结直肠癌的药物治疗课件

结直肠癌的药物治疗概述大肠癌包括结肠癌和直肠癌，是常见的恶性肿瘤分布：直肠癌＞乙状结肠癌＞盲肠癌＞升结肠癌＞横结肠癌＞降结肠癌发病排位：肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌死亡排位：肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌每年近10万患者死于结直肠癌，且死亡人数正逐年增加降病因学饮食因素高脂肪低纤维过度摄取牛羊肉动物脂肪慢性炎症因素慢性溃疡性结肠炎高4-20倍出血性溃疡性结直肠，病程>10年，50%大肠腺瘤基因变化相近遗传因素家族性结肠多发性腺瘤病40岁后100%发生癌变其它因素胆囊切除后的患者，大肠癌特别是右边半结肠癌发生率明显增加；行输尿管乙状结肠吻合术的患者，大肠癌发生率比一般人群高100-500倍，多发生于术后20年左右（现在已经提前）肿瘤多发生在吻合口附近。临床表现凡有大便规律改变便血腹痛腹部肿块急慢性肠梗阻肠穿孔消瘦，乏力…诊断肛门触诊（直肠癌）大便隐血试验

CEA、CA199检查全大肠纤维肠镜、直肠腔超声内镜腹部、胸部、盆腔CT检查(X片+BU）MRIPET（可切除转移或VIP）临床分期（TNM）Tis,N0,M0T1,N0,M0T2,N0,M0T3,N0,M0T4,N0,M0AnyT,N1,M0T1/2N1AnyT,N2,M0T3/4N1AnyT,AnyN,M1AnyTN2Stage0StageIAIB

StageIIAIIBStageIIIAIIIBStageIV↓新分期术后辅助化疗指征0期：术后定期观察，无需辅助化疗。I期：一般不需辅助化疗，但有血管/淋巴管侵犯者应行辅助化疗Ⅱ期应当确认有无以下高危因素：（1）组织学分化差,T4（2）血管淋巴结浸润（3）术前肠穿孔（4）检出淋巴结不足14枚如无高危因素建议随访，或单用氟尿嘧啶类III期：术后常规辅助化疗IV期：全身化疗氟尿嘧啶及其衍生物:

5-Fu：在体内需经过酶转化为5-氟脱氧尿嘧啶核苷酸，抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制DNA的合成而发挥抗肿瘤作用。替加氟氟尿嘧啶的衍生物，在体内经肝脏活化逐渐转变为FU而起抗肿瘤作用，能干扰和阻断DNA、RNA及蛋白质合成，主要作用于S期，是抗嘧啶类的细胞周期特异性药物，其作用机理、疗效及抗瘤谱与氟尿嘧啶相似，但作用持久，吸收良好，毒性较低。化疗指数是FU的2倍，毒性仅为氟尿嘧啶的1/4。用法用量：15-20mg/kg溶于5%GS或0.9%NS500ml微量泵入44hS-1（TS-1，替吉奥）S-1胶囊FT-207CDHPOXO2020mg5.8mg19.6mg2525mg7.25mg24.5mgFT-207：CDHP：OXO=1：0.4：1（分子量比）FT-207：替加氟，在细胞内转变成5-Fu，抗肿瘤作用CDHP：吉美嘧啶，抑制DPD酶的能力是U的200倍。OXO：奥替拉西，乳清酸钾,阻止5-Fu在胃肠道组织的磷酸化，减少呕吐、腹泻等胃肠道不良反应。S-1作用机制FT-2075-FuP-450(肝内）FdUMP(氟尿嘧啶脱氧核苷酸）↑×肝内FBAL↓（F-β-alanine，丙氨酸）DPDCDHP胃肠毒性↓×OXO奥替拉西吉美嘧啶二氢嘧啶脱氢酶S-1用法体表面积＜1.25m2，40mg/次。体表面积1.25～1.50m2，50mg/次。体表面积＞1.50m2，60mg/次。最大剂量：75mg/次，常用80～150mg/d,Bid不良反应（多为轻中度）（1）骨髓抑制白细胞、血小板和中性粒细胞减少（2）消化道反应食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、色素沉淀、黏膜炎、皮疹奥沙利铂(Oxaliplatin)奥沙利铂是铂的第三代衍生物，以DNA为作用部位，铂原子与DNA链形成链内和链间交联，阻断DNA的复制和转录。可以与5-FU协同作用，其机制与奥沙利铂下调胸腺嘧啶合成酶的活性有关。不良反应（1）胃肠道反应恶心、呕吐、腹泻（2）剂量累积性的外周神经毒性，与寒冷相关。主要表现为一过性的手脚口唇麻木、咽喉感觉异常或障碍，常遇冷刺激引起或加重，具有剂量蓄积性和可逆性的特点。当剂量超过800mg/m2（约8-10周期）时出现功能障碍的机率大大增加。（3）骨髓抑制轻微（更容易与其它抗肿瘤药物合用）（4）其它皮疹、发热和便秘不良反应（1）胆碱能综合征：用药当天，早发性腹泻、痉挛性腹痛、多汗、瞳孔缩小、流泪等。可用6542缓解症状。（2）迟发性腹泻：剂量限制性毒性，用药24h后出现。多为III-IV度。中位发生时间在第5天，平均持续4天。解救：咯哌丁胺，首剂口服4mg，以后每2h口服2mg，直至末次水样便后继续用药12h。（不预防用药）（3）骨髓抑制中性粒细胞减少（III-IV度）贫血（4）胃肠道反应恶心、呕吐、黏膜炎（5）胃骼肌系统全身虚弱和乏力

