原发性免疫缺陷病版专家讲座

原发性免疫缺点病

primaryimmunodeficiency

(PID)

天津医科大学第二医院儿科刘长山

原发性免疫缺陷病版第1页免疫基础理论小儿免疫系统发育和特点原发性免疫缺点病(PID)内容原发性免疫缺陷病版第2页免疫基础理论免疫本质免疫系统组成免疫反应原发性免疫缺陷病版第3页免疫基础理论免疫本质：识别本身，排除异己

抗感染去除衰老、死亡和损伤细胞维持本身稳定识别、去除突变细胞免疫监视功效原发性免疫缺陷病版第4页免疫基础理论免疫本质免疫系统组成免疫反应原发性免疫缺陷病版第5页免疫基础理论免疫系统组成

免疫器官免疫细胞免疫分子原发性免疫缺陷病版第6页

周围脾淋巴结黏膜免疫系统皮肤免疫系统

免疫器官immuneorgans

中枢

胸腺骨髓T、B淋巴细胞分化成熟场所成熟T、B淋巴细胞定居、免疫应答场所原发性免疫缺陷病版第7页免疫细胞

immunecells

造血干细胞hemopoieticstemcells(HSC,polyergicstemcells)淋巴细胞系单核细胞系其它免疫细胞原发性免疫缺陷病版第8页SCSLCFUProBPreBMφPMNPletRBCCD4+CD8+PTTH2TH1TBBBBplasmaplasmaplasmaplasmaBMTHYMUSEpiCD3+CTL?IgMIgGIgAIgEIgMIgGIgAIgEIFN-γ,IL-2IL-4,5,6,8,9,10,13免疫细胞种类和发育EPOPT生成素GM-CFUG-CFUM-CFU胸腺素IgMIgGIgAIgMIgM原发性免疫缺陷病版第9页免疫分子immunemolecules膜型TCR（T细胞抗原识别受体）BCRCD分子（簇分化抗原）MHC（主要组织相容抗原复合物）分子及其它受体分泌型Ig（免疫球蛋白）补体complements细胞因子cytokines趋化因子

chemokines原发性免疫缺陷病版第10页免疫基础理论免疫本质免疫系统组成免疫反应原发性免疫缺陷病版第11页

免疫反应免疫反应:免疫细胞反抗原分子识别、活

化、发生效应过程。免疫反应类型特异性免疫反应：T和B淋巴细胞执行T细胞：细胞免疫B细胞：体液免疫非特异性免疫反应：吞噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞等执行（补体等参加）。原发性免疫缺陷病版第12页免疫反应免疫反应过程分四个阶段：抗原呈递APC(DC,MΦ)淋巴细胞增殖诱导TH0向TH1、TH2、TH3及

Tr1分化。免疫效应细胞免疫体液免疫补体PMN淋巴细胞凋亡(apoptosis)原发性免疫缺陷病版第13页MHCIICD4TCR

CD3巨噬细胞T细胞Ag抗原提呈原发性免疫缺陷病版第14页IgAIgMIgGIgETCD40L

TCRCD28Ag

IL-6IL-5IL-4BCD40MHCB7ReceptorsT、B细胞相互作用原发性免疫缺陷病版第15页

免疫反应AgMØTH1CTLNKTH0IL-12,IL-18IL-1IL-2IFNAgADCCBIL-4，5，6，7，8，9，10，11，13，14，16，17Ab免疫复合物活化补体TH2IL-1IL-10IL-4PMN内皮细胞成骨细胞破骨细胞成纤维细胞肥大细胞嗜酸细胞炎症因子

炎症反应IL-1，IL-6，TNFTr1TH3原发性免疫缺陷病版第16页宿主免疫反应

抗原提呈淋巴细胞增殖去除抗原淋巴细胞凋亡恢复正常

MφPathogen淋巴细胞凋亡TTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTMφPathogen记忆T细胞原发性免疫缺陷病版第17页免疫反应异常免疫反应免疫功效亢进：炎症性、过敏性和本身免疫性疾病。免疫功效低下：免疫缺点病和肿瘤。原发性免疫缺陷病版第18页免疫反应总是伴有炎症反应治疗临床疾病目标：

－确保适当免疫反应，以去除抗原。

－阻止过分炎症反应免疫反应原发性免疫缺陷病版第19页免疫基础理论小儿免疫系统发育和特点原发性免疫缺点病(PID)内容原发性免疫缺陷病版第20页小儿免疫系统发育和特点胚胎早期开始发生、发育出生时基本成熟婴幼儿生理性免疫功效低下年纪增加逐步达成人水平原发性免疫缺陷病版第21页原发性免疫缺陷病版第22页T细胞和细胞因子数量

