2022乳腺癌与甲状腺癌双原发的临床特征及预后

2022乳腺癌与甲状腺癌双原发的临床特征及预后（全文）前言多原发癌是指同一个体同时或者先后发生两种及以上原发恶性肿瘤。根据多种肿瘤发生的时间顺序分为同时性多原发癌和异时性多原发癌。近年来，多原发癌患者逐渐增多，其中，乳腺癌合并甲状腺癌较为常见且发生率逐渐增加。有研究显示，第一原发癌为甲状腺癌时，最常见的第二原发癌为乳腺癌；同样，甲状腺癌也是乳腺癌再发第二肿瘤中最为常见的恶性肿瘤［1］。既往单中心研究曾报道，乳腺癌甲状腺癌双原发癌患者中，不同肿瘤时序可能有不同的机制⑵。为进一步明确乳腺癌与甲状腺癌双原发癌患者的临床病理特征和预后，比较不同肿瘤时序之间病理特征的差异，本研究中，我们回顾性分析了中国医学科学院肿瘤医院乳腺癌和甲状腺癌双原发患者的临床病理资料，现报道如下。资料与方法临床资料：选取21年1月1日至2020年12月31日于我院确诊为乳腺癌和甲状腺癌或合并其他原发癌的98例患者。根据肿瘤发生时间，将患者分为⑴乳腺癌再发甲状腺癌（乳甲）组；（2）甲状腺癌再发乳腺癌甲乳）组；⑶乳腺癌及甲状腺癌同时发生二者确诊时间间隔在3个月内，同时）组。所有患者均行根治性甲状腺癌切除和乳腺癌根治性手术，术后根据病理情况决定是否辅以131I核素治疗或辅助化疗、放射治疗、内分泌治疗和靶向治疗。基线资料收集与随访：(1)收集患者基线资料如年龄、性别、婚姻状况、孕产情况、绝经状态、吸烟、饮酒、家族史、确诊日期、手术日期、治疗方式、甲状腺功能、肿瘤分期俘L腺癌分期及甲状腺癌分期均采用美国癌症联合委员会第8版分期系统)、病理类型、雌激素受体(estrogenreceptor,ER)、孕激素受体(progesteronereceptor,PR)、人表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER-2)和Ki-67状态等。采用电话方式随访，收集患者复发转移及生存信息，随访截至2021年1月31日，随访8~352个月，中位随访时间108个月。全组98例患者中，失访4例，失访率为4.1%。统计学分析：采用SPSS24.0软件进行统计学分析。呈正态分布的计量资料的比较采用t检验，计数资料的比较采用x或Fisher精确检验，生存分析采用Kaplan-Meier法(Logrank或Breslow检验)，多因素分析采用Cox风险回归模型。所有检验均为双侧检验，检验水准a=0.05。结果临床病理特征:全组98例患者均为女性，乳甲组18例(18.4%)、甲乳组60例(61.2%),同时组20例(20.4%);第一肿瘤确诊年龄为26一72岁，中位年龄47岁。双侧乳腺癌患者10例，＞3种原发恶性肿瘤患者为14例，其中其他恶性肿瘤包括肺癌8例，卵巢癌2例，子宫内膜癌1例，结肠癌1例，未成熟畸胎瘤1例，内胚窦瘤1例，淋巴瘤1例，乳腺纤维肉瘤1例。全组患者中，6例存在乳腺癌易感基因突变。乳甲组肿瘤发生的间隔时间为4~255个月，中位间隔时间为36.5个月；甲乳组肿瘤发生的间隔时间为4~338个月，中位间隔时间为41.5个月。全组患者临床病理特征见表1。格麻橘驻耨征用？LH!舞否131«8014不评SJ11已指%17QD世fll1a未能竖43ID已蛔槌50B乳博癌洛样史无BS17有131甲状煎包耒膜史无始IB有20E我肿稽家底更无7415W243乳腺痫辑理分爆t蚣）111126173153不详117乳膜您苛期g1IN?45&1其36.9III座H1

