非发酵菌课件

临床非发酵菌病例研讨

遏制非发酵菌肆虐

谁当担此重任？

革兰阴性菌会对所有的β-内酰胺类、喹诺酮类抗菌药物都发生耐药吗？这种情况已经发生：铜绿假单胞菌、不动杆菌属……这些细菌都属于：非发酵菌1993-2000年上海细菌耐药性监测：非发酵菌占革兰阴性细菌的比例由23.6%增至33.6%*

2005年中国CHINET细菌耐药性监测：非发酵菌占革兰阴性细菌比例更是高达45%**

关注之一：非发酵菌分离率日益增高铜绿假单胞菌不动杆菌属嗜麦芽窄食单胞菌主要非发酵菌*WangF,etal.IntJAntimicrobAgents2003;22:444-448.**汪复等.中国感染与化疗杂志2006;6(5):289-295.耐药率(%)美罗培南头孢哌酮/舒巴坦头孢他啶亚胺培南哌拉西林/三唑巴坦头孢吡肟阿米卡星环丙沙星汪复等.中国感染与化疗杂志2006;6(5):289-295.

关注之二：非发酵菌耐药形势严峻1999-2001年2002-2004年铜绿假单胞菌664716大肠杆菌463698不动杆菌400507克雷伯菌398403肠杆菌属288348窄食单胞菌125221不发酵糖菌129150变形杆菌等121105枸橼酸杆菌等13491流感嗜血杆菌5858粘质沙雷菌等4144其它菌11954No.3协和12年鲍曼不动杆菌耐药性变迁。北京协和医院徐英春2006铜绿假单胞菌和不动杆菌

在院内革兰阴性菌感染中的分离株数分列第1、3位No.1耐药率(%)美罗培南头孢哌酮/舒巴坦头孢他啶亚胺培南哌拉西林/三唑巴坦头孢吡肟庆大霉素哌拉西林环丙沙星阿米卡星头孢哌酮氨曲南替卡西林/克拉维酸汪复等.中国感染与化疗杂志2006;6(5):289-295.头孢哌酮/舒巴坦氨苄西林复方新诺明头孢呋辛庆大霉素亚胺培南头孢唑啉头孢吡肟哌拉西林氨苄西林/舒巴坦头孢噻肟哌拉西林/三唑巴坦头孢西丁美罗培南阿米卡星耐药率(%)头孢他啶环丙沙星铜绿假单胞菌和不动杆菌

2005年CHINET显示严峻的耐药现状铜绿假单胞菌和不动杆菌

严重危及患者生命

铜绿假单胞菌感染者的死亡率达MRSA感染者死亡率的2倍以上2004年北京协医院泛耐药不动杆菌暴发引起的感染死亡率最高达40.2%

OsmonS,etal.CHEST2004;125:607–616.死亡率30.6%13.5%铜绿假单胞菌组P=0.007n=148MRSA组n=49

碳青霉烯类耐药的不动杆菌分子流行病学及其泛耐药的分子机制。协和医院王辉死亡率n=33n=15——舒普深是治疗铜绿假单胞菌感染的信心之选步步为营，一网打尽

铜绿假单胞菌耐药的严峻现实

LivermoreDM.MultipleMechanismsofAntimicrobialResistanceinPseudomonasaeruginosa:OurWorstNightmare?ClinInfectDis2002;34:634-640.

