携带者的遗传效应和遗传咨询建议

携带者的遗传效应和遗传咨询建议ISCN细则学习（一）北京世纪坛医院检验科

细胞分子遗传专业组肖文珺携带者-----具有染色体结构异常但表型正常的个体。临床特征：婚后引起流产、死产、新生儿死亡或生育畸形或智力低下儿等妊娠、生育疾患。发生率：欧美：0.25%我国：0.47%RAB1234567(一）相互易位（reciprocaltranslocation,t）RAB12345677B平衡易位携带者。（同源，异源）人群中平衡易位携带者比例可达2‰46,XX,t(2;5)(q21;q31)46,XX,t(2;5)(2pter→2q21::5q31→5qter;5pter→5q31::2q21→2qter)相互易位2q215q31相互易位某患者，女，27岁，平素体健，现孕22+周，外周血染色体核型分析显示为46,XX,t(3;7)(q27;p15)相互易位某患者，女，27岁，平素体健，现孕22+周，外周血染色体核型分析显示为46,XX,t(3;7)(q27;p15)间期：分裂期前期I前期II中期I中期II后期I后期II末期I末期II进行染色体的复制同源染色体联会四分体排列在赤道板上同源染色体分开，非同源染色体自由组合细胞质一分为二，染色体数目减半减数第一次分裂减数第二次分裂着丝点排列着丝点分开同有丝分裂精原细胞初级精母细胞(减I)次级精母细胞(减II)

精子细胞精子联会体细胞有丝分裂组织分化变形复制精原细胞复制减数第一次分裂:间期前期中期后期初级精母细胞前期I：同源染色体联会配对，形成四分体前期此时，非姐妹染色单体间发生交叉互换现象。（四射体照片）（非同源）相互易位染色体在减数分裂时将形成四射体。易位四射体ABCD四射体形成的18种类型配子，受精后只有一种为正常人（AB,CD)；一种为易位携带者(AD,BC)。其他均含有不平衡染色体。四射体在减数分裂I中按照进入子细胞中的染色体数不同可分为2∶2分离、3∶1分离和4∶0分离，其中2∶2分离相对常见，可以进一步分为对位分离(alternatesegregation)、邻位－1分离(adjacent－1segregation)和邻位－2分离(adjacent－2segregation)。(1)2∶2分离对位分离是指四射体分离后互为对位的两条染色体进入同一子细胞，此时将产生两种配子:［ADBC］和［ABCD］。邻位－1分离是指分离后异源染色体(根据着丝粒判断)进入同一子细胞，此时将产生两种配子:［ABCB］和［ADCD］。邻位－2分离是指分离后同源染色体进入同一子细胞，此时若不考虑交换，将产生两种配子:［ABAD］和［CDCB］2∶2分离(不含姐妹染色体互换）共可产生6种不同类型配子以t(2;5)(q21;q31)为例2/5染色体互易位携带者与正常人婚配其后代可能出现的染色体核型类型分离后配子类型与正常人配子受精后产生合子的染色体核型类型

对位ABCD46，XX（XY）

ADCB46，XX（XY），－2,－5,＋der(2),＋der(5)，t(2；5)(q21；q31)邻位1ABCB46，XX（XY），－5，＋der(5)，t(2；5)(q21；q31)ADCD46，XX（XY），－2，＋der(2)，t(2；5)(q21；q31)邻位2ABAD46，XX（XY），－5，＋der(2)，t(2；5)(q21；q31)CBCD46，XX（XY），－2，＋der(5)，t(2；5)(q21；q31)

ABAB46，XX（XY），＋2，－5

CDCD

46，XX（XY），－2，＋5

CBCB

46，XX（XY），－2，－5＋2der(5)，t(2；5)(q21；q31)

