婴幼儿食物过敏及牛奶蛋白过敏的诊治专业课件

婴幼儿食物过敏及牛奶蛋白过敏的诊治1过敏的流行病学趋势及婴儿期常见过敏原过敏的发病机理过敏预防过敏预防总体建议

CMPA的诊断和治疗内容

2过敏–全球性的健康问题

过敏：位于全球疾病的第六位，WHO哮喘：3亿特应性皮炎：～30%（2岁以下的儿童）

美国每年特应性皮炎医药费用：3亿6千4百万美元食物过敏发生率:4-6%儿童中国和发达国家一样也呈快速上升趋势330%20%30%10%30%15%Lancet1998;351:12255%儿童哮喘与过敏

---国际流行病学研究4儿童过敏人数急剧增加-1

近几十年西方工业国家儿童特应性皮炎的流行状况Elchenfield20215上海市0岁~14岁儿童支气管哮喘患病率10年内上升了153%上海医学会儿科呼吸组.上海市0岁～14岁儿童支气管哮喘患病情况调查.临床儿科杂志,2021,20(3):146-149儿童过敏人数急剧增加-26过敏性鼻结膜炎特应性疾病的自然历程（根据Grab和Wahn1991年的研究结果）早期阻断过敏历程非常重要！过敏历程食物过敏的胃肠道症状特应性皮炎支气管哮喘食物过敏的胃肠道症状和特应性皮炎是过敏历程的早期症状7易导致过敏的过敏原5种最常见的过敏(90%)其他

牛奶大豆小麦花生/坚果鸡蛋

牛乳是婴儿最常接触和致敏的抗原大多数普通配方由牛乳改进而来8食物过敏交叉反应

同类食物交叉反应

对牛奶过敏,对羊奶、马奶也可能过敏对鸡蛋过敏，对鸭蛋、鹅蛋也可能过敏

不同类食物交叉过敏对牛奶过敏，40%会对豆蛋白过敏（欧洲）因此当婴儿发生食物过敏时食物替代是不安全的9IgE诱导过敏的简化机理，致敏阶段与发敏阶段（APC=抗原提呈细胞，Th2=T辅助细胞-2淋巴B=B淋巴细胞；TCR=T细胞抗原受体；IL-4=白细胞介素-4；IgE=免疫球蛋白E）过敏的机制:致敏阶段和发敏阶段无临床症状109、人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低头要有勇气，抬头要有低气。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:57:26PM11、人总是珍惜为得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人乱于心，不宽余请。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、业余生活要有意义，不要越轨。2023/2/32023/2/303February202317、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/3过敏发生的进展出生时遗传因素环境因素家族性遗传+卫生条件+++抗生素使用++免疫接种抽烟,污染无家族性遗传-卫生条件-传染性疾病生活在农村双歧杆菌Th2过敏Th1耐受Th调节129、人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低头要有勇气，抬头要有低气。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:57:26PM11、人总是珍惜为得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人乱于心，不宽余请。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、业余生活要有意义，不要越轨。2023/2/32023/2/303February202317、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/3成熟肠道屏障不成熟肠道屏障大分子抗原肠道屏障功能不成熟14婴儿免疫应答不平衡出生后增强Th1的优势和/或削弱Th2优势，有利于减低过敏的发生Allergy过敏Th1Th2免疫系统早期训练益生菌适当比例DHA/ARA异体食物蛋白Protection保护15过敏风险与遗传因素婴儿发生过敏性疾病的风险与遗传史的关系（Croner1992）16

母乳喂养低敏婴儿配方奶粉母亲(及婴儿)的营养补充剂推迟婴儿引入固体食物的时间：六个月后添

加辅食一级预防的营养措施17母乳喂养---最佳过敏预防措施

含有分泌型IgA

与食物抗原结合，附着在肠粘膜表面，阻止大分子抗原透过肠粘膜

母乳是低敏的

同种蛋白质，不被婴儿的免疫系统视为异种蛋白质

母乳能帮助诱导口服免疫耐受

母亲饮食中的外来物质保留适度的免疫原性，给婴儿的免疫系统温和的刺激双歧杆菌为主的肠道菌群亦有助于口服免疫耐受的建立18母乳喂养可以预防过敏SaarinenU,Breastfeedingasprophylaxisafgainstatopicdisease:prospectivefollowupstudyutile17yearsold.Lacet.1995;346;1065-69母乳喂养明显降低特应性皮炎和呼吸道过敏发病率母乳喂养>6个月配方奶粉喂养年19母乳与过敏预防母乳喂养需至少4个月以上才会对预防过敏产生作用20“不能纯母乳喂养，怎么办？”