铜绿假单胞菌是医院获得性感染的主要致

病菌之一[2]尿路感染：16.3%(n=4109)手术部位感染：9.5%(n=2984)菌血症：3.4%(n=2351)肺炎：18.1%(n=4365)铜绿假单胞菌所占百分比在医院获得性肺炎革兰阴性致病菌中历年来保持最高

铜绿假单胞菌占医院获得性感染致病菌的百分比（2003年NNIS数据）数据来源于1986-2003年美国院内感染监控系统(NNIS)对重症监护病房分离的医院获得性感染致病细菌的分析。n:致病菌菌株数。2GaynesR,EdwardsJR;NationalNosocomialInfectionsSurveillanceSystem.OverviewofNosocomialInfectionsCausedbyGram-NegativeBacilli.ClinInfectDis2005;41:848-854.铜绿假单胞菌血流感染患者死亡率MRSA*的2倍以上[3]数据来源于2001年12月至2002年9月美国一项对血流感染患者的前瞻性队列研究。MRSA*：指甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌。n:病例数。3OsmonS,WardS,FraserVJ,etal.HospitalMortalityforPatientswithBacteremiaduetoStaphylococcusaureusorPseudomonasaeruginosa.Chest2004;125:607-616.多重耐药(MDR)*铜绿假单胞菌的比例呈

上升趋势[4]数据来源于1994-2002年美国一项耐药监测分析。采用X2

检验进行统计学分析，MDR铜绿假单胞菌百分比增加的趋势具有显著性(P<0.05)。多重耐药(MDR)*：指细菌对3类或以上抗生素耐药。n:铜绿假单胞菌菌株数。4D’AgataEM.RapidlyRisingPrevalenceofNosocomialMultidrug-Resistant,Gram-NegativeBacilli:A9-YearSurveillanceStudy.InfectControlHospEpidemiol2004;25:842-846.

铜绿假单胞菌耐药原因何在？LivermoreDM.MultipleMechanismsofAntimicrobialResistanceinPseudomonasaeruginosa:OurWorstNightmare?ClinInfectDis2002;34:634-640.抗生素滥用诱导铜绿假单胞菌耐药[5-7]碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌碳青霉烯类喹诺酮类选择性压力抗生素滥用细菌耐药头孢他啶耐药铜绿假单胞菌广谱头孢菌素(尤其是头孢他啶)5汪复,张婴元主编.实用抗感染治疗学2004版.6HsuehPR,ChenWH,LuhKT.RelationshipsbetweenantimicrobialuseandantimicrobialresistanceinGram-negativebacteriacausingnosocomialinfectionsfrom1991-2003atauniversityhospitalinTaiwan.InternationalJournalofAntimicrobialAgents2005;(26):463-472.7LeschCA,ItokazuGS,DanzigerLH,etal.Multi-hospitalanalysisofantimicrobialusageandresistancetrends.DiagnMicrobiolInfectDis2001;41(3):149-154.面对耐药铜绿假单胞菌汹涌来袭，抗生素选择该何去何从？

针对细菌产酶——舒普深有效抑酶[5]

1.舒巴坦/头孢哌酮通过细胞外膜2.

舒巴坦灭活b-内酰胺酶3.头孢哌酮与青霉素结合蛋白结合，发挥抗菌作用舒巴坦与β-内酰胺酶发生不可逆结合使其失活，从而强效抑制β-内酰胺酶。舒巴坦的保护作用使头孢哌酮的β-内酰胺环逃逸β-内酰胺酶水解，发挥强大抗菌活性。(此图为模式图)5汪复,张婴元主编.实用抗感染治疗学2004版.针对孔蛋白(Opr)缺失——舒普深经由更多

孔蛋白通道深入菌体内部[9]

头孢哌酮可通过铜绿假单胞菌外膜3种孔蛋白(OprC、OprD2、OprE)，而碳青霉烯类主要通过OprD2，头孢他啶和哌拉西林主要通过OprC。(此图为模式图)9SatakeS,YoshiharaE,NakaeT.Diffusionofβ-LactamAntibioticsthroughLiposomeMembranesReconstitutedfromPurifiedPorinsoftheOuterMembraneofPseudomonasaeruginosa.AntimicrobialAgentsandChemotherapy1990;34:685-690.铜绿假单胞菌对舒普深保持低耐药率[11-15]

