并不意味着清洁后没有残留污染。只说明样品中污染水平比分析方式的灵敏度或检测限低。2010-0495

常用仪器方法：

色谱分析：HPLC对于残留物或污染物水平的检测，每个分析方法的检测限度都应该是灵敏的。GC（气相），高效薄层色谱（HPTLC）是非常灵敏和有效的。TLC（薄层）就不够灵敏的。pH:：对氢离子非常敏感。用于清洁程序中的酸和碱的追踪。电导率：对所有离子敏感。（当TOC，pH和电导率联合使用时，在清洁验证分析方法中被证明是非常有效的。）UV（紫外）光谱：有适度的特异性，不需要定量检测。2010-04962010-0497检验方法应经过验证。检验方法对被检测物质应有足够的专属性和灵敏度。方法验证还包括检测限度，准确度，精密度，线性范围，回收率试验，重现性。2010-0498

取

样通常有两种取样方法:1、设备表面直接取样；验证方案中应该对擦拭位置进行确定。要确保取样工具符合要求并容易使用。取样点选择：选择最难清洁部位最有代表性的部位2、另一种方法用冲洗溶液法。两种方法结合使用效果好。

2010-0499取样方法需经过验证，通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性。通常取样回收率和检验方法回收率结合进行。例如，一般要求总回收率不低于70％2010-04100

清洁中使用清洁剂问题：在清洁剂的使用中最常见问题是它的成分。许多清洁剂的供应商不会提供具体成分，这使用户难以判断残留物。

对于产品残留，企业评价清洗程序去除残留的效果是能做到的。

但是，清洁剂的残留不同于产品残留，不是生产过程的一个部分，仅在清洗过程中添加到清洁设备中。所以我们希望清洁后没有清洁剂存在（或者使用很严格的分析方法检测残留很低）。

清洁剂应该容易被去除。否则，就要选择另外一种不同的清洁剂。

要考虑使用的清洁剂与产品产生的副产物。

不得使用Ⅰ类、Ⅱ类有机溶剂作为清洁剂。使用Ⅲ类有机溶剂时，在下批生产中允许的溶剂残留浓度不应超过初始溶剂浓度的0.5%。

清洁剂的残留怎样做？

2010-041012010-04102假设使用Na2CO3溶液清洗，我们可以参照纯化水测电导率来控制,如果参照物质是水溶性的,可以用TOC控制,即可以用TOC加电导率来做就可以了（标准浓度（10ppm）的Na2CO3溶液，看电导率是多少，假设是11us/cm，那咱们就把限度定为小于11us/cm）；2010-04103建立残留限度的标准

1、

残留物浓度限度10×10－6

2、

最低日治疗剂量的1/10003、微生物污染控制标准

2010-04104在清洗验证中，根据溶解度试验，选择最难清洗的品种进行验证，考虑交叉的品种中各品种的毒性，考虑交叉的品种中各品种的溶解度，在清洗剂中溶解度越小，残留的概率越大；1.看工艺,考虑残留量最大的,建立限度2.看物质,考虑活性/毒性最大的,建立限度3.考虑溶解性,4.考虑清洗方法,5.考虑取样方法,6.考虑检测方法,2010-041051、企业有羟喜树碱（羟基喜树碱）注射液与普通化学药品共线生产，其清洁验证残留标准如何确定？2、注射用羟基喜树碱与注射用顺铂、注射用长春新碱共线生产，清洁验证残留标准如何确定？检查时发现清洁验证的残留量标准也是按照10ppm制定。2010-04106

共线生产，应按照可能引起交叉污染的风险高低排列，复方激素、抗肿瘤类产品，由于处方中活性成分含量较低，对与普通产品共线生产引起的交叉污染几率相对较低；对于非复方激素、抗肿瘤类产品，由于处方中活性成分含量较高，因此与普通产品共线生产引起的交叉污染几率要高于前者；口服的激素、抗肿瘤类产品与普通产品共线生产引起的交叉污染对患者造成的伤害要高于外用制剂产品；