1749婴儿/母乳210完全母乳喂养1539母乳喂养+奶瓶O39

(2,5%)22转奶期发生过敏17母乳喂养期间即发生过敏9完全母乳喂养8母乳喂养+奶瓶产房过

敏Host,1988应选择低敏水解配方，越早越好！21母乳喂养低敏婴儿配方奶粉母体(及婴儿)的营养补充剂推迟婴儿引入固体食物的时间：六个月后添

加辅食一级预防的营养措施22分子量大HighMolecularWeight致敏潜力PotentialforHypersensitivity分子量小LowMolecularWeight蛋白质分子大小和致敏性免疫系统ImmuneSystem23如何降低蛋白质的致敏性?加热处理---打断构象性抗原决定基

Heattreatment酶解处理---打断顺序性抗原决定基

Enzymatichydrolysis24根据酶水解、超高温、超滤的程度，可分为：

适度水解配方(pHF)：保留部分抗原性（致敏性）完全水解配方(eHF)：几乎没有抗原性（致敏性）根据蛋白质来源，可分为：

乳清蛋白或酪蛋白水解产物低敏蛋白水解产物25适度水解/完全水解的不同作用完全水解eHF适度水解pHF抗原减少诱导口服免疫耐受性预防致敏几乎无抗原无主动免疫反应治疗过敏26各试验组1周岁时致敏反应的发生率(n=904)百分比Acceptedforpublication,JACI适度水解乳清蛋白配方可诱导口服免疫耐受27p=0.048p=0.004p<0.05p<0.02p=NSp<0.05p>0.05p>0.05适度水解乳清蛋白配方vs牛奶配方的预防过敏研究特应性皮炎的累积发病率28

母乳喂养低敏婴儿配方奶粉母体(及婴儿)的营养补充剂推迟婴儿引入固体食物的时间：六个月后添

加辅食一级预防的营养措施29益生菌的特点非致病性不会被机械消化过程所破坏不会被胃酸和胆汁消化可以粘附于肠道上皮或在肠道内形成细菌集落对宿主有一定益处TeitelbaumJEandWalkerWA.AnnRevNutr2021;22:107-138.30厌氧菌，无活力，革兰氏阳性弯曲杆菌产酸：醋酸和乳酸pH=5.5时生长受抑不被肠道消化，在粪便中存在母乳喂养的婴儿的微生物群中大部分是双歧杆菌双歧杆菌双歧杆菌Nomenclature-B.lactisalso:B.animalissub-specieslactis,B.bifidum,strainBb1231益生菌预防特应性皮炎KalliomäkiM.,etal.Lancet2021;357:1076-1079.KalliomäkiM.,etal.

Lancet2021;361:1869-1871.RR=0.51CI(0.32-0.84)RR=0.57CI(0.33-0.97)*P<0.05**32益生菌治疗特应性皮炎*P=0.01comparedtoEHF;SCORADrangeinparenthesisIsolauriE.,etal.ClinExpAllergy2022;30:1604-1610.*(4.5-18.2)(0.1-8.7)(0.0-3.8)*33双歧杆菌的安全性含双歧杆菌B.lactis

的婴儿配方:

15年，30个国家15项临床试验，研究对象1800多名婴儿，半数接受了双歧杆菌B.lactis从出生开始给婴儿喂养含双歧杆菌B.lactis的配方奶被认为是安全的(GenerallyRegardedasSafe，GRAS)美国FDA，欧洲EFSSA，法国AFSSA已经批准其使用于初生婴儿配方其用量和质量控制不同于其他添加物34