数据来源于2001-2005年上海地区11-14所医院临床分离细菌的耐药性监测结果，根据NCCLS/CLSI标准，采用纸片扩散法测定药敏。n:铜绿假单胞菌菌株数。11上海市细菌耐药性监测协作组.上海地区细菌耐药性监测.中国抗感染化疗杂志2002;2(1):1-9.12朱德妹,汪复,胡付品等.2002年上海地区医院细菌耐药性监测.中华传染病杂志2004;22(3):154-159.13朱德妹,汪复,张婴元.2003年上海地区细菌耐药性监测.中国抗感染化疗杂志2005;5(1):14-12.14朱德妹,汪复,张婴元.2004年上海地区细菌耐药性监测.中国抗感染化疗杂志2005;5(4):195-200.15朱德妹,汪复,张婴元.2005年上海地区细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志2006;6(6):371-376.在常用治疗医院获得性感染的抗生素中

铜绿假单胞菌对舒普深耐药率最低[16]

数据来源于对2005年中国CHINET细菌耐药性监测中临床分离的2323株铜绿假单胞菌耐药性的分析。该研究联合国内8所有代表性的综合性医院，按统一方案、采用统一的材料、方法(Kirby-Bauer法)和判断标准(CLSI2005版)进行细菌耐药性监测。*2007年最新发布的上海市《抗菌药物临床应用指导原则》实施细则指出：碳青霉烯类用于铜绿假单胞菌所致感染时，需注意在疗程中某些菌株可出现耐药[17]。汪复.2005中国CHINET细菌耐药性监测结果.中国感染与化疗杂志2006;6(5):289-295.上海市《抗菌药物临床应用指导原则》实施细则2007.

病例一病史患者，男，70岁，因“反复头痛10年，加重半天”于2008-3-18入院既往已诊断：真性红细胞增多症、脑膜瘤病史住院过程中行颈内静脉置管术，术后出现颈部血肿，进行性加重，并出现呼吸困难、血氧饱和度下降，予经口气管插管后行气管插管及颈部血肿清除术。25/3患者开始出现低热，气管切开处可吸出大量黄色粘痰。25/3右下肺透亮度稍减低，见片状淡薄影，右下胸膜见纵行斑片状钙化影，考虑右下肺感染。

辅助检查26/325/327/328/329/330/331/3马斯平泰能舒普深28/3痰培养：铜绿假单胞菌1/42/43/44/45/46/47/4治疗效果患者发热好转，痰量明显减少，9/4复查胸片：右下肺渗出病灶基本吸收。9/4右下肺感染治疗后复查：与2008-3-28旧片对比，右下肺渗出病灶基本吸收

铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌如果明确为铜绿假单胞菌感染，推荐应用抗生素联合治疗方案，原因主要在于单药治疗耐药发生率较高。尽管联合用药并不必定能够防止耐药的发生，但确实更有可能避免治疗不恰当或治疗无效。如果联合氨基糖甙类抗生素与ß内酰胺类抗生素治疗铜绿假单胞菌性肺炎，应考虑短程（5天）应用氨基糖甙类。精确制导一网打尽

舒普深是治疗不动杆菌感染的当然之选不动杆菌被称为“G－菌中的MRSA”[1]

对营养无特殊要求，传播容易[2]抵抗力强，在干燥物体表面存活13天[3]在住院患者中定植率为75%[4]

ICU中不动杆菌引起的主要感染类型[5]皮肤和眼部感染中枢神经系统感染外科创面感染泌尿道感染腹膜感染下呼吸道感染血流感染总样本：85例不动杆菌感染可引起严重后果不动杆菌感染不仅延长住院时间、增加费用，而且升高死亡率。[6]

鲍曼不动杆菌感染组对照组p值平均住院时间(天)51.3319.00<0.001平均住院费用($)206,64849,708<0.001死亡率(%)3418<0.01不动杆菌感染呈明显上升趋势

