线粒体遗传病课件

第九章线粒体遗传病GeneticCharacteristicsofmtDNAmtDNAMutation&DiseaseEmphasis1894，foundinanimalcell1897，mitochondrion1963，mtDNA1894，foundinanimalcell人线粒体基因组的结构特征：1.每个细胞含2～100个线粒体，每个线粒体中含有2～10个环状DNA——mitochondrialDNA(mtDNA),位于内膜附近或基质中。2.mtDNA为双链环状结构，总长度为16

569bp，相当于5523个密码子。3.大部分序列具有编码功能，共含有37个基因。编码2个rRNA，22个tRNA和13个与细胞氧化磷酸化功能有关的蛋白质。4.线粒体基因DNA分子排列非常紧凑；基因内不含插入序列，无内含子，少侧翼序列；某些区域存在基因重叠。semi-independent

ComplexSubunitsNuclearmtDNAⅠ41347Ⅱ440Ⅲ11101Ⅳ13103eneticCharacteristics2.线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码不同。

UGA编码色氨酸，而非终止密码；tRNA兼用性也较强。3.mtDNA存在于胞浆中，不以孟德尔方式遗传而表现为母系遗传。受精卵中的细胞质全部来自卵子。4.mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都经过复制分裂。

一个人的卵母细胞约10万个mtDNA，成熟后，数目少于100个，称为遗传瓶颈。此后，经过胚胎细胞前期分裂，mtDNA会达到每个细胞大于1万个。如果通过遗传瓶颈保留下来的一个线粒体碰巧携带一种突变基因，在随后形成的成体组织细胞会具有高比例的携带突变基因的线粒体。如果氧化磷酸化系统缺陷的线粒体数量超过野生型，将会造成组织中能量供应水平降低，影响那些高需能的组织。

当突变的mtDNA达到一定比例时，才有受损的表型出现。

纯质（homoplasmy):一个细胞或组织中所有的线粒体具有相同的基因组，或者都是野生型序列，或者都是携带一个基因突变的序列。杂质(heteroplasmy)：一个细胞或组织既含有突变型，又含有野生型线粒体基因组。突变细胞的表型取决于突变体

mtDNA在总mtDNA中占的比例，以及该组织细胞对线粒体功能的依赖性。6.mtDNA的突变率极高

mtDNA没有组蛋白的保护，同时缺乏修复酶系统，突变率比核DNA高10~20倍。其中氧化磷酸化基因的突变率远比核高，mtDNA的高突变率造成个体及群体中其序列差异较大。人群中含有多种中性到中度有害的mtDNA突变，且高度有害的mtDNA突变不断增多。但有害的突变会通过选择而消除，所以尽管线粒体遗传病不常见，突变的mtDNA基因却很普遍。MatrilinealinheritanceDegenerativediseasesAgingmtDNAMutation&Disease1.MissensemutationmtDNAMutation&DiseaseLeber’shereditaryopticneuropathy(LHON)Leber遗传性视神经病（MIM535000)

Leber遗传性视神经萎缩是一种罕见的眼部线粒体疾病。首发症状为视物模糊，几个月之内出现失明，通常两眼同时受累。通常成年后发病，一般男性患者是女性的5倍。在

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种编码线粒体蛋白的基因中，至少有18种错义突变直接或间接地导致LHON表型的出现。最早也是最重要的是11778bp由G变C，使高度保守的精氨酸变成组氨酸。Wallacemutation11778G→A11778G→AND4:Arg340HisLHON3.InsertionORdeletionmutationParkinsonsyndrome(MIM556500)mtDNAMutation&Disease2.Proteinsynthesismutation——tRNA1.MissensemutationParkinsonDisease(PD)4977bpdeletioninbraincell4.ReductionofmtDNAcopynumbermtDNAMutation&Disease3.InsertionORdeletionmutation2.Proteinsynthesismutation——tRNA1.MissensemutationAgingGeneticCharacteristicsofmtDNAmtDNAMutation&DiseaseEmphasisReplicativesegregation:

HeteroplasmyHomoplasmy1.Semi-independent2.Non-universalityofthegeneticcode3.Matrilinealinheritance5.Thresholdvalue6.HighmutationrateGeneticCharacteristics4.ReductionofmtDN