成熟T细胞占外周血淋巴细胞80%，暂时性功效

低下,与缺乏抗原刺激,记忆T细胞数量少相关。表型和功效

脐血(初始、记忆），新生儿（配体）TH亚群

新生儿TH2较TH1占优细胞因子

新生儿低，随抗原刺激逐步增高

TNF,GM-CSF;IFN-γ,IL-4,IL-10

NK和ADCC

新生儿活性和功效低NK-CD56,ADCC小儿免疫系统发育和特点原发性免疫缺陷病版第23页小儿免疫系统发育及特点B淋巴细胞及免疫球蛋白B细胞足月新生儿B细胞数量略高于成人TH细胞辅助不足，产生IgGB细胞2岁时、产生IgA

B细胞5岁时达成人水平免疫球蛋白（Ig）分为IgG、IgA、IgM、IgD、IgE五类原发性免疫缺陷病版第24页小儿免疫系统发育及特点

IgG唯一能经过胎盘Ig来自母亲IgG在6个月时消失，3个月后本身合成逐步增多出生后3～4个月最低，8～10岁靠近成人水平正常IgG1（针对蛋白质抗原，包含细菌、病毒、

外毒素)占70%,IgG2(针对多糖抗原)占20%。抗Rh常发生在IgG1和IgG2。IgG2在2岁内上升慢,易患荚膜细菌感染。原发性免疫缺陷病版第25页1412108642g/L0.60123456789msMaternalIgG

TotalIgG

BabyIgG

生后9月内血清IgG动态改变原发性免疫缺陷病版第26页小儿免疫系统发育及特点IgM个体发育最早免疫球蛋白不能经过胎盘,生儿脐血IgM过高提醒宫内感染出生后3～4月为成人50%，1岁时为75%，于6～8岁达成人水平。IgM是抗G-杆菌主要抗体，新生儿易患G-菌感染原发性免疫缺陷病版第27页小儿免疫系统发育及特点IgA不能经过胎盘个体发育最迟,12岁达成人水平分泌型IgA含有粘膜局部抗感染作用,新生儿期不能测出IgD、IgE

不经过胎盘,含量极低，IgE与Ⅰ型变态反应相关

原发性免疫缺陷病版第28页

g/L1412108642

1.8-0.64812ms2481012yrsIgGIgMIgA免疫球蛋白个体发育原发性免疫缺陷病版第29页小儿免疫系统发育及特点单核/巨噬细胞,树突状细胞(APC)因为缺乏补体、调理素和趋化因子辅助，新生儿APC细胞抗原提呈功效较差。中性粒细胞数目正常,但储存空虚,严重感染易发生中性粒细胞降低。功效暂时性低下，易发生化脓性感染。原发性免疫缺陷病版第30页补体系统

不能经过胎盘，胎儿期已合成。新生儿补体经典、旁路路径活性均低于成人。小儿免疫系统发育及特点原发性免疫缺陷病版第31页免疫基础理论小儿免疫系统发育和特点原发性免疫缺点病(PID)内容原发性免疫缺陷病版第32页免疫缺点病immunodeficiency概念

免疫器官、细胞、分子等存在缺点；免疫应答障碍；造成一或各种免疫功效缺损病症。临床特征

（共有表现）

抗感染重复而严重感染

本身稳定本身免疫性疾病免疫监视恶性肿瘤原发性免疫缺陷病版第33页

原发性免疫缺点病（PID）

定义

PID是一组与遗传相关、即由相关基因突变或缺失所致疾病，常在婴幼儿或儿童期发病。发病率约为1/10000。继发性免疫缺点病（SID）

是出生后环境原因影响免疫系统，如感染、营养紊乱和一些疾病状态所致。因其程度较轻，又称免疫功效低下。由人类免疫缺点病毒（HIV）感染所致者，称为取得性免疫缺点综合征（AIDS）。原发性免疫缺陷病版第34页（一）病因和发病机制

多原因所致已知有1遗传原因

2宫内原因生化酶缺点当前从免疫病损探讨原发性免疫缺陷病版第35页T细胞/B细胞联合缺点

补体缺点吞噬细胞缺点

2%50%20%10%

18%抗体缺点（二）发病率

T细胞缺点注：不包含无症状选择性IgA缺乏病原发性免疫缺陷病版第36页（三）临床表现原发性免疫缺陷病版第37页（三）临床表现原发性免疫缺陷病版第38页1.以抗体缺点为主免疫缺点

X连锁无丙种球蛋白血症（Bruton病）选择性IgA缺乏症2.联合免疫缺点病严重联合免疫缺点病（SCID）3.伴其它经典表现免疫缺点病湿疹血小板降低伴免疫缺点(WAS)

胸腺发育不全(DiGeorge综合征)4.吞噬功效缺点慢性肉芽肿病(CGD)几个常见免疫缺点病原发性免疫缺陷病版第39页抗体缺点病SLSCProBCFUMØPMNPletRBCPreBPTTBCD8+PlasmaCD4+TH1TH2IgMBPlasmaIgAIgAIgMBPlasmaIgGIgGTHYRUMEpi.BMCD3+原发性免疫缺陷病版第40页1.X连锁无丙种球蛋白血症(X-linkedagammaglobulinaemia)（XLA，Bruton病）