晚期结直肠癌化疗方案亚叶酸钙/5-氟尿嘧啶（CF/5-FU，q3w）

CF60-200mg/m2iv.gtt2hd1-55-FU300-500mg/m2iv.gtt4-6hd1-5

CF可促使5-FU活性代谢产物与TS（胸苷酸合成酶）共价形成三元复合物，加强5-FU的抗肿瘤活性（１）有效率大约20%左右（２）MST从最佳支持治疗的的6个月延长到11个月（３）5-Fu的连续静滴用药方法，除了手足综合征的发生率增加外，血液系统和消化道副作用明显减轻。。FOLFOX4方案（Q2W，共12周期）

奥沙利铂85mg/m2iv.gtt2hd1亚叶酸钙200mg/m2iv.gtt2hd1-25-氟尿嘧啶400mg/m2快速iv.gttd1-2

5-氟尿嘧啶600mg/m2持续静注22hd1-2(1)晚期结直肠癌的一线化疗方案(2)不良反应主要是外周神经毒性、消化道反应。(3)与5-Fu/CF相比有更高的有效率更长的无疾病进展时间XELOX方案（Q3W，6周期）奥沙利铂130mg/m2iv.gtt3hd1卡培他滨1000mg/m2pobidd1-14注意：（1）主要不良反应是周围神经毒性、手足综合征和皮肤色素沉着。（2）XELOX的安全性易于控制，患者接受化疗的依从性相对较好术后辅助化疗

（1）5-Fu/CFLV500mg/m2静脉滴注2小时,每周1次×65-Fu500mg/m2在LV滴注开始1小时后静脉滴注,每周1次×6每8周重复,共4个周期

（2）5-Fu370-400mg/m2+LV400mg/m2,每日1次×5,每28天重复,共6个周期（3）卡培他滨卡培他滨1250mg/m2每日2次口服,第1-14天,每3周重复,共8周期（4）FOLFOX4（普遍）奥沙利铂85mg/m2静脉滴注2小时,第1天LV200mg/m2静脉滴注2小时,第1天和第2天5-Fu400mg/m2静脉推注,然后600mg/m2持续静脉输注22小时,第1天和第2天每2周重复共12周期（5）mFOLFOX6奥沙利铂85mg/m2静脉滴注2小时,第1天LV400mg/m2静脉滴注2小时,第1天5-Fu400mg/m2静脉推注,第1天,然后1200mg/m2/d×2持续静脉输注(总量2400mg/m2,输注46-48小时)，每2周重复（一）西妥昔单抗（C-225）

是一种针对表皮生长因子受体（EGFR）的单抗，可以阻断EGFR胞膜外配基诱导的磷酸化。抑制酪氨酸激酶活化，阻断与肿瘤细胞增殖有关的信号转导通路，抑制细胞增殖，抗血管生成和转移，促进细胞凋亡。用法用量：400mg/m2iv.gtt第一周随后250mg/m2iv.gtt每周一次对EGFR阳性、CPT-11耐药的晚期CRC，C225单药有效率11%；联合FOLFOX4一线治疗转移性CRC，有效率72%。（二）贝伐单抗

Bevacizumab

贝伐单抗（Bevacizumab、Avastin）是第一个用于人类肿瘤的具有抗血管内皮生长因子（VEGF）作用的单抗，它可以结合VEGF胞膜外配体，阻断VEGF的活化而产生抗肿瘤作用。用法用法：5-10mg/kgQ2W单药治疗晚期大肠癌，有效率仅12%，联合伊立替康方案可达45%，提高中位生存期约4.7月化疗联合靶向治疗进一步增加疗效，延长患者的生存期，改善患者的生活质量。THANKYOU药物给药途径缩写剂量（mg/m2)给药时间周期奥沙利铂L-OHP85静脉滴注2hd114d亚叶酸钙CF200静脉滴注2hd1,d2氟尿嘧啶5-FU400600静脉推注持续静脉滴注22hd1,d2表1患者的化疗药物原发肿瘤（T）Tis原位癌，局限于上皮内或侵犯黏膜固有层T1肿瘤侵犯黏膜T2

肿瘤侵犯固有肌层T3肿瘤穿透固有肌层到达浆膜下层，或侵犯无腹膜覆盖的结直肠旁组织T4a肿瘤穿透腹膜脏层T4b肿瘤直接侵犯或粘连于其他器官或结构区域淋巴结（N）N1有1-3枚区域淋巴结转移N1a有1枚区域淋