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10.1210.029^0.505D.CKK1甲乳用OJ070.023^.506O.OdS孰甲田QJ270407注：即：患素受再11ft*W,映寝中押甄症理J京发金苟OS«=^异性枯蜀转用监昭上六豹3((率为木分为蜡果股峋因素HR站驰a电1有9.0171祀*朝Q-9明性L町性0-030同曜蛆1甲毕L蛆0.0950.519*0.^70L0D4乳甲虻。.耕10.122法：EH;ttt裁察莹律讨论近年来，乳腺癌的发病率增长较快。2020年乳腺癌超过肺癌，成为我国及全球发病率最高的恶性肿瘤［3］。在多原发癌患者中，乳腺癌合并甲状腺癌最为常见［4,5。甲状腺和乳腺均与激素有关，内分泌系统的变化与甲状腺肿瘤和乳腺肿瘤的发生密切相关。有研究显示，乳腺癌家族史、ER状态、PR状态、甲状腺激素3等与甲状腺和乳腺肿瘤的发生有关［6,7,8］但相关研究报道较少，样本量较小，大样本研究局限于对美国监测、流行病学和最终结果数据库的探索分析，所获临床及病理资料有限，对不同时序的乳腺癌和甲状腺癌双原发癌的报道也较少。Zhang等［9］对比分析91例乳腺癌再发甲状腺癌患者及117例甲状腺癌再发乳腺癌患者，结果显示，两次肿瘤确诊间隔时间乳腺癌再发甲状腺癌组短于甲状腺癌再发乳腺癌组，与本文研究结果一致。本研究98例患者中，ER阳性81例，与既往研究结果一致，ER阳性与生存及复发转移有关，也为复发转移的独立影响因素［7,8。这可能与ER在双原发癌患者中的代谢方式有关［10,11］。有研究显示，在乳腺癌再发甲状腺癌患者中，ER在乳腺癌和甲状腺癌中的表达差异显著，ER在乳腺癌再发甲状腺癌与单发甲状腺癌患者中表达差异无统计学意义［12］°ER与PR在合并甲状腺癌的乳腺癌患者中的表达高于单发乳腺癌患者［8］，说明ER可能与甲状腺癌的发病密切相关。ER在乳腺癌中的作用机制研究较为成熟，然而关于ER在甲状腺癌发病机制中的作用研究较为罕见。有研究显示，雌激素可以促进甲状腺癌细胞增殖，同时伴随ERK1/2相关通路中Bcl-2蛋白水平升高及Bax蛋白水平降低，敲除ERa可减弱雌激素2(estrogen2,E2)介导的Bcl-2和pERK1/2的表达，而敲除ER0可增强E2介导的Bcl-2和pERK1/2的表达g，因此，ERa跟ER0的不均衡可能是导致甲状腺癌发生的原因之一。ER在乳腺癌甲状腺癌双原发中所起的作用及具体机制仍未明确。既往对不同时序的乳腺癌甲状腺癌双原发研究显示，同时性双原发癌比异时性双原发癌预后差，且同时性双原发癌为无复发生存的独立影响因素［2］。本研究显示，与同时组患者比较，甲乳组患者的复发转移风险更低，甲乳组也是无复发生存的独立影响因素，这种差异可能与研究的样本量差异有关。本研究存在局限性。首先，本研究中样本量相对国外大规模数据库较小，且部分患者信息缺失，原因为乳腺癌合并甲状腺癌双原发患者相较单发肿瘤患者较少。本研究中，我们统计了21—2020年我院确诊的任何一种肿瘤的所有双原发癌患者，部分患者第一肿瘤确诊时间较早，未能获取相关临床资料。但与国内其他中心的报道比较，本研究病例数多，且本结果显示，乳甲组有更多患者合并了第三种原发癌，既往研究中无相关报道。其次，因无法确定肿瘤的发生时序，本研究中的肿瘤时序为两种肿瘤确诊时序，可能与发生时序不尽一致。本研究仅对临床及病理资料进行了回顾性分析，后续可根据本研究结果联合其他