母乳喂养低敏婴儿配方奶粉母体(及婴儿)的营养补充剂

推迟婴儿引入固体食物的时间：六个月后添

加辅食一级预防的营养措施35

4个月前不添加固体食物4-6个月无研究6个月后存在争议APP建议（过敏高风险婴儿）延迟添加固体食物至6个月后

延迟高致敏食物的引入至一岁以后固体食物引入与过敏预防有证据证明早期引入固体食物可能增加湿疹的风险36

纯母乳喂养至少6个月

如不能母乳喂养或母乳不足，建议至少从出生至6个月使用适度水解配方6个月后引入固体食物

过敏预防总体建议37牛奶蛋白过敏（CMPA）

的诊断与治疗陈同辛上海交通大学医学院附属新华医院上海市儿科医学研究所38婴儿和低龄儿童CMPA/I是最常见的食物不良反应5%-15%儿童存在着疑似CMPA/I的症状发病率实际为2%-3%（激发试验结果）牛奶蛋白过敏或不耐受（CMPA/I）发生率39儿童牛奶蛋白过敏和不耐受（CMPA/I）与特应性疾病的临床过程1749婴儿（1年中出生）117（6.7%）CMPA/I疑似症状39（2.2%）（1.5-2.9%）确诊CMPA/I78未确诊CMPA/I9（0.5%）（0.2-0.9%）CMPA/I母乳可抗CMPFig.1.Prospectivestudyof1-yearbirthcohortfrom1985inOdense,Denmark.CMP,cow’smilkprotein;CMPA/I,cow’smilkproteinallergy/intolerance.Some117/1749(6.7%)hadsymptomssuggestiveofcow’smilkproteinallergy/intolerance(CMPA/I)duringthefirstyearoflife.BasedoncontrolledmilkeliminationsandchallengeprocedurethediagnosisofCMPA/Iwasconfirmedin39/117,resultingina1-yearincidenceofCMPA/Iof2.2%with95%confidenceintervalof1.5–2.9%.Nineof39infantswithCMPA/Iwereconfirmedtoreactagainstcow’smilkproteininhumanmilk,correspondingto0.5%ofthebirthcohort(95%confidenceintervalof0.2–0.9%)HostA,etal.Clinicalcourseofcow’smilkproteinallergy/intoleranceandatopicdiseasesinchildhood.PediatrAllergyImmunol,2021,13(Suppl.15):23–2840CMPA/I的预后（1）HostA,etal.Clinicalcourseofcow’smilkproteinallergy/intoleranceandatopicdiseasesinchildhood.PediatrAllergyImmunol,2021,13(Suppl.15):23–2841CMPA/I的预后（2）HostA,etal.Clinicalcourseofcow’smilkproteinallergy/intoleranceandatopicdiseasesinchildhood.PediatrAllergyImmunol,2021,13(Suppl.15):23–2842CMPA/I的预后（3）HostA,etal.Clinicalcourseofcow’smilkproteinallergy/intoleranceandatopicdiseasesinchildhood.PediatrAllergyImmunol,2021,13(Suppl.15):23–2843Fig1疑似食物过敏患儿的临床评估病史发病年龄、临床表现、喂养史、辅食添加时间、食物或其他因素所致的相关症状、家族或个体特应性疾病史体格检查检查食物过敏的体征、与相关疾病鉴别筛查试验血清总IgE、嗜酸细胞、血清特异性IgE、SPT、斑贴试验、膳食回避试验诊断确定对照的口服激发试验*必要行胃肠病学试验（内窥镜、组织学、炎性标记、胃肠动力）CananiRB,etal.Thediagnosisoffoodallergyinchildren.CurrOpinPediatr,20:584-58944牛乳蛋白过敏的表现(CMPA)大多数牛乳蛋白过敏婴儿在1月龄之内出现症状大多数婴儿有二种或更多的症状症状:呕吐,胃肠道症状:食用后最快1-2小时腹泻:食用后2-6小时Hostetal.,Allergy199045食物过敏:症状急性过敏综合征!喘息哮喘咳嗽鼻炎湿疹搔痒皮疹荨麻疹水肿干燥腹泻直肠出血呕吐拒食生长发育迟缓反流便秘腹痛口腔过敏综合征咽/唇/舌水肿/搔痒46特应性皮炎（AD）与CMPA/I单纯AD（平均年龄17.6m）:CMPA/I发生率37%（20/54例）1岁内CMPA/I儿童:AD发生率40%-50%NovembreE.Allergy2021;56(Suppl67):105-847吞咽困难，呕血，黑便反刍，恶心/嗳气弓腰，心动过缓