激素类、抗肿瘤类原料药与普通原料药共线生产，由于原料药均为活性物质，可能引起的交叉污染风险最高。2010-04107

综合考虑抗肿瘤药、激素类药在所有涉及到的共用设备上的残留物总和是否符合残留限度的要求、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等方面内容，并评估其残留物对普通品种的影响，尤其是安全性方面的影响；对于激素类、抗肿瘤类原料药与普通原料药共线生产还应关注：清洁验证中对于清洗后残留物质残留程度进行考察时，对于指标性物质的选取还应考虑共用设备中是否残留有该产品生产过程中的副反应物质和降解物质，企业应采取适宜的检验方法来寻找这些物质，并确定能有效清除，以降低生产过程中的风险，确保后续生产产品的安全性。

2010-04108

只有在综合考察了以上方面内容，并经验证数据证实采取的措施能够将产品共线生产带来的污染风险控制在可接受范围内，才可以采用阶段性生产模式共线生产。2010-04109对某些高致敏成分(例如，青霉素，头孢菌素)和高活性化学药品、细胞毒素的清洁残留不应该被现有使用的分析方法发现。事实上这就意味着对于此类产品要有专门的生产设施。2010-04110

对活性成分的化学稳定性应加以考虑，如果活性成分的化学性质不稳定，或在清洁后的储存条件下不稳定，生成了其他物质，就可能使为检测微量活性物质而建立的检验方法无法真实地反映实际的情况。另外，有些药物的活性成分经转化后成为药品中的杂质，如该杂质对人体有更大的毒性则必须限制其在成品中的含量。所以，制定残留物的限度必须考虑这类杂质对下批产品带来的不利影响。2010-04111如：阿司匹林片，其活性成分乙酰水杨酸很容易水解为游离水杨酸，《中国药典》规定游离水杨酸相对于乙酰水杨酸的含量应低于0.3%。假设：阿司匹林片专线生产，规格0.1g/片，0.3g/片、0.5g/片。最低日治疗剂量MTDD：900mg;最大日剂量Dd：15片；最小批量B：100Kg;设备内表面积SA：50000cm2；最大片重Uw：0.5g;最小片重0.1g；最小批量片数1000000片；总表面积50000cm2；成品中游离水杨酸限度0.3%；多批产品平均游离水杨酸含量0.2%；则MTDD计算的乙酰水杨酸的表面残留物限度为：Ld=MTDD/1000×1000B/Uw×1/Dd×1/SA×1000(μg/cm2)＝900/1000×1000×100/0.5×1/15×1/50000×1000＝240μg/cm22010-04112

如从限制每片游离水杨酸角度考虑，应以最小片重产品中允许的游离水杨酸为基础，乘以最小批量的片数，即为批产品中允许的游离水杨酸总量，再除以设备总面积即为单位面积游离水杨酸的限度。允许由残留乙酰水杨酸水解产生的游离水杨酸的量为：（0.3-0.2%）×0.1×1000000×1000＝100000μg

2010-04113

假设所有残留的乙酰水杨酸全部水解为游离水杨酸，则允许由上批产品残留的乙酰水杨酸总量为100000μg，乙酰水杨酸的表面残留限度为100000/50000=2(μg/cm2)该限度大大低于根据MTDD计算的限度。所以，如果制定限度标准仅以MTDD为依据，就会在生产中遇到很大的质量风险。

2010-041141列出该车间(设备)所生产各品种的有关参数：．产品参数

产品a产品b产品c产品d产品e产品f水中溶解度s0.0010.30.0008120.00051.3最低日治疗剂量A50157531020批量B300050002000900036007000最高日服用量C100201505154O2010-041152列出各产品在生产过程中与其他产品共用设备及与设备接触面积。当生产产品a时与其他产品共用设备及接触面积：设备