199819992001年1348

154212911949革兰氏阴性菌菌株数不动杆菌所占比例%中国医院ICU中不动杆菌占分离的革兰氏阴性菌的比例[7]不动杆菌属中耐碳青霉烯的菌株呈明显上升趋势不动杆菌属中耐碳青霉烯的菌株所占百分比的年度比较[8]

黑色代表为耐碳青霉烯的不动杆菌灰色代表中度耐碳青霉烯的不动杆菌百分比（%）独特组方，舒普深有效针对不动杆菌感染体外研究表明，头孢哌酮联合舒巴坦对不动杆菌具有协同和相加抗菌作用头孢哌酮联合舒巴坦对61%的不动杆菌菌株表现出抗菌协同作用，对39%的不动杆菌菌株表现出相加作用。[9]舒巴坦对不动杆菌具有直接的抑制作用[10]协同作用相加作用不动杆菌对舒普深的耐药率最低

舒普深是唯一对不动杆菌耐药率低于30％的抗生素[11]（据中国医院内病原菌耐药监测网统计结果）2095株不动杆菌的耐药率（%）（CHINET2005）耐药率（%）舒普深治疗不动杆菌菌血症与碳青霉烯类抗生素疗效相当

一项在韩国进行的回顾性研究中，治疗不动杆菌菌血症，舒普深的有效率和死亡率与亚胺培南/西司他丁无统计学差异。[12]

舒普深组(n=35)亚胺培南/西司他丁组(n=12)p值72小时治疗有效率(％)77.175.01.000治疗后7天内死亡率(％)51治疗后30天内死亡率(%)20.050.00.065指南推荐使用舒巴坦复合制剂治疗不动杆菌感染美国胸科学会（ATS）和美国传染病学会（IDSA）发布的《成人医院获得性肺炎，呼吸机相关肺炎和医疗机构相关肺炎处理指南》2005年版指出[13]：“……舒巴坦对不动杆菌属有直接的抗菌活性”“如果确实存在不动杆菌属，那么活性最强的药物有舒巴坦……”不动杆菌被称为”G－菌中的MRSA”,危害不容忽视不动杆菌的感染发生率及耐药率均在逐年上升舒普深独特组方对不动杆菌具有协同和相加抗菌作用舒普深治疗不动杆菌菌血症与碳青霉烯类抗生素疗效相当ATS指南推荐舒巴坦制剂治疗不动杆菌感染

病例二病史患者，女，64岁，因“反复瘀点瘀斑1月余，伴发热1周”于08年1月2日入院。患者咳嗽明显，咳白色粘液样痰。既往史无特殊入院查体T：36.8度,P:84次/分,R:20次/分,Bp：152/89mmHg,中度贫血貌，穿刺部位可见陈旧瘀斑。全身浅表淋巴结未扪及肿大；咽无充血，牙龈无肿胀，渗血；胸骨无压痛和叩击痛；双肺呼吸音粗，双下肺可闻及少量湿啰音及散在干啰音；心率84次／分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹平软，全腹无压痛和反跳痛，未扪及包块，肝脾肋下未及，双下肢轻度浮肿。辅助检查血常规：WBC0.65×109/LHB67g/LPLT75×109/LL90.8%Ret0.1%骨髓象：增生低下骨髓象免疫分型：淋巴细胞比例增高辅助检查骨髓活检病理：镜下见骨髓增生低下，脂肪组织约占90％，有核细胞明显减少，粒、红比例大致正常，未见纤维组织轻度增生，未见转移性恶性肿瘤问题一该病人诊断考虑：

A.再生障碍性贫血

B.骨髓增生异常综合征

C.急性白血病辅助检查胸片（3/1）：两肺团絮模糊阴影，结合临床，考虑感染性病变可能性大辅助检查胸部平扫（4/1）：双肺纹理多、紊乱，两肺内见多发、散在斑片状、结节状密影，边缘模糊，密度欠均，右中、上肺可见大片状密影，边缘模糊，内可见支气管通气征。右中叶支气管中断。气管右前方可见