呃逆，SANDIFER’S综合征

吸入，喉炎/喘鸣感染，声嘶

腹泻，

血便，

鼻炎

鼻粘膜充血，

过敏症便秘，湿疹/皮炎

血管性水肿，

嘴唇水肿荨麻疹/搔痒易激惹肠绞痛拒食生长发育障碍呕吐反流缺铁性贫血呼吸暂停/婴儿猝死综合

征喘息睡眠障碍胃食管返流牛奶蛋白过敏胃食管返流和牛奶蛋白过敏SalvatoreS,VandenplasY.Pediatrics2021;110:972-844816%-42%胃食管返流性疾病患儿会出现牛奶蛋白过敏的症状食物蛋白不耐受对反流性食管炎婴儿的影响19例CMPA/I婴儿（平均年龄5月）：9例食管炎、9例胃/十二指肠炎性AAF治疗3个月，2周内症状缓解激发试验：12/19

不耐受普通婴儿奶粉49牛奶蛋白过敏婴儿肠痉挛胃食管返流症食物过敏婴儿的胃食管返流性疾病、肠痉挛和便秘CMPA/I或食物过敏可能导致婴儿胃食管返流性疾病、肠痉挛和便秘这些疾病的婴儿常常对低敏奶粉或母亲饮食回避有反应需要进一步明确婴儿肠道食物过敏的机制和临床指标50最常为IgE识别:酪蛋白和β-乳球蛋白所有牛乳蛋白都是潜在的过敏原75%牛乳蛋白过敏的患者对几种蛋白都致敏lactoferrinimmunoglobulinsserumalbuminß-lactoglobulin-lactalbumin-casein-caseinß-casein-casein乳清蛋白酪蛋白牛乳乳清蛋白20%酪蛋白80%Wal,Ann.AllergyAsthmaImmunol.,2021牛乳蛋白过敏原51体内、外过敏原检测皮肤点刺试验（SPT）：新鲜或完整CMP提取液血清特异性IgE水平检测：RAST斑贴试验（APT）：非IgE介导的过敏反应食物激发试验：金标准52皮肤点刺试验（SPT）风团≥3mm，伴有皮肤潮红风团＞阴性对照的风团3mm，且＞阳性对照风团50%风团≥8mm（牛奶蛋白过敏100%特异性）KarilaC.ArchPediatr2021;9(Suppl3):338–343；SporikR.ClinExpAllergy2022;30:1540-6；SichererSH.AmFamPhysician1999;59:415-24.对IgE介导的过敏反应的检测何为阳性?*SPT阳性代表机体已被致敏，临床尚并不一定过敏*敏感性高：＜3mm，95%可除外IgE介导的过敏*特异性低：阳性反映对于激发试验的预期不确定53RAST特异性IgE检测特异性强，敏感性差高阴性预测值低阳性预测值，通常不如皮肤试验敏感优点：SichererSH.AmFamPhysician1999;59:415-24不受药物和过敏症状影响可排除皮肤假阳性结果用于严重皮炎不能做皮试者54CananiRB,etal.Thediagnosisoffoodallergyinchildren.CurrOpinPediatr,20:584-589特异性IgE水平与激发试验存在相关性，可预测激发试验的结果（95%）55诊断性食物激发试验（膳食回避和激发试验是诊断食物过敏的金标准）激发之前首先应回避可能引起过敏的食物或根据特异性IgE预期值确定是否性激发试验方法（CPMA）：先滴1滴在口唇（15min）然后改为口服，并逐渐增加剂量：0.5→1.0→3.0→10→30→50→100ml/30min结束后观察2hr无反应后250ml/d，持续1w以疑似症状是否再现为阳性5657对于牛奶过敏的婴儿和儿童必需有一种替代配方58预防牛乳过敏的最新方案科学与消费者益处益处一级预防:“高风险婴儿”(长期预防)二级预防/治疗科学理论适度水解蛋白配方诱导免疫口服耐受完全水解蛋白配方避免激活肥大细胞应用适度水解蛋白配方(pHF)完全水解蛋白配方(eHF)59蛋白质水解片段完整牛奶蛋白pHFeHF氨基酸致敏性60作为婴儿的唯一食物来源不能提供足够的营养