与物料接触面积

产品b产品c产品d产品e产品f设备12000xx设备21000cm2xxx设备33000xxxx设备41500xxx设备52000xx(表中“X”表示共用设备)依上表再分别理出当生产产品b、c、d、e、f时，与其他产品共用设备及累计接触面积D。确定残留量限度标准的具体步骤.doc可能使用到的“限度”2010-04116–在后续产品中的浓度(μg/mL)–生产管道中的绝对量(mg)[MAC-最大允许残留量]–单位面积上的含量(μg/cm2)–分析试样中的含量(μgorμg/mL)–淋洗液中的浓度(μg/mL）限度取决于...2010-04117•第一活性–活性物最小日剂量–计算如下：活性/单位X单位/剂量X最小日剂量•第二产品–产品最大日剂量–计算如下单位重量X单位/剂量X最大日剂量绝对量限度：•生产管道中的绝对量（MAC）•用浓度限度乘以后续产品批量绝对量限度2010-04118–A中的活性物在产品B中的浓度限度为2.0μg/g–B的批量为200千克–A中的活性物质绝对量在该批次的B产品中允许的绝对量为：2.0μg/gX200kg=400,000μg–在共用的管道表面允许的含量等同于该含量单位表面积限度2010-04119•用绝对量限度除以共用表面面积•举例:–绝对量=400,000μg–共用表面面积为200,000cm2–单位表面积限度为400,000μg/200,000cm2=2.0μg/cm2•假设均匀分布（最差状况）“淋洗”液限度2010-04120•“淋洗”液限度的含义？–如何将污染物与后续产品相联系？–淋洗液中含量为5ppm是否等同于下一批产品中含量为5ppm?•关键是要确定淋洗液体积以及取样面积淋洗液取样2010-04121•单位表面积限度=2.5μg/cm2•取样面积=200,000cm2•试样体积=100liters•每个分析样品限度为：2.5μg/cm2X200,000cm2

／100,000mL=5.0μg/ml等同于:最大允许残留量／淋洗液量2010-04122限度和接受标准

（1）目测检测：洁净、干燥、无嗅在每个清洗验证的方案中都必须包括该接受限度；在每次清洗完成后都必须进行检查并对检查结果进行记录；应该作为清洗验证接受限度的第一个接受标准；注意:在进行无嗅检查时考虑到产品的安全问题。2010-04123（2）化学残留可接受限度

①浓度限度：十万分之一（10ppm）在下一产品中的残留物数量级别应不超过十万分之一（10ppm），最高允许十万分之一残留源于食品法规，食品法规允许某一有害物质作为食物链存在于动物和家禽中存在的水平。实验室通常配备的仪器如HPLC，紫外—可见分光光度计、薄层色谱等的灵敏度一般都能达到10×10－6

以上，因此该限度标准不难被检验。设下批产品的生产批量为B(kg)，因残留物浓度最高为10×10－6，即10mg／kg，则残留物总量最大为B×10×10－6＝10B(mg)；单位面积残留物的限度为残留物总量除以测量的与产品接触的内表面积，设设备总内表面积为SA(cm2)，则表面残留物限度L为10B／SA(mg／cm2)。2010-04124②千分之一残留限度的计算MTDa=清洗前产品最小每日给药剂量中的活性成分含量；Nb=清洗后产品的批量；MDDb=清洗后产品的最大日给药剂量的活性成分含量；Sb=清洗后产品活性成分含量的百分比(%w/w)。数据1/1000源于三个因素。首先，一般认为药物的十分之一处方剂量是无效的；其次是安全因子；再次是耐受因子。淋洗法的限度按照10ppm，不能用淋洗的改用擦拭法公式定为1/1000的。2010-04125L1人体最大可允许的残留量方法1：L1=NOEL活性物质对人体无显著影响水平值方法2：日治疗剂量（TD）乘以安全因子（SF）