ADAD

46，XX（XY），－2，－5＋2der(2)，t(2；5)(q21；q31)3：1ABCBCD47，XX（XY），＋der(5)，t(2；5)(q21；q31)AD45，XX（XY），－2,－5，＋der(2)，t(2；5)(q21；q31)CBCDAD47，XX（XY），－2,＋der(2)，＋der(5)，t(2；5)(q21；q31)AB45，XX（XY），－5CDADAB47，XX（XY），＋der(2)，t(2；5)(q21；q31)CB45，XX（XY），－2,－5，＋der(5)，t(2；5)(q21；q31)ADABCB47，XX（XY），－5，＋der(2)，t(2；5)(q21；q31)CD45，XX（XY），－2(2)3∶1分离如不考虑交换，四射体的4条染色体按照3∶1分离，共有4种可能的方式，将产生8种不同的配子:［ABCDCB］、［AD］、［ADCDCB］、［AB］、［ABADCD］、［CB］、［ABADCB］、［CD］。这8种配子加上2∶2分离产生的10种配子，就是人们所熟知的、国内各种教科书［3］及《人类细胞遗传学国际命名体制》(ISCN2009)［4］中所列的18种配子。但这18种配子并没有覆盖所有的配子类型，因为没有考虑到同源染色体发生交换后再发生3∶1分离的情况。3∶1分离方式总共可产生的配子类型为16种(3)4∶0分离4∶0分离相对比较罕见，如同在2∶2和3∶1分离中一样，考虑到不发生交换和发生交换的各种情形，4∶0分离可产生9种含4条染色体的配子，1种不含染色体的配子，共计10种据前可知，两条染色体平衡易位的携带者在减数分裂中，理论上通过上述2∶2、3∶1和4∶0三种分离方式共可产生36种不同的配子类型，而非广为流传的18种。在这36种配子中，有20种配子的产生需要在着丝粒与易位位点间发生交换，结合图1a、b可知只有在上述片段内发生交换才会改变姐妹染色单体组成，在其他部位发生的交换不能改变姐妹染色单体组成，也就不会有新的配子产生。此外，在对染色体平衡易位携带者的遗传咨询中，常常根据之前的错误认识(18种配子)简单地告知其产生正常配子或的平衡易位配子的几率为1/18，有8/9的可能性产生部分单体或部分三体，这也是一种错误认识，因为各种配子产生的几率不是均等的。事实上，研究显示染色体平衡易位携带者主要发生2∶2分离，发生3∶1和4∶0的几率均比较小，而且最主要的分离方式为对位分离，由此产生的正常精子和易位型精子的比例占1/2左右，远远高于一般所认为的1/9。Orlando等指出四射体的空间构象可能决定其分离方式，四射体严重不对称，如易位染色体中有一条端着丝粒染色体，且断裂位点位于着丝粒附近、或易位的两条染色体的长度极度不对称时可能会导致3∶1分离的比例上升;此外，女性携带者中不平衡配子的比例比男性携带者更高综上所述，两条染色体平衡易位携带者理论上可产生36种不同的配子类型，且临床上其正常配子或平衡型配子的比例从1/3～1/2不等，远高于以往所认为的1/9。因此，在遗传咨询时应结合患者性别、参与易位的染色体及易位位点、形成的四射体构象等具体因素，为其提供更科学的咨询信息。来源文章：《两条染色体平衡易位携带者配子类型的理论分析》（二）倒位（inv）减数分裂时常形成倒位环，产生异常配子。果蝇唾液腺染色体的倒位1234567812345678123456781765432812345678176543281765432187654328倒位环正常染色体重复1，缺8重复8，缺1倒位染色体四种配子如倒位环内不发生互换，将形成一个正常配子，一个携带倒位染色体的配子，如倒位圈中发生一次交换，将形成2种不平衡的配子，均带有部分重复和缺失的染色体。9号染色体臂间倒位是最常见的染色体倒位国外报道9号染色体臂间倒位在人群中的发生率1.00%,;国内夏家辉等报道的发生率为0.82%(美国学者Grouchy与Turleau认为:①9号染色体在人类进化过程中特别不稳定,②9号染色体具有丰富的病理学意义)倒位染色体的遗传效应主要决定倒位片段长短及是否互换倒位片段越长．越易互换，重组后染色体的重复和缺失部分越短，合子越易发育，畸形儿发育率越高。反之，倒位片段越短，越不宜发生互换．一旦互换．重组后重复和缺失部分越长，合子越难以发育．多表现为不育和早期流产，却很少有畸形儿的出生

inv(9)(p11q13)inv(9)(p12q13)inv(9)(p13q13)inv(9)(p11q12)inv(9)(p21q32)来源文章：9号染色体臂间倒位的临床意义国内有学者统计的inv(9)的发生率最高仍然是次缢痕区的倒位，即pllq12的倒位，占9号臂间倒位的34.2%。由于inv(9)倒位涉及的区带用细胞遗传学传统的G显带很难将其明确定位分类，而国内文献报告的分类也多为细胞遗传学传统的G显带定位，故定位并不准确，由此得出的9号染色体断裂点易发生于异染色质区的结论也不可靠。而有研究发现9号染色体断裂点位于9p12和9q13－q21.1，且较少位于9q12上，从而推断9号染色体臂间倒位更多发生于异染色质区外。国内也有学者报道inv(9)倒位节段均无1例位于q12或inv(9)断裂点位于q12者仅1例，其余均在q12远