以抗体缺点为主免疫缺点最早发觉PID，XLXq21.3-～22,btk基因突变

btk：Bruton酪氨酸激酶前B细胞不能发育为成熟B细胞抗体缺点病原发性免疫缺陷病版第41页临床特点：

男孩发病生后4～12个月开始出现重复、严重细菌感染

疫苗病

易发生过敏性和本身免疫性疾病

免疫器官发育查

外周血成熟B细胞（CD19、CD20）缺如

血清总Ig<2g/L，IgM、IgG、IgA和IgE极低

同族血凝素缺如不能产生特异性抗体1.X连锁无丙种球蛋白血症抗体缺点病原发性免疫缺陷病版第42页

2.选择性IgA缺乏症发病率：我国0.24‰AD/AR遗传男女都可发生B细胞不能合成转换IgA,只缺乏血清IgA及分泌型IgA可无症状或患重复呼吸道感染、腹泻、吸收障碍输全血、血液制品、IVIG出现过敏

50%伴本身免疫疾病和过敏性疾病预后大多很好抗体缺点病原发性免疫缺陷病版第43页联合免疫缺点病严重联合免疫缺点病（SCID）AR/X连锁遗传发病早，病情重，常于1～2岁内死亡临床表现频繁发生中耳炎、肺炎、败血症、腹泻和皮肤感染易发生白色念珠菌、卡氏肺囊虫和CMV感染可发生致死性疫苗病处于GVHR（graftversushostreaction）高危状态全身淋巴组织发育不良，胸腺甚小试验室检验外周血T、B细胞数量均显著降低血清Ig水平低或缺如几乎全无细胞免疫功效原发性免疫缺陷病版第44页伴其它经典表现免疫缺点病1.湿疹血小板降低伴免疫缺点（Wiskott-Aldrichsyndrome,WAS）X-连锁隐性遗传（Xp11.22)WASP基因突变发病率：1/10万～1/20万临床表现出血倾向湿疹感染其它试验室检验B细胞数量增多，T细胞数量显著降低IgM下降,同族血凝素低下,IgA和IgE升高,IgG正常或降低缺乏皮肤迟发性超敏反应血小板降低,体积小原发性免疫缺陷病版第45页2.胸腺发育不全(DiGeorgesyndrome)多为散发，也可呈AD遗传咽腭弓复合畸形胸腺发育不全低毒力、机会性病原体感染易发生GVHR（graftversushostreaction）低钙血症：不易纠正低钙抽搐先天性心脏病面部畸形T细胞降低，增殖反应缺如或降低，Ig正常胸片胸腺影消失伴其它经典表现免疫缺点病原发性免疫缺陷病版第46页胸腺发育不全—特殊面容面部较长球形鼻尖颧骨扁平腭裂耳廓发育不全原发性免疫缺陷病版第47页慢性肉芽肿病(chronicgranulomatousdisease,CGD)

AR/XL，发病率1/25万吞噬细胞还原型辅酶II(DAPDH)氧化酶缺陷，不能杀灭被吞噬病原体临床表现：皮肤、消化道、泌尿道感染，并在重复感染部位形成肉芽肿淋巴结肿大、肉芽肿形成硝基四唑氮蓝(NBT)还原试验：还原率﹤1%

吞噬功效缺点原发性免疫缺陷病版第48页大多为AR，少数AD，临床表现为发生化脓性细菌感染和本身免疫病C3缺点与抗体缺点相同C2、C4缺点多有SLE和膜性增殖性肾炎补体缺点原发性免疫缺陷病版第49页（四）试验室检验

1.T细胞检测外周血淋巴细胞计数<1.5×109/L提醒，且体积小，提醒T细胞降低迟发皮肤超敏反应代表TH1细胞功效应同时进行5种以上抗原皮试T细胞及其亚群数量检测（CD3、CD4、CD8）原发性免疫缺陷病版第50页（四）试验室检验

2.B细胞检测血清Ig量测定总Ig<4g/L,IgG<2g/L提醒缺点抗体检测天然抗体：抗A、抗B血型抗体（IgM）ASO、嗜异凝集素：（IgG）抗体反应（白喉/破伤风疫苗）B细胞计数（CD19、CD20）原发性免疫缺陷病版第51页（四）试验室检验

3.吞噬作用检测外周血象中性粒细胞计数<1.0×109/L,中性粒细胞降低症。NBT还原试验

4.补体检测血清C3含量测定总补体溶血力（CH50）测定

原发性免疫缺陷病版第52页慢性肉芽肿病(CYBB)备解素缺点（PFC）湿疹血小板降低伴免疫缺点(WASP)X-连锁无丙种球蛋白血症（btk）X-连锁淋巴增生性疾病(XLP）X-连锁高IgM血症（CD40L）22.322.221.12111.411.311.211.2121321

22232425262728pq基因诊疗严重联合免疫缺点病（IL-2RG）原发性免疫缺陷病版第53页（五）诊疗原发性免疫缺陷病版第54页（五）诊疗病史感染史发病年纪过