L1=TD*SF

外用产品：SF=1/10—1/100

口服产品：SF=1/100—1/1000

新的化学物质/无菌产品：SF=1/1000—1/100002010-04126L2最大可允许进入后续产品的残留物总量

L2=L1*（LDR）

=BSLDR=BS（产品组中批量）/HDD（最大日服用剂量）的最小值2010-04127L3取样棉签中所允许的最大残留量

SS取样面积，一般区100cm2SES产品组中所有产品共享的最长设备链的内表面积

SR取样效率验证结果应>60%,在计算时可接受限度取样效率采用50%

L3=L2*（SS/SES）*SR2010-04128棉签取样可接受限度L3

（L1*（LDR））*SS*SR=SES2010-04129(3)微生物残留可接受标准清洗的微生物验证应该和清洗的化学验证同步进行。棉签擦拭法：洗出液取样或压痕法采样；淋洗液法：取定量的淋洗液过滤后，取滤膜培养。清洁验证的维护2010-04130在清洗验证完成之后，清洗规程需要遵循变更控制的流程及进行日常的监控。关于产品、设备及规程的任何变更必须遵循变更控制流程对变更对验证状态的影响进行评估。通过变更控制维持验证状态：日常监控(如目视可见残留物,微生物监测)评估清洗验证是否持续地符合企业及法规的标准（某些更新的要求）对清洗验证进行年度确认（连续3批）下列情况需考虑再验证：

清洁程序本身发生改变新的产品；新的生产设备或生产设备发生改变新的生产工艺或生产工艺发生改变日常环境监测重复性地超标或呈现不良趋势；年度的清洁程序确认批（连续3批）无法达到接受标准2010-04131清洁验证的检查要点如果多个产品使用某些共同设备，且用同“程序进行清洁”，是否每个产品均做？如不是，是否选择有代表性的产品做清洁验证，其选择的依据是什么。清洁验证的合格标准是否根据溶解性、清洗难度，以及由活性、毒性和稳定性计算出的残留量作为合格标准。清洁验证的合格标准是否包括“目检合格”。清洁验证的效果是否包含清洁状态可以保持的最长时间。新生产线的清洁验证如果在试生产（产品验证）阶段进行，应检查：

—选择的清洁参照物及理由；—取样点位置；—清洁达到的标准；—取样的方法；清洁验证规程是否按规定的清洁方法（使用什么水或清洁剂、温度、压力、时间、经清洁后设备可贮存的最长时间），同品种批之间的清洁、品种变更时的清洁是否有明确规定和记录。清洁验证采用的检验方法如不是药典规定的法定方法，应进行方法验证。周期性的再评价。2010-041322010-04133HPLC出现未知峰时是否进行调查采用HPLC分析时，如有未知峰时，需进行调查必要时应进行鉴别调查时需考虑的因素安全性取样位置的特殊性取样方法的特殊性分析方法的特殊性使用相同设备生产的其他产品情况出现的次数及位置2010-04134取样的要求取样要求的相关文件复核取样人员资质取样器具冲洗溶剂、取样方法取样量样品容器取样过程防护样品标示根据设备特性考虑取样点的选择取样日志2010-04135取样过程目检在TOC检测前进行目检TOC取样执行最后一步，取TOC，确定水溶性有机物质及清洗剂的残留水平。同时取空白水样总有机碳限度≤10ppm微生物取样避免可能的风险控制2010-04136

确定最难清洗的部位就是对设备各个清洗部位进行风险评估，一般凡是死角、机器设备的边角，容易吸附残留物的部位或压力、流速迅速变化的部位例如制粒机的制粒刀、出料口、排气装置以及带密封圈的轴承连接处等，均应视为最难清洗的部位。2010-04137设备的放置时间和连续使用时间设备使用后到开始清洁的最长放置时间DHT设备清洗后到开始使用的最长放置时间CHT以上需要考察项目：微生物指标产品外观降解产物2010-04138清洗验证最核心的问题是：

1、为什么要做清洗操作？

2、怎么清洗？清洗的方法是什么?3、清洗到什么程度？怎么判断已经清洗干净？