(Vandenplasetal.,ArchDisChild,2021)此外,由于存在交叉过敏的危险-->不建议用于已被证实或怀疑为牛奶过敏的婴儿食物过敏的治疗大豆蛋白配方:没被改良的哺乳动物和豆与米类奶制品可能的致敏原牛奶过敏的婴儿对大豆蛋白有过敏反应(Klemolaetal,JPediatr,2021)通常不建议使用于婴儿和儿童61单纯母乳喂养婴幼儿牛奶蛋白过敏（CMPA）的诊断和治疗方案适用于儿科全科医师和初级保健机构医师VandenplasY,KoletzkoS,IsolauriE,edal.Guidelinesforthediagnosisandmanagementofcow'smilkproteinallergyininfants.ArchDisChild,2022,92(10):902-90862疑似CMPA临床评估：临床表现、家族史（危险因素）疑似轻、中度CMPA

疑似重度CMPA表现为下述一个或多个症状：胃肠道：频繁反流、呕吐、腹泻、便秘(伴有或不伴有肛周皮疹)、血便、缺铁性贫血皮肤：特应性皮炎全身：持续性不适或腹痛（哭泣或易激惹≧3h/d）至少持续3d/w，连续持续＞3w其他：少见63疑似CMPA临床评估：临床表现、家族史（危险因素）疑似轻、中度CMPA

疑似重度CMPA继续母乳喂养：但母亲膳食回避：不摄入CMP2w（伴有特应性皮炎或过敏性结肠炎者应达4w），同时补充钙剂，不食用鸡蛋症状有改善症状无改善母亲恢复正常膳食（可继续母乳喂养）和（或）考虑其他（过敏的）诊断64疑似轻、中度CMPA

疑似重度CMPA继续母乳喂养，但母亲膳食回避症状有改善症状无改善重新摄入CMP症状再现：母亲继续膳食回避补充钙剂症状未再现：重新摄入鸡蛋并随访观察转奶后应食用eHF，并且固体食物中不含CMP，持续年龄到9~12m大小，但持续时间至少需＞6m65疑似CMPA临床评估：临床表现、家族史（危险因素）疑似轻、中度CMPA

疑似重度CMPA表现为下述一个或多个症状：胃肠道：由于腹泻或反流、呕吐所致的发育不良，拒奶、中到大量的便血所致血红蛋白降低，蛋白丢失性肠病皮肤：重度特应性皮炎伴发育不良由儿科专科医师进行诊治，同时母亲应膳食回避（无CMP）并补充钙剂66牛奶配方奶粉喂养婴幼儿牛奶蛋白过敏（CMPA）的诊断和治疗方案适用于儿科全科医师和初级保健机构医师VandenplasY,KoletzkoS,IsolauriE,edal.Guidelinesforthediagnosisandmanagementofcow'smilkproteinallergyininfants.ArchDisChild,2022,92(10):902-90867疑似CMPA临床评估：临床表现、家族史（危险因素）轻、中度CMPA（表现为下述一个或多个症状）：胃肠道：频繁反流、呕吐、腹泻、便秘（伴有或不伴有肛周皮疹）、便血和缺铁性贫血皮肤：特应性皮炎、口唇或眼睑水肿（血管性）、非急性感染、药物或其他原因所致的荨麻疹呼吸：非感染所致的鼻后滴流、慢性咳嗽和喘息全身：持续性不适或腹痛（哭泣或易激惹≧3h/d）至少持续3d/w，连续持续＞3w其他：少见重度CMPA（表现为下述一个或几个症状）：胃肠道：由于慢性腹泻、反流、呕吐和（或）拒奶所致的发育不良；潜血或镜下血便所致的缺铁性贫血；蛋白丢失性肠病（低白蛋白血症）；内镜或组织学检查确诊的肠病或重度溃疡性结肠炎皮肤：渗出性或重度特应性皮炎伴低白蛋白血症-贫血、发育不良或缺铁性贫血呼吸：急性喉水肿或支气管阻塞伴呼吸困难全身：过敏性休克需立即抢救的CMPA检测：皮肤：CMP点刺试验或斑贴试验血液：总IgE、CMP特异性IgE检测（RAST）68疑似CMPA临床评估：临床表现、家族史（危险因素）疑似轻、中度CMPA

疑似重度CMPA膳食回避并服用eHF2~4w#症状有改善症状无改善膳食回避并服用AAF#，或膳食中恢复CMP#根据信价比或患儿是否接受eHF来确定69疑似CMPA临床评估：临床表现、家族史（危险因素）疑似轻、中度CMPA

疑似重度CMPA膳食回避并服用eHF2~4w#症状有改善症状无改善开放式激发